CN106977459B - 一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法。将吡唑醚菌酯粗品和溶剂加入结晶器中，吡唑醚菌酯和溶剂的质量比1:2～1:10，升温至50～60℃溶解，加入活性炭脱色0.3～2h后过滤，降温至30～35℃，加入晶种，养晶时间为0.5～2h，降至25℃后，向体系中加入水，进行溶析结晶，经过滤、洗涤、干燥，得到堆密度为0.52～0.57g/ml，卡尔指数为11％～13％的吡唑醚菌酯晶体。所制备的产品为棒状晶体，其主粒度可达到250μm，本申请产品的起熔点65.2℃，比市售吡唑醚菌酯的熔点60.4℃提高了5℃左右，稳定性更好，同时也很好地解决了该产品在研磨过程中阻塞研磨设备的问题。

Description

一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法
技术领域
本发明属于农药结晶技术领域，具体涉及一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法。
背景技术
吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，也被称为唑菌胺酯，化学名称为N-[[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-邻甲苯基]-N-甲氧基氨基甲酸甲酯，分子式为C19H18ClN3O4，分子量为387.82，化学结构式为：
吡唑醚菌酯是兼具吡唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，1993年由德国巴斯夫公司发现，2001年登记上市，投入使用。2009年其销售额达到7.35亿美元，继嘧菌酯之后成为全球第二大杀菌剂。吡唑醚菌酯几乎对四大菌纲病原菌引起的病害均有效，它的作用机理与其他甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂类似，主要作用于细胞色素b和C1的氧化位点Q0，阻断它们之间的电子传递，线粒体不能产生和提供细胞正常代谢所需要的ATP，使菌孢子发芽和菌丝生长受阻，最终致使致病菌细胞死亡。目前吡唑醚菌酯已应用于100多种作物，不仅具有广谱、高效的特点，而且毒性低，对非靶标生物安全，对使用者和环境友好，已被美国EPA列为“减小风险的候选药剂”，具有较好的市场应用前景。
专利CN 101203136 A中公开了四种吡唑醚菌酯晶型，其中晶型Ⅳ为市售晶型。市售吡唑醚菌酯为淡黄色结晶性粉末，常采用冷却结晶方法进行分离提纯。但是在结晶过程中，吡唑醚菌酯易聚结，易发生第二次初级成核，导致晶体产品粒度分布不均匀、堆密度小、流动性差、熔点偏低、易结块、抽滤和干燥时间长等一系列问题。经检测市售吡唑醚菌酯的主粒度一般为30～60μm，堆密度为0.45～0.48g/ml，卡尔指数大于25％，流动性差，熔点仅为60℃左右，这将会给后续制剂中的研磨过程带来很大的困难。因此，深入研究吡唑醚菌酯的结晶过程，开发一种简单易行的结晶方法来避免产品的聚结以及二次初级成核等问题至关重要。本发明提供了一种吡唑醚菌酯晶型Ⅳ的冷却—溶析耦合结晶方法，成功避免了上述问题，使吡唑醚菌酯的熔点、粒度、堆密度和流动性等粉体性能明显改善。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有吡唑醚菌酯制备技术和产品特性的不足，提供一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法，将吡唑醚菌酯粗品和溶剂加入结晶器中，吡唑醚菌酯和溶剂的质量比1:2～1:10，升温至50～60℃溶解，加入活性炭脱色0.3～2h后过滤，降温至30～35℃，加入晶种，养晶时间为0.5～2h，降温至25℃后，向体系中加入水，进行溶析结晶，经过滤、洗涤、干燥，得到堆密度为0.52～0.57g/ml，卡尔指数为11％～13％的吡唑醚菌酯晶体。
所述方法中溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂，有机溶剂与水的质量比4:1～15:1。
所述方法中活性炭加入量为溶剂质量的0.5％～5％。
所述方法中晶种是经筛分后的50～150目吡唑醚菌酯晶型Ⅳ晶体，加入量为溶质质量的1％～5％。
所述方法中降温速率在0.5～5℃/h。通过对吡唑醚菌酯成核及生长过程研究发现，降温速率越慢，其生长速率远大于成核速率，可以通过控制降温速率避免结晶过程中的第二次初级成核，同时也可以控制粒度分布。
所述方法中溶析剂水的加入量为使最终溶液中有机溶剂与水的质量比在1.5:1～0.8:1范围内，加入时间为1.5～4h。
所述方法中干燥条件为温度30～50℃真空干燥，干燥时间为6～12h。
具体说明如下:
吡唑醚菌酯为针状晶体，在结晶过程中易聚结，结果导致产品中包藏杂质和溶剂，使产品的结晶度和纯度下降，主要表现为熔点偏低。本发明将水引入结晶体系中，改变体系中的溶质-溶质、溶质-溶剂和溶剂-溶剂之间的作用，从而改变固液相界面处的相互作用，避免晶体聚结。
吡唑醚菌酯晶体在生长过程中易发生第二次初级成核，使产品粒度分布不均匀，主要表现在粒度分布曲线为双峰或多个峰。本发明通过控制过饱和度的大小来避免二次爆发成核现象。过饱和度是晶体成核和生长的推动力。研究表明，在针状晶体生长过程中过饱和度有两个临界值，在第一个临界值以下，晶体不能生长，只有过饱和度处于两个临界值之间时，晶体才能沿着径向生长。而当过饱和度超越第二个临界值时，会发生第二次成核，晶体的生长将会受到抑制。本发明通过控制降温速率以及后续的溶析剂加入速率，使过饱和度始终处于两个临界点之间，晶体在晶种的基础上逐渐长大，最终达到产品的粒度较大且均一，流动性更好的效果。
本发明方法具有以下有益效果。
本发明提供的结晶方法，工艺过程简单，对工艺过程要求低，减少了结晶过程的第二次初级成核现象。与市售吡唑醚菌酯相比，该工艺制备得到的吡唑醚菌酯晶体堆密度为0.52～0.57g/ml，卡尔指数为11％～13％，流动性更好，不聚结，主粒度可以达到250μm以上。而市售产品的主粒度30～60μm，堆密度0.45～0.48g/ml，流动性卡尔指数大于25％，本申请明显提高了吡唑醚菌酯晶体的堆密度和流动性，改善产品的使用性能。在农药的生产过程中，粒子的堆密度、粒子的大小、流动性对后处理加工过程有很大的影响。堆密度和流动性的提高有利于产品的储存和运输，也有利于制剂过程的进行。由于本申请的产品在晶形、粒度、流动性方面的改善，产品的纯度和结晶度也明显提高，经DSC检测，本申请产品的起熔点65.2℃，比市售吡唑醚菌酯的熔点60.4℃提高了5℃左右，稳定性更好，同时也很好地解决了该产品在研磨过程中阻塞研磨设备的问题。
综上所述，本发明根据吡唑醚菌酯晶体的成核和生长机理，通过实验确定了吡唑醚菌酯的优化结晶条件，使晶体产品的堆密度和流动性明显提高，粒度大且均一，熔点较高，有利于后续制剂过程的进行，对吡唑醚菌酯的实际生产具有重要的意义。
附图说明
图1本发明制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯XRD对比图。
图2本发明制备的吡唑醚菌酯扫描电子显微镜图。
图3市售吡唑醚菌酯扫描电子显微镜图。
图4本发明制备的吡唑醚菌酯差示扫描量热DSC图。
图5市售吡唑醚菌酯差示扫描量热DSC图。
图6本发明制备的吡唑醚菌酯粒度分布图。
图7市售吡唑醚菌酯粒度分布图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将5g吡唑醚菌酯粗品溶于22.5g异丙醇和2.5g水的混合溶剂中，升温至60℃溶清。加入0.75g活性炭，脱色1h，过滤得到澄清溶液。降低温度至35℃，加入0.15g晶种，养晶0.5h，以2℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在2h内以恒定速率向体系内加入25g去离子水，过滤，洗涤，产品于35℃抽真空干燥6h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为266μm，卡尔指数为12.7％，堆密度为0.55g/ml。
实施例2
将10g吡唑醚菌酯粗品溶于30g正丙醇和2g水的混合溶剂中，升温至60℃溶清。加入0.05g活性炭，脱色2h，过滤得到澄清溶液。降低温度至32℃，加入0.4g晶种，养晶0.8h，以3℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在4h内以恒定速率向体系内加入50g去离子水，过滤，洗涤，产品于40℃抽真空干燥7h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为271μm，卡尔指数为12.2％，堆密度为0.52g/ml。
实施例3
将15g吡唑醚菌酯粗品溶于45g乙醇和5g水的混合溶剂中，升温至50℃溶清。加入2g活性炭，脱色0.5h，过滤得到澄清溶液。降低温度至34℃，加入0.3g晶种，养晶1.5h，以1℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在2.5h内以恒定速率向体系内加入25g去离子水，过滤，洗涤，产品于30℃抽真空干燥12h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为278μm，卡尔指数为11.2％，堆密度为0.53g/ml。
实施例4
将20g吡唑醚菌酯粗品溶于32g甲醇和8g水的混合溶剂中，升温至60℃溶清。加入1g活性炭，脱色1.5h，过滤得到澄清溶液。降低温度至35℃，加入0.8g晶种，养晶2h，以0.5℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在2h内以恒定速率向体系内加入32g去离子水，过滤，洗涤，产品于35℃抽真空干燥12h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为264μm，卡尔指数为12.2％，堆密度为0.55g/ml。
实施例5
将5g吡唑醚菌酯粗品溶于40g异丙醇和10g水的混合溶剂中，升温至55℃溶清。加入1.2g活性炭，脱色0.3h，过滤得到澄清溶液。降低温度至30℃，加入0.2g晶种，养晶0.5h，以5℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在1.5h内以恒定速率向体系内加入30g去离子水，过滤，洗涤，产品于45℃抽真空干燥8h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为254μm，卡尔指数为11.4％，堆密度为0.57g/ml。
实施例6
将8g吡唑醚菌酯粗品溶于20g异丙醇、20g乙醇和10g水的混合溶剂中，升温至55℃溶清。加入2g活性炭，脱色1h，过滤得到澄清溶液。降低温度至30℃，加入0.3g晶种，养晶0.8h，以3℃/h的降温速率降至25℃后恒定，在3h内以恒定速率向体系内加入30g去离子水，过滤，洗涤，产品于50℃抽真空干燥6h，得到吡唑醚菌酯晶体。产品的主粒度为260μm，卡尔指数为12.7％，堆密度为0.53g/ml。
对比实施例：
取实施例1制备的吡唑醚菌酯晶体与市售吡唑醚菌酯晶体进行以下对比实验：
对本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯分别进行X射线粉末衍射检测，如图1所示。二者XRD图谱一致，二者晶型一致且为晶型Ⅳ。
对本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯分别用扫描电子显微镜检测，分别如图2和图3所示。可以看出本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯晶体，晶习完整，不聚结，颗粒大小均匀，晶体质量明显优于市售吡唑醚菌酯。
对本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯分别用差示扫描量热检测，分别如图4和图5所示。市售吡唑醚菌酯起熔点为60.37℃，本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯起熔点为65.21℃。起熔点提高5℃左右，对后续研磨过程具有重要意义。
对本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯分别进行粒度分布检测，分别如图6和图7所示。市售吡唑醚菌酯的粒度分布宽，且不均匀，主粒度为33μm。本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯粒度分布均匀，主粒度为266μm，粒度显著提高。
对本发明所述方法制备的吡唑醚菌酯与市售吡唑醚菌酯分别进行堆密度和流动性检测。卡尔指数＝(松密度-振实密度)/振实密度，卡尔指数反映了流动性的好坏，数值越小表明流动性越好，一般卡尔指数大于23％则认为流动性比较差。结果如表1所示，本发明所述方法制备吡唑醚菌酯的堆密度和流动性都明显优于市售产品。
表1
样品 松密度(g/ml) 振实密度(g/ml) 卡尔指数(％) 流动性
市售产品 0.32 0.46 30.4 差
本发明产品 0.48 0.55 12.7 好
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡是在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种提高吡唑醚菌酯堆密度和流动性的结晶方法，其特征在于将吡唑醚菌酯粗品和溶剂加入结晶器中，吡唑醚菌酯和溶剂的质量比1:2～1:10，升温至50～60℃溶解，加入活性炭脱色0.3～2h后过滤，降温至30～35℃，加入晶种，养晶时间为0.5～2h，降温使晶体长大，降至25℃后，向体系中加入水，进行溶析结晶，经过滤、洗涤、干燥，得到堆密度为0.52～0.57g/ml，卡尔指数为11％～13％的吡唑醚菌酯晶体；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂，有机溶剂与水的质量比4:1～15:1；所述溶析剂水的加入量为使最终溶液中有机溶剂与水的质量比在1.5:1～0.8:1范围内，加入时间为1.5～4h；所述降温速率在0.5～5℃/h；所述晶种是经筛分后的50～150目吡唑醚菌酯晶型Ⅳ晶体，加入量为溶质质量的1％～5％。
2.如权利要求1所述方法，其特征是所述方法中活性炭加入量为溶剂质量的0.5％～5％。
3.如权利要求1所述方法，其特征是所述方法中干燥条件为温度30～50℃真空干燥，干燥时间为6～12h。
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