CN106977674A - 一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗菌材料领域，公开了一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒及其制备方法。该纳米颗粒由三嵌段共聚物通过自组装形成纳米颗粒而得；三嵌段共聚物由至少一种聚酯、至少一种含羧基的单体A和至少一种含N的单体B聚合形成。本发明的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其分子结构中含有季铵盐基团，因而具有良好的抗菌性能，而且其抗菌活性可随体系pH变化而调节，可根据病变组织的微环境变化而发挥疗效。当组织恢复该抗菌聚合物即会失去抗菌活性，不会过度治疗。本发明所述的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒可以在医疗器械和生物材料等领域具有广泛的应用价值。

Description

一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗菌材料领域，尤其涉及一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
目前，抗菌材料在细菌感染疾病治疗方面，主要存在以下两个问题：一是负载的常规抗生素易使细菌产生耐药性，二是抗菌药物大多不具备特性选择性，影响正常菌落和细胞的新陈代谢和生长，对人体产生毒副作用。通过对聚合物材料进行设计、改性，可获得具有抗菌活性的新型材料。专利CN 101210062B公开了一种含有带不饱和双键的抗菌齐聚物和填料的聚合物材料，具有长久抗菌型。专利CN 101168586B公开了一种至少含有一种乙烯基卤代酚类单体和丙烯酸酯叔胺衍生物单体的抗菌性高分子聚合物，具有良好的抗菌性能。CN 105801734A公开了一种基于ATRP法构建的季铵盐聚合物抗菌剂和一种银离子修饰的载银-季铵盐聚合物复合抗菌剂的制备方法及其在表面抗菌领域的应用。
上述公开的抗菌聚合物都具有长久、优异的抗菌活性，但是也均存在一个缺陷：其在保持较高抗菌活性的同时也会对正常组织带来一定的危害。在达到抗菌目的后，由于其仍旧保持较高抗菌活性，因此可能会导致持续对人体正常组织带来危害。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒及其制备方法。本发明的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其分子结构中含有季铵盐基团，因而具有良好的抗菌性能，而且其抗菌活性可随体系pH变化而调节，可根据病变组织的微环境变化而发挥疗效。当组织恢复该抗菌聚合物即会失去抗菌活性，不会过度治疗。本发明所述的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒可以在医疗器械和生物材料等领域具有广泛的应用价值。
本发明的具体技术方案为：一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，由三嵌段共聚物通过自组装形成纳米颗粒而得；所述三嵌段共聚物由至少一种聚酯、至少一种含羧基的单体A和至少一种含N的单体B聚合形成。
其中所述的聚酯为聚己内酯、聚乳酸中的至少一种；所述的含羧基的单体A为丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸中的至少一种；所述的含N的单体B为甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯中的至少一种；由单体B组成的嵌段还通过季铵化反应获得季铵盐结构；所述的三嵌段共聚物的分子量为10,000~500,000 克/摩尔，分子量分布系数为1.1~4.0。
本申请的发明人人经过研究发现：细菌感染组织在细菌新陈代谢和宿主免疫应答作用下会分泌出乳酸等酸性物质，使感染部位呈现弱酸性微环境（pH=5.5~6.5）。即当生理组织未被细菌感染、处于正常状态时，感染部位呈中性；当生理组织处于细菌感染、需要抗菌聚合物发生抗菌活性时，感染部位呈弱酸性环境。本申请的发明人正是利用病变组织这一独特的生理微环境特点作为分子信号设计响应型抗菌材料在实现抗菌的同时减少对正常组织的危害。
本申请发明人发现，上述设计可保证聚合物通过疏水相互作用经由自组装形成纳米颗粒，其分子结构中含有季铵盐基团，因而具有良好的抗菌性能。并且该纳米颗粒的表面粒径和电位可随pH变化而有效调节：当处于正常生理环境（pH=7.4）中，中间链段呈现负电荷性质，可与外层正电荷链段通过静电作用复合，无抗菌活性；而但在酸性环境中，中间链段呈现电中性，外层链段舒展并进一步质子化，纳米颗粒呈现正电荷性质，可通过紊乱细菌的细胞膜，使胞内物泄露而抗菌，表现出抗菌活性。因此，本发明的抗菌聚合物纳米颗粒可根据病变组织的微环境变化而发挥疗效。当组织恢复该抗菌聚合物即会失去抗菌活性，不会过度治疗。
特别的，本发明所设计的结构中阴离子、阳离子分别在两个链段上，与将阴阳离子设计在同一链段上相比，对阴阳离子的分布情况，相对比例等进行精确调控更加容易、方便。
作为优选，所述的由含羧基的单体A所形成的嵌段为三嵌段共聚物中间的嵌段。
作为优选，所述单体A和单体B的摩尔比为1:1.1~2。
作为优选，所述的聚酯通过开环聚合反应制备得到。
作为优选，所述的聚酯采用含羟基的引发剂引发己内酯或丙交酯开环聚合得到。例如可采用苯甲醇、正丁醇等含羟基的引发剂引发己内酯或丙交酯开环聚合得到。
作为优选，在pH为7.4的环境下，所述pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的粒径为10-500纳米。
作为优选，在pH为7.4的环境下，所述pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的粒径为10-100纳米。
一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的制备方法，包括：
聚酯经过修饰改性成大单体引发剂，再于溶剂中依次引发单体A和单体B进行聚合反应；反应温度为40-150℃，反应时间6~48小时；反应结束后经沉淀、过滤或透析得到成品。
作为优选，聚合方法可以是原子转移自由基聚合或可逆加成-断裂链转移聚合。
作为优选，所述的溶剂为呋喃类、酰胺类、砜类、醇类、烃类中的一种或多种的混合溶液。
本申请发明人发现：将聚酯通过一定的方法修饰可得到大分子引发剂，如与溴代异丁酰溴反应制备得到ATRP（原子转移自由基聚合）大分子引发剂，或与2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸反应制备得到RAFT（可逆加成-断裂链转移聚合）大分子引发剂，再通过分段引发聚合反应均可得到设计的三嵌段聚合物。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其分子结构中含有季铵盐基团，因而具有良好的抗菌性能，而且其抗菌活性可随体系pH变化而调节，可根据病变组织的微环境变化而发挥疗效。当组织恢复该抗菌聚合物即会失去抗菌活性，不会过度治疗。本发明所述的pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒可以在医疗器械和生物材料等领域具有广泛的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒的抗菌效果图；
图2为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒在中性环境下的透射电镜图；
图3为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒在弱酸性环境下的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
称取114 g己内酯于安培瓶中，抽真空-通氮气，再加入2.16 g苯甲醇和0.5 g辛酸亚锡，抽真空-通氮气循环3次。于140 ℃中反应6 h，所得白色固体用氯仿溶解后沉淀到无水甲醇溶液中，得到端羟基的聚己内酯（PCL-OH）。数均分子量 8,000，分子量分布系数2.1。
称取8 g PCL-OH，溶解到氯仿中，通氮气、冰水浴中缓慢滴加0.46 g溴代异丁酰溴，反应24 h后沉淀到无水甲醇中，得到PCL大分子引发剂。
称取0.8 g PCL大分子引发剂于二甲基亚砜中，加入0.05 g溴化亚铜和0.05 g联吡啶，通氮气，再加入3.6 g丙烯酸，升温至70℃反应12 h；再加入12.5 g甲基丙烯酸-2-（二甲氨基）乙酯，继续反应12 h，反应液沉淀到乙醚/正己烷中。所得聚合物的数均分子量22,500，分子链分布系数为2.5。
称取0.4 g上述三嵌段共聚物，与0.1 g溴乙烷反应，沉淀到乙醚/正己烷中，得到抗菌聚合物1#。在pH为7.4的环境下，将抗菌聚合物1#通过渗析法制备成粒径为10~50 nm的纳米颗粒。
实施例2
称取144 g丙交酯于安培瓶中，抽真空-通氮气，再加入2.16 g苯甲醇和0.5 g辛酸亚锡，抽真空-通氮气循环3次。于140 ℃中反应6 h，所得白色固体用氯仿溶解后沉淀到无水甲醇溶液中，得到端羟基的聚乳酸（PLA-OH）。数均分子量 8,600，分子量分布系数1.9。
称取8.6 g PLA-OH，溶解到氯仿中，通氮气、冰水浴中缓慢滴加0.46 g溴代异丁酰溴，反应24 h后沉淀到无水甲醇中，得到PLA大分子引发剂。
称取0.8 g PLA大分子引发剂于二甲基亚砜中，加入0.05 g溴化亚铜和0.05 g联吡啶，通氮气，再加入7.2 g丙烯酸，升温至70℃反应12 h；再加入23.5 g甲基丙烯酸-2-（二甲氨基）乙酯，继续反应12 h，反应液沉淀到乙醚/正己烷中。所得聚合物的数均分子量41,800，分子链分布系数为3.5。
称取0.4 g上述三嵌段共聚物，与0.1 g溴乙烷反应，沉淀到乙醚/正己烷中，得到抗菌聚合物2#。在pH为7.4的环境下，将抗菌聚合物2#通过渗析法制备成粒径为10~100 nm的纳米颗粒。
实施例3
称取114 g己内酯于安培瓶中，抽真空-通氮气，再加入2.16 g苯甲醇和0.5 g辛酸亚锡，抽真空-通氮气循环3次。于140 ℃中反应6 h，所得白色固体用氯仿溶解后沉淀到无水甲醇溶液中，得到端羟基的聚己内酯（PCL-OH）。数均分子量 8,000，分子量分布系数2.1。
称取8 g PCL-OH，溶解到氯仿中，加入0.4 g 2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸，再加入0.5 g N-羟基琥珀酰亚胺/二环己基碳二亚胺，反应24 h后，过滤，滤液沉淀到无水甲醇中，得到PCL大分子引发剂。
称取0.8 g PCL大分子引发剂于二甲基亚砜中，加入5 mg偶氮二异丁腈，通氮气，再加入7.2 g丙烯酸，升温至70℃反应12 h；再加入23.5 g甲基丙烯酸-2-（二甲氨基）乙酯，继续反应12 h，反应液沉淀到乙醚/正己烷中。所得聚合物的数均分子量48,800，分子链分布系数为2.8。
称取0.4 g上述三嵌段共聚物，与0.1 g碘甲烷反应，沉淀到乙醚/正己烷中，得到抗菌聚合物3#。在pH为7.4的环境下，将抗菌聚合物3#通过渗析法制备成粒径为10~500 nm的纳米颗粒。
实施例4
称取144 g丙交酯于安培瓶中，抽真空-通氮气，再加入2.16 g苯甲醇和0.5 g辛酸亚锡，抽真空-通氮气循环3次。于140 ℃中反应6 h，所得白色固体用氯仿溶解后沉淀到无水甲醇溶液中，得到端羟基的聚乳酸（PLA-OH）。数均分子量 8,600，分子量分布系数1.9。
称取8.6 g PLA-OH，溶解到氯仿中，加入0.6 g 2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸，再加入0.5 g N-羟基琥珀酰亚胺/二环己基碳二亚胺，反应24 h后，过滤，滤液沉淀到无水甲醇中，得到PLA大分子引发剂。
称取0.8 g PLA大分子引发剂于二甲基亚砜中，加入0.05 g溴化亚铜和0.05 g联吡啶，通氮气，再加入7.2 g丙烯酸，升温至70℃反应12 h；再加入25.5 g甲基丙烯酸-2-（二甲氨基）乙酯，继续反应12 h，反应液沉淀到乙醚/正己烷中。所得聚合物的数均分子量50,800，分子链分布系数为3.2。
称取0.4 g上述三嵌段共聚物，与0.1 g硫酸二甲酯反应，沉淀到乙醚/正己烷中，得到抗菌聚合物4#。在pH为7.4的环境下，将抗菌聚合物4#通过渗析法制备成粒径为10~50nm的纳米颗粒。
实施例5
取一定量的实施例1中的纳米颗粒置于含有100 ml金黄色葡萄球菌的试剂瓶中（金黄色葡萄球菌的含量为105 cells/ml）。试剂瓶置于细菌培养箱中，温度为37℃。纳米颗粒与细菌接触特定时候后，抽取0.1 ml的细菌悬浮液置于0.9 ml饱和氯化钠溶液中。悬浮液再稀释一定的倍数，抽取0.1 ml涂于载玻片上。再用显微镜数出细菌数目，并乘以对应倍数，计算得到培养液中每毫升细菌的数目。
调节细菌培养液pH至偏酸性，其余按照上述流程进行，测定偏酸性环境中的抗菌活性。
实施例6
取一定量的实施例1中的纳米颗粒置于含有100 ml大肠杆菌的试剂瓶中（大肠杆菌的含量为105 cells/ml）。试剂瓶置于细菌培养箱中，温度为37℃。纳米颗粒与细菌接触特定时候后，抽取0.1 ml的细菌悬浮液置于0.9 ml饱和氯化钠溶液中。悬浮液再稀释一定的倍数，抽取0.1 ml涂于载玻片上。再用显微镜数出细菌数目，并乘以对应倍数，计算得到培养液中每毫升细菌的数目。
调节细菌培养液pH至偏酸性，其余按照上述流程进行，测定偏酸性环境中的抗菌活性。
图2为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒在中性环境下的透射电镜图；图3为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒在弱酸性环境下的透射电镜图；图1为实施例1制备得到的抗菌聚合物纳米颗粒的抗菌效果图。由图1可知，本发明的抗菌聚合物纳米颗粒在中性环境下具有较低的抗菌活性，而在弱酸环境下的抗菌活性则较高。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于由三嵌段共聚物通过自组装形成纳米颗粒而得；所述三嵌段共聚物由至少一种聚酯、至少一种含羧基的单体A和至少一种含N的单体B聚合形成；
其中所述的聚酯为聚己内酯、聚乳酸中的至少一种；所述的含羧基的单体A为丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸中的至少一种；所述的含N的单体B为甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯中的至少一种；由单体B组成的嵌段还通过季铵化反应获得季铵盐结构；所述的三嵌段共聚物的分子量为10,000~500,000 克/摩尔，分子量分布系数为1.1~4.0。
2.如权利要求1所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述的由含羧基的单体A所形成的嵌段为三嵌段共聚物中间的嵌段。
3.如权利要求1所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述单体A和单体B的摩尔比为1:1.1~2。
4.如权利要求1所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述的聚酯通过开环聚合反应制备得到。
5.如权利要求4所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，所述的聚酯采用含羟基的引发剂引发己内酯或丙交酯开环聚合得到。
6.如权利要求1所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，在pH为7.4的环境下，所述pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的粒径为10-500纳米。
7.如权利要求6所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒，其特征在于，在pH为7.4的环境下，所述pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的粒径为10-100纳米。
8.如权利要求1-7任一所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括：
聚酯经过修饰改性成大单体引发剂，再于溶剂中依次引发单体A和单体B进行聚合反应；反应温度为40-150℃，反应时间6~48小时；反应结束后经沉淀、过滤或透析得到成品。
9.如权利要求8所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，聚合方法可以是原子转移自由基聚合或可逆加成-断裂链转移聚合。
10.如权利要求8所述的一种pH响应型抗菌聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为呋喃类、酰胺类、砜类、醇类、烃类中的一种或多种的混合溶液。
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