CN1069492A

CN1069492A - 4-酰胺基咪唑衍生物

Info

Publication number: CN1069492A
Application number: CN 92109716
Authority: CN
Inventors: 渡边俊博; 冈崎利夫; 菊池和美; 须贺亮; 稻垣治; 柳迟勋
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-08-21
Filing date: 1992-08-21
Publication date: 1993-03-03

Abstract

本发明涉及以通式(Ⅰ)表示的新颖的4-酰胺基咪唑衍生物或其制药学上许可的盐及其制造方法。

上述化合物(Ⅰ)因具有血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的拮抗作用，故可用于对起因于AⅡ生理作用的各种疾症的治疗。

Description

本发明涉及一种具有对血管紧张素Ⅱ（以下简称AⅡ）拮抗作用的新颖的4-酰胺基咪唑衍生物及其盐。

AⅡ为一显示有力的升压作用的生理活性肽，被认为是各种哺乳动物中高血压的起源物质。已知有二、三种在生物体内形成AⅡ的途径，其代表性的途径是，因血管紧张肽酶的作用从血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ，接着由血管紧张素转换酶（ACE）对此作用，将此转换为AⅡ。本发明的化合物因作用于AⅡ受体后抑制了AⅡ作用的表现，从而可用作AⅡ拮抗药物。

作为AⅡ拮抗药，已知的有，例如欧洲专利申请第253，310号的说明书上所记载的、在咪唑的4-位上具有卤原子、硝基、酰基、取代链烯基等的4-取代咪唑衍生物。

本发明者们认识到其化学结构与已知的化合物不同的4-酰胺基咪唑衍生物及其盐具有优异的抗AⅡ活性，从而完成了本发明。

本发明化合物4-酰胺基咪唑衍生物表为通式（Ⅰ）

（式中记号分别表示如下：

R¹低级烷基，

R²：

R⁵：可以是由羧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基或芳基之任一基团取代的低级链烯基;以低级烷氧基或芳氧基之任一基团取代的低级烷基;低级烷氧羰基或以下式表示的基团：

R⁶：氢原子或低级烷基;

A¹：可由低级烷基取代的碳原子数为2-6的亚烷基;

R³：氰基或以式

表示的基团;

R⁷：氢原子或酯残基;

R⁴：氢原子或芳烷基）

进一步说明上述通式（Ⅰ）的化合物如下：在通式（Ⅰ）的定义中，只要不是特别限定，则“低级”一词意指碳原子数为1-6的直链或枝链状的碳链。

因此，作为低级烷基，具体地可举出如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊（氨）基，异戊基，新戊基，叔-戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等。

低级链烯基为碳原子数2-6的直链或枝状的链烯基，具体地可举出如：乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基烯丙基，1，1-二甲基乙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基烯丙基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-巳烯基，4-己烯基，5-己烯基，1，1-二甲基-1-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，1-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，1-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基等。

这些低级链烯基也可被羰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧羰基、芳基取代。

作为低级烷基氨基，可举出如：甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基，戊胺基，己胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，乙基甲胺基等。

作为低级烷氧羰基可举出如：甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基等。

只要未加以特别限定，芳基意指碳环芳基。作为碳环芳基，可举出如：苯基，甲苯基，二甲苯基，联二苯基，萘基，蒽基，菲基等基团，及低级烷氧基苯基，氯苯基，硝苯基等。

作为以低级烷氧基或芳氧基之任一基团取代的低级烷基是：以甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基、戊氧（amyloxy）基、异戊氧基，叔-戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，乙氧基等的低级烷氧基或苯氧基，甲苯氧基，联二苯氧基或萘氧基等的芳氧基取代的上述低级烷基。

作为A¹“也可由低级烷基取代的2-6个的亚烷基”具体地可举出：亚乙基，亚丙基，1，4-亚丁基（四亚甲基），2-甲基三亚甲基，乙基亚乙基，1，5-亚戊基，1，2-二乙基亚乙基，二甲基亚乙基等。

R⁷的“酯残基”意指低级烷基，以式

表示的取代低级烷基，以式

表示的基团。

这里，作为上述A²的“低级亚烷基”意指直链或支链状的碳原子链，具体地可以举出：亚甲基，亚乙基，亚丙基，二甲基亚甲基，四亚甲基（1，4-亚丁基），1，5-亚戊基，亚己基等。

又，作为R⁸的“环烷基”可举出：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基等。

从而，作为在以式

表示的基团中X为单键的基团有，例如，乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，2，2-二甲基丙酰氧甲基，1-（新戊酰氧）乙基，1-（三甲基乙酰氧）丙基，2-（新戊酰氧）乙基，2-（新戊酰氧）丙基，（新戊酰氧基）丙烷-2-基，2，2-二甲基丁酰氧甲基，2，2-二丙基戊酰氧甲基，环丙基羰氧甲基，环丁基羰氧甲基，环戊基羰氧基，环己基羰氧甲基等。

另外，作为X为氧原子的基团，可以举出如：甲氧羰基氧甲基，1-（甲氧羰基氧）乙基，2-（甲氧羰基氧）乙基，乙氧羰基氧甲基，1-（乙氧羰基氧）乙基，2-（乙氧羰基氧）乙基，丙氧羰基氧甲基，1-（丙氧羰基氧）乙基，2-（丙氧羰基氧）乙基，环丙氧羰基氧甲基，环丙氧羰基（氧）乙基，环丁氧羰基氧甲基，环丁氧羰基氧乙基，环戊氧羰基氧甲基，环戊氧羰基氧乙基，环己氧羰基氧甲基，环己氧羰基氧乙基，环庚氧羰基氧甲基等。

作为以式

表示的有代表性的基团可例举如下：

芳烷基意指前述低级烷基上的任意氢被芳基取代的基团。

具体地，可举出例如：苄基，二苯甲基，苯乙基或三苯甲基等。

本发明的化合物（Ⅰ）与酸及碱形成盐。作为与酸形成的盐可举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸、及与蚁酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等的有机酸的酸加成盐。

又，作为与碱形成的盐，可举出如：与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺等的有机碱或与赖胺酸（三甲基甘氨酸）、鸟氨酸等的碱性氨基酸形成的盐或铵盐。

又，本发明化合物中存在双键，依取代基的种类不同，有时也含有不对称碳原子。因而，本发明化合物中包含了几何异构体，光学异构体等各种异构体的混合及其离析物。

本发明的化合物可以各种合成法制得。下面举例说明其有代表性的制造方法。

第一种制造方法

（式中，R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁶如同上述）

本发明的化合物（Ⅰa）可由使通式（Ⅱa）所示的胺与通式（Ⅲ）所示的羧酸及其反应性衍生物反应而制得。

反应是以大致等摩尔、或过量使用其中之一的量，使化合物（Ⅲ）及其反应性衍生物和化合物（Ⅱa）在一个对反应不呈活性的有机溶剂中进行。该类有机溶剂有：吡啶，四氢呋喃，二噁烷，乙醚，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈等的溶剂。

使化合物（Ⅲ）作为游离的碳酸反应时，在有双环己基碳化二亚胺和1.1′-羰基二咪唑等的缩合剂的存在下进行则较有利。

作为化合物（Ⅲ）的反应性衍生物，可举出：如酸性氯化物、酸性溴化物的酸卤化物;酰基迭氮;与N-羟基苯并三唑及-羟基琥珀酰亚胺的活性酯;对称型酸酐;与烷基碳酸或对-甲苯磺酸的混合酸酐。

依活性衍生物的种类不同，有时在反应中，添加三乙胺，吡啶，甲基吡啶，卢剔啶，N，N′-二甲基苯胺等有机碱或碳酸钾，氢氧化钠等的无机碱，可有利于使反应顺利地进行。吡啶也可兼作溶剂。

反应温度依活性衍生物的种类不同而异，无特别的限制。

第二种制造方法

（式中，Y为卤原子或磺酸残基。又，R¹，R³，R⁴及A¹如同前述）。

本制造方法是以通式（Ⅰ）中R²为以下式

表示的酰胺基的化合物为目的化合物的制造方法。

此制造方法使以通式（Ⅱb）表示的胺和以通式（Ⅳ）表示的卤（或磺酰）烷基碳酸及其活性衍生物反应，制得对应的酰胺化合物（Ⅴ）（第一工序），接着环化合物（Ⅴ）而得到本发明的目的化合物的方法（第二工序）。第一工序中的酰化反应可与第一种制造方法同样地进行。

又，第二工序的环化可由用碱在惰性溶剂中处理酰胺基化合物（Ⅴ）而容易地进行。

作为惰性溶剂，可举出如：四氢呋喃，苯，氯仿，甲苯等。另外，作为碱可用丁醇钾，碳酸钾，氢氧化钠，氢化钠，金属钠，甲醇钠，吡啶，三乙胺，甲基吡啶，卢剔啶，N，N-二甲胺等。此反应在冷却至室温下容易进行。

第三种制造方法

（式中，R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，Y如同上述）。

本发明化合物（Ⅰc）可由：使通式（Ⅵ）表示的胺化合物和通式（Ⅶ）表示的烷基卤（或磺酸盐）化合物反应而制得。

此反应在上述惰性溶剂中，室温至加温下，使化合物（Ⅵ）和相应反应量的化合物（Ⅶ）反应。又，为了促进反应进行，最好添加如前述的碱。

第四种制造方法

（式中R⁴表示芳烷基，其它记号如前所述）。

在本发明的通式（Ⅰ）的化合物中，R⁴为氢原子的化合物可由如接触还原、液氨还原的通常的还原反应或酸处理R⁴为芳烷基的化合物而得到。

接触还原在有钯碳、氧化铂等的贵金属催化剂的存在下，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等通常的接触还原中所用的溶剂中，在常压至加压下进行。

液氨还原以液态氨单独作溶剂，或以乙醚类作其溶剂，在-33℃以下，添加钠、钾、锂进行反应。

在作酸处理时，使用乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸-乙酸等。此反应通常在甲醇、乙醇、丙酮等的有机溶剂中或在水中，在室温至加温下（或回流下）进行。

第五种制造方法

在本发明化合物中R³为游离羧酸的化合物，可由以酸或碱处理R³被酯化的化合物而得到。酸可用如，盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸等，又碱可用如，苛性钠、苛性钾、碳酸钾、重碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠等。

本发明的化合物因具有血管紧张素（Ⅱ）（AⅡ）的拮抗作用，可用于治疗起因于AⅡ的生理作用的各种疾病（高血压症，慢性心功能不全，心肥大，动脉硬化（血管壁增厚），糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，慢性肾小球性肾炎，增殖性肾小球性肾炎，青光眼病，健忘症，焦虑症，良性的前列腺肥大症及伴之而来的排尿困难，外周循环不全，原发性及继发性高醛固酮症，脑血管障碍等。又，因本发明的化合物也显示了对于不经血管紧张肽原酶及ACE而生成的AⅡ的拮抗作用，可期待比起ACE阻断剂和血管紧张肽原酶拮抗药更广的降压光谱。

本发明化合物的AⅡ受体阻断作用效果是根据摘出兔子大动脉中的对AⅡ收缩的拮抗作用（体外）及在破坏脊髓的大鼠中的对AⅡ升压反应的抑制作用（体内）而测定的。

体外试验

摘出兔子的大动脉，作成螺旋条片标本，悬于Krebs-Hense-leit液中。该螺旋条片标本由对该Kreks-Henseleit液中添加AⅡ而产生依用量而变化的收缩。对AⅡ受体具有阻断作用的药物，可从或者使因该AⅡ而产生的收缩的用量作用曲线向高浓度一侧移动，或者降低因该AⅡ而产生的最大收缩力，计算出在添加被试药物前或添加后的用量作用曲线移动幅度或最大收缩力的抑制率。

AⅡ受体阻断作用的活性效力以PA₂值（使用量作用曲线移向2倍的高浓度一侧所必须的阻断药浓度的负对数值）或PD₂′值（抑制50%的最大收缩力所必须的阻断药浓度的负对数值）表示。

体内试验

对在人工呼吸下破坏了脊髓大鼠的动脉及静脉插入插管，进行了体内（In Vivo）试验，由于对其静脉持续给药AⅡ（100mg/kg/min），该破坏脊髓的大鼠显出持续的50-70mmHg的血压上升。对AⅡ受体具阻断作用的药物可以通过用量的变化来对因此AⅡ而产生的持续的血压上升进行抑制，故根据被试验药给药后的血压下降幅度研究了AⅡ拮抗作用。AⅡ受体阻断作用的效力表为IC₃₀值（使给药AⅡ后的血压下降30mmHg的用量）。

下面，表1显示由上述实验所得的结果。

又，本发明的化合物因毒性低适合用作医药品。

含有以通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐的一种或二种以上作为有效成份的制剂，可使用通常用于制作制剂的载体和赋形剂、其它的添加剂而被制备。

作为制剂用的载体和赋形剂，即可以是固体也可以是液体，例如，乳糖，硬脂酸镁，淀粉，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，橄榄油，芝麻油，可可豆脂，乙二醇或其它常用的载体和赋形剂。

给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口服用，或可以通过静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂、经由皮肤等的非经口服用。给药量考虑到症状、给药对象的年龄、性别等，依具体场合不同而作适当给定，但一般在经口服药的场合，成人每天约10-1000mg，一次或分2-4次服用。

以上，就本发明的化合物及其制造方法作了说明，下面，由实施例进一步详细说明。另外，在实施例中使用的原料化合物中如有新颖的化合物，其制造方法作为参考例表示。

参考例1

a）在氩气流下、将无水乙醇500ml加入159g丁腈中，冷却至0℃。然后边冷却边吹进干燥的氯化氢气体2小时，以使反应液的温度达至30℃以下。将反应液在5℃下放置一夜。减压馏去溶剂，在残余物中加入二乙醚1升，产生白色结晶。由以大量的乙二醚洗涤此结晶，得到260g乙基丁基亚氨酸酯（エチルブチルイミデ一ト）盐酸盐的吸湿性白色结晶。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

4.65（2H，q），2.73（2H，t），1.66-1.91（2H，m）

1.49（3H，t），1.02（3H，t）

b）将30g乙基丁基亚氨酸酯盐酸盐溶于60ml的无水乙醇中，在室温下加入8.3g氨基氰。在室温下搅拌一夜后，滤去生成的氯化铵沉淀，减压下馏去滤液的溶剂，在残余物中加入200ml乙酸乙酯，用水50ml洗涤2次，将乙酸乙酯层在无水硫酸镁上干燥后，减压馏出，得到25.7g，N-氰基-乙基丁基亚氨酸酯的无色油状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

4.29（2H，q），2.67（2H，t），1.54-1.96（2H，m）

1.35（3H，t），1.00（3H，t）

质谱（GC-MS）：m/z140（M′）

（c）将16.8g N-氰基-乙基丁基亚氨酸酯溶于150ml的无水乙醇，在室温下加入乙基甘氨酸酯盐酸盐20g后，在0℃滴加三乙胺30g，缓慢回至室温，搅拌一夜。减压馏去溶液，在残余物中加入150ml乙酸乙酯，用饱和柠檬酸溶液，饱和食盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下滤去溶剂后，由在硅胶柱色谱仪（乙酸乙酯：正己烷＝1∶1）上提纯残余物，得11.9g的N′-氰基-N-（乙氧羰基）甲基丁基亚氨酸酯的黄色油状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.38（1H，br），4.30（2H，q），4.07（2H，d），2.64（2H，t）

1.66-1.92（2H，m），1.31（3H，t），1.05（3H，t）

质谱（GC-MS）：m/z197（M⁺）

（d）在冰冷下，将1.9g氢化钠（60%含量）加入9g的N′-氰基-N-（乙氧羰基）甲基丁基亚氨酸酯的50ml二甲基甲酰胺溶液中，在室温下搅拌20分钟。再次冰冷反应液，加入30.5g的N-三苯甲基-5-（4′-溴甲基二苯-2-基）四唑，缓慢搅拌5小时至室温。再冰冷反应液，加入1.0g氢化钠（60%含量），在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，对残余物加入乙酸乙酯/正己烷（2：1），顺次以水、饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法（乙酸乙酯：正己烷＝1：1）提纯残余物，得9.8g4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的黄色油状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.79-7.89（23H，m），5.32（2H，s），4.94（1H，s，br），

4.16（2H，q），2.40（2H，q），1.59-1.69（2H，m），

1.20（3H，br），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z674（MH⁺）

参考例2

如同参考例1同样得以下的化合物。

生成的化合物：N′-氰基-N-氰甲基-丁基脒。

理化性质：

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

4.18（2H，d），2.63（2H，t），1.50-2.02（2H，m），

1.04（3H，t）

质谱（El）：m/z150（M⁺）

生成化合物：N′-氰基-N-氰甲基-N-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基）甲基〕丁基咪

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.84-8.02（23H，m），4.56（2H，s），3.99（2H，s），

2.70-2.90（2H，m），1.60-1.78（2H，m）

1.08（3H，t）

质谱（FAB）：m/z627（MH⁺）

生成的化合物：4-氨基-5-氰基-2-丙基-1-〔〔2′（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑

理化性质：

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.80-8.02（23H，m），4.89（2H，s），4.16-4.23（2H，m），

2.41（2H，t），1.50-1.78（2H，m）

1.18-1.33（2H，m），0.88（3H，t）

质谱（FAB）：m/z627（MH⁺）

实施例1

在冰冷下，在4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基咪唑-5-羧酸乙酯1.0g的10ml吡啶溶液中，滴入170mg的甲基丙烯酸氯化物。在15℃搅拌过夜后，减压馏去溶剂。将所得残余物溶于20ml的氯仿，用水、饱和食盐水洗涤后，以硫酸镁干燥。

减压馏去溶剂后，在硅胶柱色谱仪上（正己烷：乙酸乙酯＝1：2）提纯所得残余物，得510mg泡状物的4-〔N-（2-甲基丙烯酰基）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

9.43-9.56（1H，m），6.70-7.95（23H，m），

5.89-5.95（1H，m），5.42-5.51（1H，m），

5.36（2H，s），4.17（2H，dd），2.62（2H，t），2.08（3H，s），

1.58-1.90（2H，m），1.14（3H，t），0.89（3H，t）

质谱（FAB）：m/z742（MH⁺）

实施例2

作与实施例1同样的处理，得到4-〔N-（3-甲基丙烯酰基）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）8.86（1H，s），

6.72-7.93（23H，m），6.06（1H，s），5.35（2H，s），

4.11（2H，dd），2.58（2H，t），2.25（2H，d），1.91（2H，d），

1.59-1.84（2H，m），1.17（3H，t），0.89（3H，t），

质谱（FAB）：m/z756（MH⁺）

实施例3

作与实施例1同样的处理，得到4-（N-甲氧乙酰基）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.71-7.94（23H，m），5.39（2H，s），4.19（2H，dd），

4.08（2H，s），3.51（3H，s），2.60（2H，t），

1.60-1.79（2H，m），1.23（3H，t），0.88（3H，t）

质谱（FAB）：m/z746（MH⁺）

实施例4

作与实施例1同样的处理，得4-（N-乙氧基乙二酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

10.45（1H，s），6.75-7.90（23H，m），5.41（2H，s），

4.42（2H，q），4.23（2H，q），2.59（2H，t），

1.67-1.73（2H，m），1.41（3H，t），1.29（3H，t），

0.29（3H，t）

质谱（FAB）：m/z774（MH⁺）

实施例5

作与实施例1同样的处理，得4-（N-苯氧基乙酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

9.99（1H，br），6.76-7.89（28H，m），5.39（2H，s），

4.67（2H，s，br），4.16（2H，q），2.60（2H，t），

1.68-1.74（2H，m），1.15（3H，t），0.89（3H，t），

质谱（FAB）：m/z808（MH⁺）

实施例6

作与实施例1同样的处理，得4-（N-肉桂酰氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

9.06-9.25（1H，br），6.45-7.89（30H，m），

5.38（2H，s），4.20（2H，q），2.57（2H，t），

1.74-1.79（2H，m），1.19（3H，t），0.93（3H，t）

质谱（FAB）：m/z804（MH⁺）

实施例7

作与实施例1同样的处理，得4-（N-环亚己基乙酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.87（1H，s），6.65-7.93（23H，m），5.85-6.00（1H，m），

5.34（2H，s），4.15（2H，dd），2.81-3.09（2H，m），

2.57（2H，t），2.10-2.35（2H，m），1.48-1.89（6H，m），

1.16（3H，t），0.89（3H，t）

质谱（FAB）：m/z796（MH⁺）

实施例8

（a）在室温，在1.40g的4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液中，顺序加入三乙胺470mg和4-氯丁酰氯350mg。室温下，搅拌反应液一小时后，加水15ml洗净。以硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂。以硅胶柱色谱法（氯仿）提纯所得残余物，得到4-（4-氯丁酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的1.17g泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.91（1H，s），6.70-8.02（23H，m），5.37（2H，s），

4.14（2H，dd），3.68（2H，t），2.13-2.62（6H，m），

1.58-1.85（2H，m），1.18（3H，t），0.87（3H，t），0.87（3H，t），

质谱（FAB）：m/z779（MH⁺）

（b）对1.17g的4-（4-氯丁酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液中，在5℃下加入185mg的丁醇钾。回复到室温、搅拌3小时后，加入2ml甲醇。减压馏去溶剂后，以硅胶柱色谱法（氯仿：甲醇＝100：1）提纯所得残余物，得750mg的4-（2-氧-1-吡啶基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.77-7.94（23H，m），5.43（2H，s），4.16（2H，dd），

3.89（2H，t），2.41-2.60（4H，m），

2.18-2.28（2H，m），1.53-1.83（2H，m），

1.21（3H，t），0.87（3H，t），

质谱（FAB）：m/z742（MH⁺）

实施例9

（a）作如同实施例8（a）的处理，得4-（4-氯丁酰）氨基-5-氰基-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯〕甲基〕-1H-咪唑。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.78-8.04（23H，m），5.05（2H，s），3.65（2H，t），

2.32-2.70（4H，m），2.05-2.31（2H，m），

1.48-1.82（2H，m），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z732（MH⁺）

（b）作如同实施例8（b）的处理，得5-氰基-4-（2-氧-1-吡啶基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯〕甲基〕-1H-咪唑。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.87-8.02（23H，m），5.05（2H，s），3.97（2H，t），

2.04-2.72（6H，m），1.47-1.79（2H，m），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z694（MH⁺）

实施例10

（a）作如同实施例8（a）的处理，得4-〔N-（5-氯-戊酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基〕二苯-4-基）甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.76-7.90（23H，m），5.36（2H，s），4.18（2H，q），

3.56-3.59（2H，m），2.54-2.58（2H，br），

1.67-1.91（8H，m），1.18（3H，t），0.90（3H，t）

（b）作如同实施例8（b）的处理，得4-（2-氯-1-哌啶基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.80-7.90（23H，m），5.45（2H，s），4.16（2H，q），

3.67-3.70（2H，m），2.46-2.54（4H，m），

1.92-1.96（4H，m，br），1.65-1.71（2H，m），

1.58-1.62（2H，br），1.24（3H，t），0.86（3H，t）

质谱（FAB）：m/z756（MH⁺）

实施例11

（a）作如同实施例8（a）的处理，得4-〔N-（3-氯-2，2-二甲基-丙酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

9.51（1H，s），6.74-7.90（23H，m），5.34（2H，s），

4.17（2H，q），3.74（2H，s），2.60（2H，t），

1.65-1.76（2H，m），1.43（6H，s），

1.49（3H，t），0.88（3H，t）

质谱（FAB）：m/z792，793（MH⁺）

（b）作如同实施例8（b）的处理，得4-（3，3-二甲基-2-氧-1-吖丁啶基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.78-7.91（23H，m），5.42（2H，s），4.19（2H，q），

3.67（2H，s），2.51（2H，t），1.60-1.66（2H，m），

1.43（6H，s），1.23（2H，t），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z756（MH⁺）

实施例12

对260mg的4-〔N-（2-甲基丙烯酰基）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5ml二甲基甲酰胺溶液，在冰冷下，加入15mg的氢化钠。搅拌20分钟后加入55mg的甲碘，回至室温，搅拌一夜。减压馏去反应液后，溶残余物于10ml氯仿中，以水、饱和食盐水洗涤。减压馏去溶剂后，以硅胶柱色谱法（氯仿：甲醇＝100：1）提纯残余物，得140mg的4-〔N-甲基-N-（2-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡状物质。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）6.65-7.93（23H，m），5.45（2H，s），

4.96-5.11（2H，m），4.17（2H，dd），3.27（3H，s），

2.48（2H，t），1.81（3H，s），1.50-1.72（2H，m），

1.26（3H，t），0.85（3H，t）

质谱（FAB）：m/z765（MH⁺）

实施例13

作如同实施例12的处理，得4-〔N-（甲基-N-（3-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.70-7.90（23H，m），5.48（3H，s），4.13（2H，dd），

3.24（2H，s），2.51（2H，t），2.06（3H，d），

1.65（3H，d），1.41-1.82（2H，m），

1.23（3H，t），0.95（3H，t）

质谱（FAB）：m/z770（MH⁺）

实施例14

作如同实施例12的处理，得4-〔N-甲氧乙酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.70-7.92（23H，m），5.49（2H，s），4.19（2H，dd），

3.90（2H，s），3.34（3H，s），3.23（3H，s），

2.52（2H，t），1.58-1.85（2H，m），

1.23（3H，t），0.88（3H，t）

质谱（FAB）：m/z760（MH⁺）

实施例15

作如同实施例12的处理，得4-〔N-乙草酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.74-7.90（23H，m），5.44（2H，s），4.21（2H，q），

4.17（2H，q），3.32（3H，s），2.50（2H，t），

1.66-1.71（2H，m），1.28（3H，t），

1.08（3H，t），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z788（MH⁺）

实施例16

作如同实施例12的处理，得4-〔N-甲基-N-（苯氧基乙酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.77-7.91（28H，m），5.47（2H，s），4.53（2H，s），

4.12（2H，q），3.26（3H，s），2.51（2H，t），

1.67-1.72（2H，m），1.21（3H，t），0.89（3H，t）

质谱（FAB）：m/z822（MH⁺）

实施例17

作如同实施例12的处理，得4-〔N-肉桂酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.37-7.94（30H，m），5.50（2H，s），4.13（2H，q），

3.34（3H，s），2.56（2H，t），1.71-1.77（2H，m），

1.20（3H，t），0.91（3H，t）

质谱（FAB）：m/z817，818（MH⁺）

实施例18

作如同实施例12的处理，得4-（N-环亚己基乙酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.70-7.96（23H，m），5.47（2H，s），5.42-5.43（1H，m），

4.15（2H，dd），3.24（3H，s），2.53-2.78（2H，m），

2.50（2H，t），1.89-2.08（2H，m），

1.38-1.60（6H，m），1.24（3H，t），0.87（3H，t）

质谱（FAB）：m/z796（MH⁺）

实施例19

在外界温度90℃下，搅拌250mg4-〔N-（2-甲基丙烯酰基〕氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液10ml达4小时。减压馏去溶剂后，以硅胶柱色谱法（氯仿：甲醇＝20：1）提纯残余物，再以乙腈重结晶，得85mg的4-〔N-（2-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的白色晶体。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

9.62（1H，s），7.91（1H，d），7.55（1H，t），7.49（1H，t），

7.36（1H，d），7.12（1H，d），6.92（1H，d），5.91（1H，s），

5.53（1H，s），5.50（2H，s），4.28（2H，dd），2.73（2H，t），

2.00（3H，s），1.60-1.69（2H，m），1.23（3H，t），0.91（3H，t）

质谱（FAB）：m/z500（MH⁺）

熔点133-136℃

元素分析值（C₂₇H₂₉N₇O₃·0.2H₂O）

C(%) H(%) N(%)

计算值 64.45 5.89 19.49

实测值 64.27 5.86 19.47

实施例20

作如同实施例19的处理，得4-〔N-甲基-N-（3-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.02（1H，d），7.59（1H，t），7.53（1H，t），7.40（1H，d），

7.18（2H，d），6.97（2H，d），5.59（2H，s），5.42（1H，s），

4.17（2H，dd），3.14（3H，s），2.65（2H，t），2.00（3H，s），

1.72-1.78（2H，m），1.62（3H，s），1.24（3H，t），

0.96（3H，t），

质谱（FAB）：m/z528（MH⁺）

实施例21

作如同实施例19的处理，得4-〔N-甲基-N-（2-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.04（1H，d），7.60（1H，t），7.54（1H，t），7.27（2H，d），

6.94（2H，d），5.55（2H，s），4.96-5.00（2H，m），

4.21（2H，d），3.21（3H，s），2.62（2H，t），

1.70-1.75（5H，m），1.28（3H，t），0.94（3H，t）

质谱（FAB）：m/z514（MH⁺）

熔点：152-154℃

实施例22

作如同实施例19的处理，得4-〔N-甲氧基乙酰基-N-甲氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.01（1H，d），7.59（1H，d），7.54（1H，t），7.42（1H，d），

7.19（2H，d），6.99（2H，d），5.58（2H，s），4.23（2H，dd），

3.85（2H，s），3.29（3H，s），3.18（3H，s），2.67（2H，t），

1.74-1.77（2H，m），1.20（3H，t），0.98（3H，t）

质谱（FAB）：m/z518（MH⁺）

实施例23

作如同实施例19的处理，得4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.00（1H，d），7.58（1H，t），7.54（1H，t），7.41（1H，dd），

7.09（2H，d），6.99（2H，d），5.48（2H，d），4.19（2H，dd），

3.83（2H，t），2.62（2H，t），2.74（2H，t），2.14-2.21（2H，m），

1.69-1.75（2H，m），1.25（3H，t），0.96（3H，t）

质谱（FAB）：m/z500（MH⁺）

实施例24

作如同实施例19的处理，得5-氰基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.96（1H，d），7.59（1H，t），7.52（1H，t），7.42（1H，d），

7.13（2H，d），7.10（2H，d），5.18（2H，s），3.97（2H，t），

2.66（2H，t），2.56（2H，t），2.16-2.23（2H，m），

1.69-1.78，0.98（3H，t），

质谱（FAB）：m/z453（MH⁺）

元素分析值（C₂₅H₂₄N₈O·0.8H₂O）

C(%) H(%) N(%)

计算值 64.30 5.53 24.00

实测值 64.60 5.47 23.70

实施例25

作如同实施例19的处理，得4-（N-乙草酰基-N-甲氧基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）

7.99（1H，d），7.59（1H，dd），7.53（1H，dd），7.41（1H，d），

7.18（2H，d），6.96（2H，d），5.54（2H，s），4.21（2H，q），

4.02（2H，q），3.25（3H，s），2.61（2H，t），

1.70-1.76（2H，m），1.28（3H，t），0.95（3H，t），

质谱（FAB）：m/z546（MH⁺）

实施例26

作如同实施例19的处理，得4-（2-氯-1-哌啶子基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.81（1H，d），7.54（1H，dd），7.47（1H，dd），7.37（1H，d），

6.97（2H，d），6.87（2H，d），5.42（2H，s），4.17（2H，q），

3.54-3.58（2H，m，br），2.50（2H，t），

2.38-2.42（2H，m，br），1.85-1.89（4H，m，br），

1.64-1.68（2H，m），1.23（3H，t），0.91（3H，t），

质谱（FAB）：m/z514（MH⁺）

实施例27

作如同实施例19的处理，得4-（3，3-二甲基-2-氧-1-吖丁啶基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.89（1H，d），7.56（1H，dd），7.50（1H，dd），7.40（1H，d），

7.04（2H，d），6.90（2H，d），5.45（2H，s），4.20（2H，q），

3.61（2H，s），2.56（2H，t），1.63-1.67（2H，m），

1.38（6H，s），1.24（3H，t），0.92（2H，t），

质谱（FAB）：m/z514（MH⁺）

实施例28

作如同实施例19的处理，得4-〔N-甲基-N-（苯氧基乙酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.97（1H，d），7.58（1H，dd），7.51（1H，dd），7.39（1H，d），

7.10-7.16（4H，m），6.94（2H，d），6.87（1H，dd），

5.55（2H，s），4.46（2H，s），4.14（2H，q），

3.21（3H，s），2.64（2H，t），1.70-1.79（2H，m），

1.21（3H，t），0.97（3H，t），

质谱（FAB）：m/z580（MH⁺）

实施例29

作如同实施例19的处理，得4-（N-肉桂酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.99（1H，d），7.49-7.59（3H，m），7.36（1H，d），

7.19-7.25（5H，m），7.10（2H，d），6.96（2H，d），

6.30（1H，d），5.58（2H，s），4.14（2H，q），

3.25（3H，s），2.69（2H，t），

1.73-1.81（2H，m），1.19（3H，t），0.99（3H，t）

质谱（FAB）：m/z576（MH⁺）

实施例30

作如同实施例19的处理，得4-（N-环亚己基乙酰基-N-甲氨基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

元素分析值（C₃₂H₃₇N₇O₃）

C(%) H(%) N(%)

计算值 67.70 6.57 17.27

实测值 67.65 6.49 17.27

熔点213-215℃

质谱（FAB）：m/z668（MH⁺）

实施例31

对500mg的4-〔N-甲基-N-（2-甲基丙烯酰基）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加入8ml蚁酸，在室温下搅拌48小时。减压馏去反应液后，将残余物溶于5ml乙醇中。在此乙醇溶液中加入1当量氢氧化钠水溶液3.6ml，室温下搅拌三日。减压馏去溶剂后，将所得残余物溶于5ml水中。加入1当量盐酸，调节pH值至2后，以乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，减压馏去溶剂。以硅胶柱色谱法（氯仿：甲醇：乙酸＝100：10：1）提纯所得残余物，得100mg的4-〔N-甲基-N-（2-甲基丙烯酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.57（1H，d），7.51（1H，t），7.45（1H，d），7.41（1H，d），

7.06（1H，d），6.80（1H，d），5.58（2H，s），5.00（1H，s），

4.83（1H，s），3.11（3H，s），2.47-2.52（2H，m），

1.74（3H，s），1.52-1.59（2H，m），0.82（3H，t），

质谱（FAB）：m/z468（MH⁺）

实施例32

将4-〔N-甲基-N-（3-甲基丙烯酰）氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯作原料，作如同实施例31的处理，得4-〔N-甲基-N-（3-甲基丙烯酰）氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.78（1H，d），7.56（1H，t），7.47（1H，t），7.41（1H，d），

7.07（2H，d），6.80（2H，d），5.52（2H，s），5.43（1H，s），

3.15（3H，s），2.63（2H，t），1.75（3H，s），

1.64-1.75（2H，m），1.60（3H，s），0.91（3H，t），

质谱（FAB）：m/z500（MH⁺）

实施例33

将4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯作原料，作如同实施例31的处理，得4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2-正丙基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

7.89（1H，d），7.56（1H，t），7.49（1H，t），7.40（1H，d），

7.05（2H，d），6.93（2H，d），5.48（2H，s），4.01（2H，t），

2.55-2.64（4H，m），2.21-2.26（2H，m），

1.68-1.76（2H，m），0.96（3H，t）

质谱（FAB）：m/z472（MH⁺）

实施例34

使用4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯和3，3-二甲基丙烯酸氯，作如同实施例1的处理，得2-正丁基-4-〔3-甲基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.87（1H，s），6.72-7.92（23H，m），6.00-6.11（1H，m），

5.35（2H，s），4.15（2H，d），2.61（2H，t），

2.25（3H，d），1.92（3H，d），1.31-1.82（4H，m），

1.16（3H，t），0.86（3H，t），

质谱（FAB）：m/z770（MH⁺）

实施例35

用2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和碘甲烷，作如同实施例12的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.71-8.00（23H，m），6.41-5.50（3H，m），

4.14（2H，q），3.24（3H，s），2.49（2H，t），2.07（3H，d），

1.65（3H，d），1.31-1.75（4H，m），

1.23（3H，t），0.86（3H，t），

质谱（FAB）：m/z784（MH⁺）

实施例36

将2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯作如同实施例19的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

元素分析值（C₃₀H₃₅N₇O₃）

C(%) H(%) N(%)

计算值 66.52 6.51 18.10

实测值 66.50 6.51 18.05

熔点：184-185℃

质谱（FAB）：m/z542（MH⁺）

实施例37

将2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯作如同实施例31的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。

理化性质

元素分析值（C₂₈H₃₁N₇O₃·0.3H₂O）

C(%) H(%) N(%)

计算值 64.80 6.13 18.89

实测值 64.93 6.16 18.81

熔点：156-158℃

质谱（FAB）：m/z514（MH⁺）

实施例38

对5.0g2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的乙醇溶液200ml，在冰冷下，20分钟内滴加0.1摩尔/升的乙醇性氢氧化钾溶液69.5ml。冰冷下搅拌10分钟后，减压馏去溶剂。残余物溶于200ml丙酮中，冷冰下顺次加入10%的碘化钠水溶液20ml，新戊酸氯甲酯1.54g。回流加热反应液7.5个小时后，减压馏去溶剂。

用乙酸乙酯提取所得残余物，水洗二次。干燥，并减压馏去有机层后，以硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯＝2：1）提纯所得残余物，得3.80g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰（ピバロイル）氧甲酯的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.71-7.93（23H，m），5.75（2H，s），5.46（3H，s），

3.22（3H，s），2.51-2.59（2H，m），2.06（3H，s），

1.48-1.72（5H，m），1.25-1.32（2H，m），

1.15（9H，s），0.86（3H，t）

质谱（FAB）：m/z870（MH⁺）

实施例39

用（5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基）甲氯取代实施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同实施例38的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的（5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基）甲酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.73-7.92（23H，m），5.47（1H，s），5.44（2H，s），

4.81（2H，s），3.21（3H，s），2.56（2H，t），

2.05-2.10（6H，m），1.52-1.72（5H，m），

1.21-1.32（2H，m），0.87（3H，t），

质谱（FAB）：m/z868（MH⁺）

实施例40

用1-（乙氧羰基氧）乙氯取代实施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同实施例38的处理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.70-7.95（24H，m），5.39-5.57（3H，m），

4.17（2H，q），3.23（3H，s），2.42-2.67（2H，m），

2.86（3H，d），1.42-1.76（10H，m），

1.17-1.34（3H，m），0.85（3H，t）

质谱（FAB）：m/z872（MH⁺）

实施例41

用酞酮氯取代实施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同实施例38的处理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（N-三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸酞酮酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.77-7.93（28H，m），5.35-5.48（3H，m），

3.03（3H，s），2.52-2.62（2H，m），1.91（3H，d），

1.66（3H，d），1.52-1.75（2H，m），

1.25-1.30（2H，m），0.88（3H，t），

质谱（FAB）：m/z888（MH⁺）

实施例42

将3.60g的2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯的5%乙酸-乙醇溶液150ml回流加热一夜。减压馏去溶剂后，以30ml甲苯与其共沸二次。

从乙醚结晶残余物，得2.0g的2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯的白色晶体。

理化性质

熔点：141-142℃

元素分析值（C₃₄H₄₀N₇O₅·0.2H₂O）

C（%) H(%) N(%)

计算值 64.79 6.46 15.55

分析值 64.59 6.60 15.40

实施例43

用实施例39的化合物2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的（5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基）甲酯取代实施例42中所用的2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同实施例42的处理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的（5-甲基-2-氧1，3-二噁戊烷-4-基）甲酯。

理化性质

熔点：139-140℃

元素分析值（C₃₃H₃₅N₇O₆）

C(%) H(%) N(%)

计算值 63.35 5.64 15.67

分析值 63.16 5.65 15.67

实施例44

用实施例40的化合物2-丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯取代实施例42中的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同实施例42的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯。

理化性质

熔点112-114℃

元素分析值（C₃₃H₃₉N₇O₆·0.6H₂O）

C(%) H(%) N(%)

计算值 61.88 6.33 15.31

分析值 61.70 6.17 15.32

实施例45

用实施例41的化合物2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基-1H-咪唑-5-羧酸的酞酮酯取代实施例42中所用的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同实施例42的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的酞酮酯。

理化性质

熔点202-203℃

元素分析值（C₃₆H₃₅N₇O₅）

C(%) H(%) N(%)

计算值 66.96 5.46 15.18

分析值 66.82 5.47 14.99

实施例46

用1-环己氧羰氧基乙氯取代实施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同实施例38的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-环己基羰氧基乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.72-8.08（24H，m），5.30-5.64（3H，m），

5.53-5.60（1H，m），3.23（3H，s），2.54-2.67（2H，m），

2.09（3H，s），1.15-1.92（20H-m），0.86（3H，t），

质谱（FAB）：m/z926（M⁺）

实施例47

用实施例46的化合物2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-环己羰氧基乙酯取代实施例42中所用的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同实施例42的处理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-环己羰基氧乙酯。

理化性质

熔点177-178℃

元素分析值（C₃₇H₄₅N₇O₆）

C(%) H(%) N(%)

计算值 64.99 6.63 14.34

分析值 64.79 6.68 14.26

实施例48

对500mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的乙醇溶液10ml，在冰冷下以0.1摩尔/升滴加乙醇性氢氧化钾溶液9.74ml，滴加后不加其它处理搅拌10分钟。不加热减压馏去溶剂后，以己烷处理残余物成粉状，得430mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸钾盐。

理化性质

¹H-NMR（CDCl）

δ（ppm）：

7.54（1H，d），7.35-7.41（2H，m），7.30（1H，d），

7.06（2H，d），6.83（2H，d），

5.61（2H，s），5.44（1H，s），3.06（3H，s），2.57（2H，t），

1.94（3H，s），1.61（3H，s），1.50-1.56（2H，m），

1.23-1.27（2H，m），0.80（3H，t），

质谱（FAB）：m/z550（M-H）^-

513（M-K）^-

实施例49

对990mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯的20ml乙醇溶液，在冰冷下以1摩尔/升滴加乙醇性氢氧化钾溶液15.8ml。在5℃以下搅拌10分钟后，由减压馏去溶剂，得1.0g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-甲基氯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯的钾盐的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl）

δ（ppm）：

7.54（1H，d），7.36-7.41（2H，m），7.29（1H，d），7.07（2H，d）

6.83（2H，d），6.66（1H，t），5.54（2H，dd），5.38（1H，s），

4.10（2H，q），3.04（3H，s），2.63-2.66（2H，m），

1.96（3H，s），1.61（3H，s），1.53-1.59（2H，m），

1.24-1.28（2H，m），1.17（3H，d），0.82（3H，t）

质谱（FAB）：m/z628（M-K）^-

实施例50

对1.0g的4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml吡啶溶液，在冰冷下滴加由马来酸单乙酯420mg和草酰氯调整的酰基氯。在15℃下搅拌反应液二小时后，减压馏去溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯，水洗二次后，以硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法（己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1）提纯所得残余物，得770mg的2-正丁基-4-〔N-（3-顺式（シス）乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.70-7.94（25H，m），5.57（2H，s），4.08-4.41（4H，m），

2.56（2H，t），1.12-1.90（10H，m），0.86（3H，t），

质谱（FAB）：m/z814（MH⁺）

实施例51

在2-正丁基-4-〔N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯1.61g的DMF溶液20ml中，在冰冷下加入320mg的碘甲烷，90mg的氢氧化钠。在5℃下搅拌反应液5小时后，减压馏去溶剂，所得残余物溶于乙酸乙酯，水洗二次。干燥、减压馏去有机层后，以硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯25：1）提纯残余物，得1.40g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

6.74-7.92（25H，m），5.48（2H，s），4.12（4H，q），

3.31（3H，s），2.54（2H，t），1.45-1.82（2H，m），

1.05-1.40（8H，m），0.86（3H，t），

质谱（FAB）：m/z828（MH⁺）

实施例52

在90℃下，搅拌1.35g 2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液20ml达3小时。减压馏去溶剂后，以10ml甲苯作二次共沸。以硅胶柱色谱法（氯仿G∶甲醇＝20∶1）提纯所得残余物，得960mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）：

8.03（1H，d），7.53-7.61（2H，m），7.43（1H，d），

7.19（2H，d），7.03（2H，d），6.86（1H，d），

6.74（1H，d），5.57（2H，s），4.19（2H，q），

4.01（2H，q），3.32（3H，s），2.80（2H，t），

1.74-1.80（2H，m），1.40-1.47（2H，m），

1.23（3H，t），1.18（3H，t），0.95（3H，t），

质谱（FAB）：m/z586（M⁺）

实施例53

对850mg 2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的乙醇溶液20ml，在冰冷下滴入1N氢氧化钠7.3ml，返回至室温后，搅拌18小时，减压馏去溶剂后，残余物溶于5ml水中，以1N盐酸7.3ml调节pH至2-3。用乙酸乙酯20ml作二次萃取后，水洗有机层。干燥、减压馏去有机层后，以丙酮-乙醚结晶所得残余物，得360mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-（3-顺式-乙氧羰基丙烯酰）氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的白色结晶。

理化性质

元素分析值（C₂₇H₂₇N₇O₅·1H₂O）

C(%) H(%) N(%)

计算值 59.22 5.34 17.91

理论值 59.09 5.23 17.80

¹H-NMR（DMSO）

δ（ppm）：

7.52-7.70（2H，m），7.08（2H，d），

6.92（2H，d），6.74（1H，d），6.46（1H，d），5.63（2H，s），

3.17（3H，s），2.59（2H，t），1.49-1.54（2H，m），

1.23-1.27（2H，m），0.80（3H，t）

质谱（FAB）：m/z530（MH⁺）

实施例54

对1.0g的4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml吡啶溶液，在冰冷下加入由285mg（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酸和420mg草酰氯调整的酸氯的二氯甲烷溶液10ml。在15℃下搅拌4小时后，减压馏去溶剂，对所得残余物加入氯仿、水，分离出有机层，以硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法（己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2）提纯所得残余物，得450mg2-正丁基-4-〔N-（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酰氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）

δ（ppm）

9.12（1H，brs），6.71-7.96（28H，m），5.37（2H，s），

4.19（2H，q），3.62-3.75（2H，m），

2.66（6H，s），2.46-2.65（2H，m），

1.45-1.66（2H，m），1.18（3H，t），

1.10-1.34（2H，m），0.88（3H，t）

质谱（FAB）：m/z799（MH⁺）

实施例55

对420mg的2-正丁基-4-〔N-（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酰氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的8ml二甲酰胺溶液，在冰冷下加入23mg氢氧化钠，搅拌20分钟后，加入碘甲烷78mg，返回至室温后搅拌5小时，减压馏去溶剂，残余物中加入氯仿和水，分离出有机层，以硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法（氯仿∶甲醇＝100∶1）提纯所得残余物，得320mg的2-正丁基-4-〔N-（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）：

δ（ppm）

6.70-7.92（27H，m），5.95-6.16（1H，m），5.47（2H，s），

4.11（2H，q），3.43-3.51（2H，m），3.29（3H，s），

2.52（6H，s），2.50-2.71（2H，m），

1.45-1.65（2H，m），1.20（3H，t），

1.12-1.31（2H，m），0.88（3H，t），

质谱（FAB）：m/z815（MH⁺）

实施例56

在90℃，搅拌285mg的2-正丁基-4-〔N-（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-（三苯甲基-四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液10mg达2.5个小时。减压馏去溶剂后，以甲苯共沸一次，以硅胶柱色谱法（氯仿∶甲醇＝10∶1-5∶1）提纯残余物，得2-丁基-4-〔N-（E）-（3-二甲氨甲基）丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-（四唑-5-基）二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的80mg的泡状物。

理化性质

¹H-NMR（CDCl₃）：

δ（ppm）

6.50-7.78（9H，m），5.85-6.09（1H，m），5.47（2H，s），

4.15（2H，q），3.30-3.35（2H，m），3.26（3H，s），

2.63-2.82（2H，m），2.26（3H，s），2.37（6H，s），

1.56-1.87（2H，m），1.22（3H，t），

1.15-1.38（2H，m），0.88（3H，t），

质谱（FAB）571（MH⁺）

配方例

下面举例本发明化合物作为医药的配方例。

片剂

组分 10mg片剂

实验例37的化合物 10

乳糖 83.4

玉米淀粉 18

羟丙基纤维素 4

羧甲基纤维素钾 4

硬脂酸镁 0.6

合计 120（mg）

使用流动造粒涂覆装置（大川原制作所），均匀混合实施例37的化合物50g，乳糖417g，玉米淀粉90g。对此混合物以10g羟丙基纤维素溶液200g喷雾造粒。干燥后，通过20目的筛，加入20g羧甲基纤维素钾和3g硬脂酸镁，在旋转制剂机（畑铁2所）上，使用7×8.5R的杵磨制成每片100mg的片剂。