CN106983716A - 重组人干扰素α2a栓及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种重组人干扰素α2a栓及其制备方法，主要有效成分重组人干扰素α2a原液是利用大肠杆菌表达技术构建含有人干扰素α2a基因的重组质粒，并转化至大肠杆菌中获得稳定的工程菌，工程菌发酵后通过一系列纯化工艺获得重组人干扰素α2a原液，经无菌过滤后和用作保护有效成分生物学活性的甘油明胶基质混合制成重组人干扰素α2a栓；解决了传统重组人干扰素α2a栓的价格高，蛋白质不稳定，贮藏难，患者注射使用依从性不好等问题。

Description

重组人干扰素α2a栓及制备方法
技术领域
本发明一种重组人干扰素α2a栓，同时提供了及其制备方法，属于生物制药技术领域。
背景技术
干扰素是（interferon，IFN）是由细胞基因控制，在特定诱导剂作用下产生的一类高活性、多功能蛋白质，具有广谱抗病毒、抗细胞分裂、抗肿瘤和细胞免疫调节等多种生物活性。干扰素抗病毒机理是主要作用于细胞膜上的受体系统，细胞内抗病毒蛋白基因去抑制而被激活，合成抗病毒蛋白mRNA，转移到胞浆核糖体，再转译成几种抗病毒蛋白，从而阻断病毒的繁殖。干扰素是当前国内外临床应用于有效治疗乙型肝炎、丙型肝炎、尖锐湿疣、慢性宫颈炎、宫颈糜烂、毛细胞性白血病等30多种病毒疾病的生物制剂。我国自从1990年批准卫生部长春生物制品研究所干扰素α1b滴眼剂治疗单疱性角膜炎以来，已相继批准治疗乙型肝炎、丙型肝炎、慢性宫颈炎、尖锐湿疣、单纯疱疹等10多种疾病，取得了理想的临床疗效。自60年代起，干扰素剂型已由滴眼剂发展为注射剂，软膏剂，栓剂等多种剂型，这些剂型可根据不同疾病进行选择并在临床应用中都获得了好的治疗效果。
重组人干扰素α2a，是一类由白细胞及淋巴细胞所产生的多功能和高活性的诱生蛋白，遇光和湿不稳定。重组人干扰素α2a具有广谱抗病毒作用和对机体的免疫调节功能，其抗病毒机制主要通过干扰素同靶细胞表面干扰素受体结合，诱导靶细胞内2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多种抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白质的合成、抑制病毒核酸的复制和转录而实现。重组人干扰素α2a的剂型开发一直很不理想，影响了重组人干扰素α2a的应用。
目前临床使用的重组人干扰素α2a有注射剂、软膏剂、片剂和栓剂等。临床证明干扰素浓度越高，其治疗病毒的效果就越好。但有些剂型的重组人干扰素α2a，由于全身给药或者局部给药浓度过高带来了各种副作用反应，治疗效果受到很大的影响。常用的重组人干扰素α2a注射剂存在使用不便和有轻微疼痛的问题，且不能直接作用于病灶，到达用药部位的浓度有限，且存在一定的不良反应。重组人干扰素α2a软膏剂虽然在治疗颜面和生殖器疱疹有很好的疗效，但同时也存在局限性。重组人干扰素α2a片剂塞入阴道后，重组人干扰素α2a难以溶出，难于发挥作用，且片剂对人体阴道的适应性不好。重组人干扰素α2a栓剂在临床上主要用于因病毒感染所引起的妇女慢性宫颈炎、宫颈糜烂和阴道炎的治疗，其临床疗效主要与重组人干扰素α2a的生物活性有关。重组人干扰素α2a作为一种蛋白质，因受各种因素的影响，其结构往往会被破坏而失去生物活性，因此在传统的重组人干扰素α2a栓剂生产过程中需要加入人血白蛋白作为保护剂，保持其生物活性，然而以人血白蛋白作为保护剂存在着来源困难、价格昂贵、生产成本增加、有感染血液病毒的风险。目前上市的重组人干扰素α2a栓剂的贮藏条件还必须要在2～8℃下避光保存和运输，不仅增加药品保存及运输过程中的能源消耗从而增加成本。同时，冰箱冷藏下保存使患者用药的依从性下降，不能更好的保证药品的疗效。因此，研究开发和改进重组人干扰素α2a栓的生产工艺，可使栓剂更加稳定，用药更加方便，局部用药能够让低浓度栓剂在阴道能够保持高水平的药物浓度，从而有效改善干扰素临床用药的一些不良反应。
发明内容
本发明提供了一种重组人干扰素α2a栓，解决了传统重组人干扰素α2a栓的价格高，蛋白质不稳定，贮藏难，患者注射使用依从性不好等问题，是一种将经过发酵、纯化得到的重组人干扰素α2a原液与甘油明胶基质混合均匀后制成的重组人干扰素α2a栓。
本发明进一步还提供了重组人干扰素α2a栓的制备方法，药物的主要有效成分重组人干扰素α2a原液是利用大肠杆菌表达技术构建含有人干扰素α2a基因的重组质粒，并转化至大肠杆菌中获得稳定的工程菌，工程菌发酵后通过一系列纯化工艺获得重组人干扰素α2a原液，经无菌过滤后和用作保护有效成分生物学活性的甘油明胶基质混合制成重组人干扰素α2a栓。
本发明公开的一种重组人干扰素α2a栓的制备方法，包括以下步骤：
1) 将甘油、明胶、注射用水按照5：2：1～5：3：2比例加入到无菌密闭的栓剂基质罐中，温度加热至80～90℃，并不断搅拌使其溶解，搅拌速度为20～40rpm，搅拌时间为2～4小时；
2) 将均匀混合后的栓剂基质在111～131℃下灭菌60～70分钟，从而达到无菌状态；
3) 将灭菌后的栓剂基质冷却至52～56℃，并保持基质温度在此范围内；
4) 将重组人干扰素α2a原液加入至栓剂基质中，并在加入重组人干扰素α2a原液时，保持温度在52～56℃范围内，充分搅拌15～20分钟使其混合均匀；
5) 将混合均匀后的原液和基质通入过滤压缩空气，经过用120～140目过滤器在线过滤，除去基质中的杂质成分；
6) 将过滤后的原液和基质，用全自动栓剂灌装机灌装，即得。
本发明所述的重组人干扰素α2a栓在制备治疗由病毒感染引起的慢性宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎疾病药物中的用途。
本发明所述的重组人干扰素α2a栓在制备治疗内人乳头瘤病毒及单纯疱疹病毒引起的疾病药物中的用途。
【用法用量】：将本发明置于阴道后穹隆处，每次1片，隔日1 次，6~10次为一个疗程。
本发明的积极效果在于：
1. 本发明的基质配方适用于干扰素特性。甘油明胶栓剂基质：甘油不仅作为赋形剂，物理作用为脱水剂。由于细菌在局部脱水环境下繁殖缓慢，有一定抑菌作用，从而能够有效保护受损的阴道黏膜。明胶是由动物胶原经温和断裂后的产物，是一种成分复杂的高分子量水溶性蛋白质混合物，不仅作为赋形剂，还可作为蛋白酶抑制剂。健康妇女的阴道内均会存在一定数量的菌群会分泌蛋白酶，同时受损的生殖道上皮细胞也会分泌释放蛋白酶。如果不能有效抑制蛋白酶的活性，不仅会进一步消化破坏健康细胞，而且会使干扰素α2a蛋白质在未同干扰素Ⅰ型受体结合就会被降解。明胶作为蛋白酶的底物，能够有效保护干扰素α2a的蛋白质不被降解，保证其结构完整，使干扰素生物活性稳定，从而充分保证其生物活性的有效发挥，同时可干扰细胞释放的蛋白酶进一步破坏阴道受损的黏膜组织，从而实现良好的治疗效果。甘油明胶基质在人体内37.0～37.5℃的温度下逐渐溶解，通过阴道黏膜上皮吸收，释放干扰素α2a蛋白质与黏膜干扰素Ⅰ型受体结合，从而发挥良好的抗病毒作用。
2. 本发明的生产工艺简单易行，制造成本低廉，适用于大规模工业化生产，同时保证产品的质量均一性和稳定性更好。
3. 本发明的贮藏条件是于2～30℃下避光保存和运输，有效使用期限为0～42个月。药品贮藏温度范围更加宽泛，可常温下保存和运输不仅降低了药品保存及运输过程中的能源消耗从而节约成本，同时使患者用药的依从性得到提高，保证了药品的疗效。
4. 本发明作为局部外用制剂，直接作用于病变局部，使低浓度的干扰素在受损的阴道黏膜保持高活性成分，局部药物浓度较高，治疗效果非常显著，并且产品不会存在干扰素全身用药后常见的感冒样症状等副反应症状的发生，无任何毒副作用。
5. 本发明是一种使用方便，安全，无痛苦，经济，疗效明确的局部外用制剂，主要经阴道后穹隆给药用于治疗由病毒感染引起的慢性宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎等疾病，且疗效显著。还能消除体内人乳头瘤病毒及单纯疱疹病毒，从而具有预防宫颈癌的作用。
附图说明
图1为本发明重组人干扰素α2a栓pH加速稳定性考察结果（36.5～37.5℃）；
图2为本发明重组人干扰素α2a栓生物学活性加速稳定性考察结果（36.5～37.5℃）。
图3为本发明重组人干扰素α2a栓pH长期稳定性考察结果 (29～31℃)；
图4为本发明重组人干扰素α2a栓生物学活性长期稳定性考察结果 (29～31℃)。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步解释本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
重组人干扰素α2a栓的制备
（1）基质配制及初溶
将甘油、明胶、注射用水按照5：2：1～5：3：2比例加入到无菌密闭的栓剂基质罐中。关闭进料口阀门，打开搅拌开关、排气阀门、循环下水阀门和蒸汽阀门，温度加热至80～90℃，并不断搅拌使其溶解，搅拌速度为20～40 rpm；
（2）基质灭菌
保持搅拌速度为20～40 rpm。打开栓剂基质罐蒸汽总阀，打开排气总阀，排净冷凝水，关上排气总阀；打开基质罐夹层进气阀，打开夹层排气阀，排净夹层冷凝水，关闭夹层排气阀；待基质罐内压力达到0.10～0.13 Mpa后，打开基质罐内排气阀，排净基质罐内冷空气，关闭基质罐内排气阀；同时打开滤器进气阀，打开滤器排气阀，待温度达到111～131℃，灭菌60～70分钟；
（3）基质保温
待栓剂基质罐内温度降至52～56℃后，启动夹层恒温水浴系统，使栓剂基质罐内温度保持在52～56℃，待下一步使用；
（4）原液与基质混合过滤
将重组人干扰素α2a原液（50万IU/枚）加入到已灭菌基质内，原液加入基质时，基质温度应保持在52～56℃内。打开搅拌开关，充分搅拌15～20分钟，混匀，关闭搅拌开关。打开罐底阀门，向罐内通入过滤压缩空气，将加入原液混匀后的基质经过120～140目过滤器在线过滤，通过管道打入全自动栓剂灌装机桶内，灌装即得。
实施例2
重组人干扰素α2a栓的稳定性考察试验
为了进一步确定本发明的配方和制备方法的稳定性，通过检测数据的汇总和分析来判断药品在拟变更的贮藏温度下是否稳定，为产品的包装、运输、贮存条件、有效期的确定提供理论依据，并在稳定期内重新设定产品的有效期。采用2013年连续生产的3批重组人干扰素α2a栓（生产批号：S20130201、S20130202、S20130203）作为考察对象，分别进行36.5～37.5℃加速稳定性考察试验和29～31℃长期稳定性考察试验。
1.本发明重组人干扰素α2a栓36.5～37.5℃加速稳定性考察试验：
根据本发明重组人干扰素α2a 的理化性质，结合栓剂剂型的自身特殊性，对本发明进行了36.5～37.5℃加速稳定性考察试验。考察项目参照中华人民共和国药典 (2015 版) ，选择鉴别、外观、重量差异、融变时限、 PH 值和生物学活性为考察指标，进行了为期6个月的稳定性考察，具体考察检测项目和考察时间见表1。由于栓剂的使用要求是在人体温度下逐渐软化溶解，在36.5～37.5℃保存一段时间后会出现栓体融化现象。因此，在栓剂稳定性考察时，应先将栓剂应置于冰箱中冷却后再进行检验。从36.5～37.5℃取出的栓剂应直立置于冰箱中冷却30分钟以上。
表1：重组人干扰素α2a栓加速稳定性考察
注：表中标“√”为进行检测；“/”为不进行检测。
36.5～37.5℃加速稳定性考察结果：通过为期6个月的36.5～37.5℃加速稳定性考察试验，鉴别、外观、重量差异、融变时限等理化性状没有改变；pH值略有降低，但较为稳定，趋势分析如图1所示；生物学活性虽有波动现象，但6个月内均在质量标准范围内，趋势分析如图2所示。具体考察检测结果见表2。
表2：重组人干扰素α2a栓36.5～37.5℃加速稳定性考察结果
2.重组人干扰素α2a栓29～31℃长期稳定性考察试验：
根据重组人干扰素α2a 的理化性质，结合栓剂剂型的自身特殊性，对本发明进行了29～31℃长期稳定性考察试验。考察项目参照《中华人民共和国药典》 (2015 版) ，选择鉴别、外观、重量差异、融变时限、 PH 值、生物学活性和微生物限度为考察指标，进行了为期42个月的稳定性考察，具体考察检测项目和考察时间见表3。由于栓剂的使用要求是在人体温度下逐渐软化溶解，在29～31℃保存一段时间后会出现栓体软化现象，因此，在栓剂稳定性考察时，应先将栓剂应置于冰箱中冷却后再进行检验。从29～31℃取出的栓剂应置于冰箱中冷却3～5分钟。
表3：重组人干扰素α2a栓29～31℃长期稳定性考察
注：表中标“√”为进行检测；“/”为不进行检测。
29～31℃长期稳定性考察结果：通过为期42个月的29～31℃长期稳定性考察试验，鉴别、外观、重量差异、融变时限等理化性状没有改变，微生物限度等指标没有改变；pH值略有降低，但较为稳定，趋势分析如图3所示；生物学活性虽有波动现象，但42个月内均在质量标准范围内，趋势分析如图4所示。具体考察检测结果见表4。
表4：重组人干扰素α2a栓29～31℃长期稳定性考察结果
重组人干扰素α2a栓的稳定性考察试验结果分析：对三批重组人干扰素α2a栓剂成品(S20130101、S20130102、S20130103)进行了稳定性考察，从各项检测的数据汇总表中可以观察到，重组人干扰素α2a栓剂成品的稳定性较佳。在监测期内栓剂成品各项检测结果均在中华人民共和国药典 (2015 版) 规定的合格范围内。检测数据显示，栓剂成品在鉴别、外观、重量差异、融变时限、微生物限度等项均符合质量标准。pH值虽在最初检测时略有降低，但在其余检测期内较为稳定，这是因为栓剂基质组成成分明胶本身就是缓冲体系，具有pH缓冲作用，栓剂pH值会在配制初期逐渐趋于稳定，达到稳定期后将不再变化。由于生物学活性检验操作本身存在系统误差，其误差范围为80%～150%，因此，栓剂的生物学活性在此范围内波动属正常波动，非药品质量不稳定导致。此三批栓剂在监测期内栓剂的生物学活性虽有波动，但均符合质量标准。
结论：通过重组人干扰素α2a栓的36.5～37.5℃加速稳定性考察和29～31℃长期稳定性考察，重组人干扰素α2a栓的各项指标在检测期均无显著变化。因此，可以证明重组人干扰素α2a栓在2～30℃下避光贮藏很稳定，有效使用期限可定为0～42个月。
实施例3
质量控制评价
1. 鉴别试验
用免疫印迹法(《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则3401)或免疫斑点法(《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则3402)测定，结果为阳性。
2. 外观检查
本品应为淡黄色至棕黄色栓剂，外形应完整、均匀、光滑、质硬。
3. 重量差异按《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则0107)的方法进行测定，重量差异应为标示量±5%，结果合格。
4. 融变时限按《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则0922的方法进行测定，应合格。
5. PH值按《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则0631的方法进行测定，PH值为6.5～7.5。
6. 生物学活性按《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则3523的方法进行测定。干扰素效价为标示量的80％～150％。
7.微生物限度检查
按《中华人民共和国药典》 (2015 版) 三部通则1105，1106，1107的方法进行测定，应合格。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的，本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，这些变更和修改均落入本使用新型的保护范围。

Claims (4)

1.一种重组人干扰素α2a栓，是通过以下方法制备而成的：
重组人干扰素α2a原液为主要活性成分；将含有干扰素α2a基因的表达载体转化至大肠杆菌中，工程菌是利用大肠杆菌表达技术构建含有人干扰素α2a基因的重组质粒，并转化至大肠杆菌中获得的稳定的工程菌，工程菌经过发酵、纯化得到重组人干扰素α2a原液，然后与甘油、明胶和注射用水按比例制成的基质混合均匀后制成栓剂。
2.如权利要求1所述的重组人干扰素α2a栓的生产工艺，包括以下步骤：
1) 将甘油、明胶、注射用水按照5：2：1～5：3：2比例加入到无菌密闭的栓剂基质罐中，温度加热至80～90℃，并不断搅拌使其溶解，搅拌速度为20～40rpm，搅拌时间为2～4小时；
2) 将均匀混合后的栓剂基质在111～131℃下灭菌60～70分钟，从而达到无菌状态；
3) 将灭菌后的栓剂基质冷却至52～56℃，并保持基质温度在此范围内；
4) 将重组人干扰素α2a原液加入至栓剂基质中，并在加入重组人干扰素α2a原液时，保持温度在52～56℃范围内，充分搅拌15～20分钟使其混合均匀；
5) 将混合均匀后的原液和基质通入过滤压缩空气，经过用120～140目过滤器在线过滤，除去基质中的杂质成分；
6) 将过滤后的原液和基质，用全自动栓剂灌装机灌装，即得。
3.如权利要求1所述的重组人干扰素α2a栓在制备治疗由病毒感染引起的慢性宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎疾病药物中的用途。
4.如权利要求1所述的重组人干扰素α2a栓在制备治疗内人乳头瘤病毒及单纯疱疹病毒引起的疾病药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110946823A (zh) * 2019-12-23 2020-04-03 长春生物制品研究所有限责任公司 重组人干扰素α2a栓及制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1230400A (zh) * 1999-04-15 1999-10-06 卫生部长春生物制品研究所 重组人干扰素α2a栓基质配方及生产工艺
CN1416894A (zh) * 2001-11-09 2003-05-14 武汉春天生物工程股份有限公司 分泌型重组人干扰素α－2a注射液
CN101612114A (zh) * 2009-08-06 2009-12-30 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 重组人干扰素a2b栓剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1230400A (zh) * 1999-04-15 1999-10-06 卫生部长春生物制品研究所 重组人干扰素α2a栓基质配方及生产工艺
CN1416894A (zh) * 2001-11-09 2003-05-14 武汉春天生物工程股份有限公司 分泌型重组人干扰素α－2a注射液
CN101612114A (zh) * 2009-08-06 2009-12-30 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 重组人干扰素a2b栓剂及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110946823A (zh) * 2019-12-23 2020-04-03 长春生物制品研究所有限责任公司 重组人干扰素α2a栓及制备方法

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