CN106943605A - 奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。本发明的奥利司他包合物为奥利司他磺丁基醚‑β‑环糊精包合物，奥利司他与磺丁基醚‑β‑环糊精的质量比为1:1～1:25。本发明将奥利司他制备成包合物，磺丁基醚‑β‑环糊精能增加奥利司他的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激，作为奥利司他的载体能可大大改善客体分子的水溶性，以使其适应液体制剂的要求，提高奥利司他的生物利用度，使奥利司他的药用价值得到更好的发挥；可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
奥利司他(Orlistat)的化学名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：
奥利司他是目前国际公认的一种新型减肥降脂药，市场上销售的商品名称为赛尼可，1998年首次在新西兰上市，当年销售额达1.46亿美。奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，常温下为白色或类白色粉末，不溶于水，溶于氯仿，易溶于乙醇，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸和单酰基甘油，因而脂肪不能被吸收和利用，从而减少人体的热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30％。口服后很少吸收，在肠道内可被代谢失活，代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上奥利司他可应用于肥胖症及高脂血症。一般情况下，一次可口服120mg，一日三次，于餐中或餐后1小时服用。服药2周后体重可开始下降。可连续服用6～12个月，如剂量增大至每日400mg以上时，其作用不再增强。
目前奥利司他的专利有奥利司他的制备、提纯、检测和奥利司他用于减肥的药物的开发。申请号为201410249734.3的专利公布了一种奥利司他的制备方法，该专利中降低生产成本和环境污染，具体方法包括发酵液的预处理、滤饼浸提、浓缩、非极性溶剂萃取、浓缩、极性溶剂萃取、冷冻除杂、浓缩、非极性溶剂结晶、氢化、反洗、结晶及重结晶。申请号为201210594357.8的专利公开了一种奥利司他的纯化方法，通过极性溶剂结晶、非极性溶剂结晶两步溶媒精制，经HPLC测定，可以获得含量99％以上，最大单杂0.1％以内，符合USP35标准的奥利司他。申请号为201510804600.8的专利公开一种奥利司他的快速检测方法，待测样品经提取、洗涤液、与盐酸羟胺溶液和强碱溶液反应萃取、酸化显色步骤，并根据颜色判断是否含有奥利司他。检测方法操作简便、分析成本低，待测样品经预处理后再与检测剂反应，可以排除相关因素的干扰，更有利于对溶液颜色的观察，对样品中是否有奥利司他做出更准确地判断。
申请号为201110370659.2的专利公布了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。申请号为201310000099.0的专利公开了一种含有奥利司他片剂及其制备方法，该片剂由含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物与药用助剂直接压片而成，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，奥利司他、磷脂和二氧化硅的重量比为1：0.5-1.5：0.5-3。
以上都是口服用药，且都是将奥利司他用于减肥和治疗代谢综合征，并没有用于治疗和/或抗肿瘤的奥利司他包合物的相关报道。因此开发一种新型抗肿瘤药物，对广大肿瘤患者、企业和社会具有巨大的潜在的临床价值和经济效益。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。本发明将奥利司他制备成包合物，改变了其疏水的性质，以使其适应液体制剂的要求，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，奥利司他与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:1～1:25。
作为一种优选，所述磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)的平均取代度为2-10。
SBE-β-CD s的取代度是一个β-CD分子上的羟基被磺丁基取代的个数，平均取代度是指一种产品中β-CD分子上的羟基被磺丁基平均取代的个数。SBE-β-CDs平均取代度对SBE-β-CDs的溶解度和对药物的增溶都有较大的影响，也是表征β-CD衍生物的重要特征的一个参数。
奥利司他普遍水溶性差，且不稳定，导致其体内生物利用度低，不能很好地发挥其药效作用。因此，需要采取必要的技术手段对其进行改良，以改善其水溶性等性质，使其更适合于药用。
磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是β-环糊精衍生物中改造很成功的一种，其水溶性相对于β-环糊精得到显著提高，且具有更好的生物安全性，因此已成为FDA批准使用的环糊精衍生物。SBE-β-CD较其他环糊精衍生物具有的优点有：SBE-β-CD在体内无缔合，以原形经尿快速排出，其清除率接近肾小球滤过率，其溶血作用也远小于β-CD，在已有动物急性、亚急性实验表明，口服SBE-β-CD在对人体安全，SBE-β-CD在肌肉注射时没有或仅有轻微的刺激。
利用磺丁基醚-β-环糊精与奥利司他形成包合物，SBE-β-CD能增加奥利司他的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激，作为奥利司他的载体能可大大改善客体分子的水溶性，以使其适应液体制剂的要求，提高奥利司他的生物利用度，使奥利司他的药用价值得到更好的发挥。
进一步，奥利司他与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:10～1:25。
作为一种优选，奥利司他与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:10～1:20。
进一步，所述奥利司他包括奥利司他的盐和奥利司他水合物。
本发明的目的之二在于提供一种所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备方法，制备方法为研磨法或超声波法。
进一步，所述研磨法包括以下步骤：
1)取上述质量份的磺丁基醚-β-环糊精，加入水介质中，磨匀；
2)取上述质量份的奥利司他溶于有机溶剂中，得奥利司他的有机溶液；
3)将步骤2)所述的奥利司他的有机溶液加入到步骤1)磨匀好的磺丁基醚-β-环糊精中，充分研磨后干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
进一步，步骤1)所述磺丁基醚-β-环糊精与水介质的质量比为1：1-5；步骤2)所述奥利司他与有机溶剂的质量比为1：1-5。
进一步，所述超声波法包括以下步骤：
1)取上述质量份的磺丁基醚-β-环糊精溶于水介质制成饱和溶液；
2)将上述质量份的奥利司他用有机溶剂溶解，缓慢加入到步骤1)的饱和溶液中，充分混匀，得混合液；
3)将步骤2)所述混合液超声处理1-10h，经过滤、洗涤后干燥得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
进一步，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
本发明的目的之三在于提供一种所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、人乳腺癌、人神经母细胞瘤、肝癌。
本发明的目的还在于提供一种抗肿瘤疾病的药物组合物，所述药物组合物包括所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物和药学上可以接受的载体或助剂。
本发明的目的还在于提供一种奥利司他注射剂，所述奥利司他注射剂包括所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物和药学上可以接受的载体或助剂。将奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物用于注射给药，磺丁基醚-β-环糊精能提高奥利司他的溶解度，使奥利司他在注射时快速传递并到达所需要的药量，降低注射剂对给药部位的刺激性，体改溶液状态下奥利司他的稳定性，缓和药物的溶血作用，提高了注射用药的安全性。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，SBE-β-CD能增加奥利司他的溶解度，提高药物的稳定性，促进药物吸收、减轻药物对机体的刺激，作为奥利司他的载体能可大大改善客体分子的水溶性，以使其适应液体制剂的要求，提高奥利司他的生物利用度，使奥利司他的药用价值得到更好的发挥。
2)本发明将奥利司他制备成包合物，改变了其疏水的性质，以使其适应液体制剂的要求，具有更好的生物安全性，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。
附图说明
图1为奥利司他药物组中非小细胞肺癌细胞A549的浓度效应曲线。
图2为奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物药物组中非小细胞肺癌细胞A549的浓度效应曲线。
图3为奥利司他药物组中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
图4为奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物药物组中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
图5为奥利司他药物组中人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的浓度效应曲线。
图6为奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物药物组中人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的浓度效应曲线。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
研磨法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取10g的磺丁基醚-β-环糊精，加入30mL水介质中，磨匀；取0.8g奥利司他溶于2.4mL乙醇中，得奥利司他的乙醇溶液；将奥利司他的乙醇溶液缓慢加入到磨匀好的磺丁基醚-β-环糊精中，充分研磨后干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例2 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
超声波法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取25g磺丁基醚-β-环糊精溶于水介质制成饱和溶液；将1g奥利司他用丙酮溶解，缓慢加入到磺丁基醚-β-环糊精饱和溶液中，充分混匀后超声处理6h，经过滤、洗涤后干燥得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
对比实施例
饱和水溶液法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取10g的磺丁基醚-β-环糊精水介质中制备成饱和溶液；称取奥利司他0.8g，加入2.4mL乙醇使之完全溶解，缓缓滴入磺丁基醚-β-环糊精的饱和溶液中，室温搅拌1h，冰箱冷藏12h，离心，沉淀水洗，乙醇洗涤，60℃干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
溶解度的测定：
取奥利司他原料药、实施例1、实施例2和对比实施例制得的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，分别加入10mL的蒸馏水，超声30min，定容，0.45um微孔滤膜过滤。精密吸取续滤液适量进行稀释，在190-210nm测其吸光度，通过A＝0.0038+0.0373C(r＝0.9999)计算溶解度。磺丁基醚-β-环糊精在190-210nm无紫外吸收，不影响测定结果，结果见下表中测定结果。
结果表明，研磨法和超声波法制备的包合物，奥利司他的溶解度从1.21μg/ml提高到56.43μg/ml，溶解度增大了46倍。说明研磨法和超声波法优于饱和水溶液法，可显著提高奥利司他的溶解度。
实施例3 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
研磨法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取10g的磺丁基醚-β-环糊精，加入30mL水介质中，磨匀；取5g奥利司他溶于15mL乙醇中，得奥利司他的乙醇溶液；将奥利司他的乙醇溶液缓慢加入到磨匀好的磺丁基醚-β-环糊精中，充分研磨后干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例4 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
研磨法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取15g的磺丁基醚-β-环糊精，加入50mL水介质中，磨匀；取1g奥利司他溶于3.5mL乙醇中，得奥利司他的乙醇溶液；将奥利司他的乙醇溶液缓慢加入到磨匀好的磺丁基醚-β-环糊精中，充分研磨后干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例5 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
超声波法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取12g磺丁基醚-β-环糊精溶于水介质制成饱和溶液；将2g奥利司他用丙酮溶解，缓慢加入到磺丁基醚-β-环糊精饱和溶液中，充分混匀后超声处理6h，经过滤、洗涤后干燥得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例6 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
超声波法制备奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，包括以下步骤：
取18g磺丁基醚-β-环糊精溶于水介质制成饱和溶液；将1g奥利司他用丙酮溶解，缓慢加入到磺丁基醚-β-环糊精饱和溶液中，充分混匀后超声处理6h，经过滤、洗涤后干燥得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例1-6实验结果统计：
实施例7 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物体外稳定性试验
将制得的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精于4℃保存，于不同时间点测定包封率。
| T/d | 0 | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 |
| 包封率(％)L1 | 93.5 | 91 | 91 | 90 | 90 | 89 | 89 | 88 |
| 包封率(％)L2 | 82 | 81.2 | 79 | 79 | 78.5 | 78 | 78 | 78 |
| 包封率(％)L3 | 80.3 | 80 | 80 | 79.5 | 79 | 79 | 78 | 78 |
| 包封率(％)L4 | 92.1 | 91.8 | 91 | 91 | 90 | 90 | 89 | 89 |
| 包封率(％)L5 | 85.6 | 85.3 | 85 | 85 | 84.6 | 84 | 84 | 83.5 |
| 包封率(％)L6 | 88.9 | 88.5 | 88 | 88 | 88 | 87.3 | 87 | 87 |
实施例8 奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物抗肿瘤生物学活性效果评价
通过体外细胞毒性实验，检测奥利司他和本发明制备的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物对3种常用癌细胞的抗肿瘤活性。
阳性对照药：阿霉素。
奥利司他药物组：取奥利司他用无水乙醇配置成1000mM的储存液。
奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物药物组：本发明制备的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
非小细胞肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MCF7，人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y在含10％胎牛血清、100μg/ml青霉素，100μg/ml链霉素、0.2％NaHCO3的DMEM培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
设实验组和对照组，每组3个复孔，选用阿霉素作为阳性对照组；实验组将奥利司他和奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物设10个不同浓度梯度，浓度分别为：100，50，25，10，4，2，0.4，0.08，0.016，0μM，每个浓度设3个复孔。
细胞培养24h后，将培养液换成含不同浓度奥利司他和奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的培养液，药物作用72h后，采用CCK-8测定药物对细胞的毒性作用。最后取实验组组、对照组各复孔平均光密度值(optical density,OD)计算细胞存活率和抑制率，并以药物浓度为横坐标，细胞增殖抑制率为纵坐标绘制浓度效应曲线，见图1，图2，图3，图4，图5，图6。利用GraphPad Prism6求回归方程，得出72h 50％抑制浓度(50％inhibitingconcentration,IC50)。结果如下(IC50＝μM)：
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，其特征在于，奥利司他与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:1～1:25。
2.根据权利要求1所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，其特征在于，奥利司他与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:10～1:25。
3.根据权利要求1所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物，其特征在于，所述奥利司他包括奥利司他的盐和奥利司他水合物。
4.权利要求1-3任一项所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，制备方法为研磨法或超声波法。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述研磨法包括以下步骤：
1)取上述质量份的磺丁基醚-β-环糊精，加入水介质中，磨匀；
2)取上述质量份的奥利司他溶于有机溶剂中，得奥利司他的有机溶液；
3)将步骤2)所述的奥利司他的有机溶液加入到步骤1)磨匀好的磺丁基醚-β-环糊精中，充分研磨后干燥，得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述磺丁基醚-β-环糊精与水介质的质量比为1：1-5；步骤2)所述奥利司他与有机溶剂的质量比为1：1-5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超声波法包括以下步骤：
1)取上述质量份的磺丁基醚-β-环糊精溶于水介质制成饱和溶液；
2)将上述质量份的奥利司他用有机溶剂溶解，缓慢加入到步骤1)的饱和溶液中，充分混匀，得混合液；
3)将步骤2)所述混合液超声处理1-10h，经过滤、洗涤后干燥得奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇和丙酮中的一种或多种。
9.权利要求1-3任一项所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。
10.一种抗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-3任一项所述的奥利司他磺丁基醚-β-环糊精包合物和药学上可以接受的载体或助剂。
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Address after: Room 1-6, Jinfeng biomedical industrial park, No. 28, Gaoxin Avenue, Jiulongpo District, Chongqing Patentee after: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 400039 Jiulongpo District of Chongqing Science Park Road No. 73 of 25 layers Patentee before: Chongqing Zen Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: Orlistat inclusion compound and its preparation method and application in antitumor drug Effective date of registration: 20220919 Granted publication date: 20181009 Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd. Chongqing branch Pledgor: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2022500000071 |
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Date of cancellation: 20230911 Granted publication date: 20181009 Pledgee: Bank of Hankou Limited by Share Ltd. Chongqing branch Pledgor: Zhien Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2022500000071 |