CN106928030A - 使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了一种制备4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚的方法，其包括以下步骤：(a)提供具有受保护的1,2‑羟基基团的受保护的1,2‑苯二酚；(b)卤化所述受保护的1,2‑苯二酚以获得具有受保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚；(c)在金属或有机金属化合物的存在下，使所述受保护的4‑卤代‑1,2‑苯二酚反应生成具有受保护的所述1,2‑羟基基团的受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚；以及(d)把所述受保护的4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚脱保护，得到所述4‑(2‑羟烷基)‑1,2‑苯二酚。还披露了1,2‑苯二酚用于制备羟基酪醇的用途。

Description

使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法
本申请是申请日为2010年7月15日、中国专利申请号为201080068650.X(国际申请号为PCT/CN2010/075180)、发明名称为“使用有机金属化合物制备羟基酪醇的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚，例如羟基酪醇(hydroxytyrosol)的方法。
背景技术
羟基酪醇(4-(2-羟基乙基)-1,2-苯二酚；3,4-二羟基苯基-乙醇；DOPET，CAS号10597-60-1)是一种具有很强抗氧化性能的植物化学物质。在自然界中，羟基酪醇在橄榄油中以其橄榄酸(elenolic acid)酯橄榄苦苷的形式被发现的，特别是在降解后，是其普通形式。可以回收橄榄、橄榄叶和橄榄果肉中含有的少量的羟基酪醇以制备羟基酪醇提取物。羟基酪醇已证实是一种单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。它具有强效的单胺氧化酶B抑制剂功能。羟基酪醇还是一种神经递质多巴胺的代谢产物。羟基酪醇的药理作用是抗炎，血管舒张，抗高血压，抗微生物和抗真菌。羟基酪醇还可以防止血小板聚集和改善认知功能。因此，羟基酪醇可用于各种药物用途和作为食品补充剂。
除了从植物中分离天然的羟基酪醇之外，最好能提供一种高效的有机合成路线。在本领域中已经描述了用于合成羟基酪醇的各种方法。
WO2008/107109公开了一种用于从4-(氯乙酰基)邻苯二酚合成羟基酪醇的方法，4-(氯乙酰基)邻苯二酚在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。邻苯二酚前体在需要延长时间的在100℃以上高温的反应中合成。
WO 2007/009590 A1公开了一种方法，该方法从3,4-二羟基苯基乙醇酸制备羟基酪醇。该酸前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原，以产生苯乙酸，然后进行还原步骤。
KR 2007 038702 A公开了一种用于从苯基环氧乙烷获得羟基酪醇的方法。该前体在诸如钯/碳催化剂等的金属催化剂的存在下，用氢化作用还原。
在上面提到的氢化反应中，羟基酪醇的酸或酯类似物被还原。由于这通常需要贵金属催化剂，反应是相对昂贵的。另外，在食材和药品的生产中，通常需要避免使用这些随后必须从产物中除去的金属催化剂。
本领域已经描述了以2-羟基乙基苯酚前体为起始原料的其它方法，其中苯酚的取代基被引入或修改。
WO 2008/110908 Al公开了一种以酪醇为起始原料的方法。在保护羟乙基基团后，第二个羟基基团被引入到酚环。脱保护后获得羟基酪醇。然而，该反应始于酪醇，其与羟基酪醇是密切相关的，且是一种昂贵的食品添加剂。另外，由于保护和脱保护步骤，合成的效率低。
WO 2009/153374公开了一种以黄樟素为起始原料的方法。然而，黄樟素昂贵而且有毒，并且该方法的最后一个步骤中，需要致癌的六甲基磷酰三胺(HMPT)。
由于羟基酪醇是一种有价值的药物和食品添加剂，需要一种有效的合成方法。此外，本领域中已知的通过有机合成制备羟基酪醇的方法往往是繁琐且昂贵的。通常，所使用的起始原料是不容易得到的。一些反应需要高温或高压，这增加了能量消耗和成本。还需要一种简单而有效的方法，用于生产具有不同β-羟基烷基侧链的类似物。
本发明解决的问题
本发明解决的问题是提供一种用于制备羟基酪醇的方法，它克服了上述的问题。本发明提供了一种简单而且有效的羟基酪醇制备方法。羟基酪醇的产率很高。该方法在温和条件下进行且方法步骤数较少。所使用的起始物、催化剂和进一步的试剂容易获得。可以避免使用贵金属，例如铂。具体而言，应当提供能够制备羟基酪醇衍生物的反应，特别是4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。
发明内容
本发明解决的问题是通过根据本发明的方法意想不到地得到解决。本发明进一步的实施方式在整个说明书中公开。
本发明的主题是一种制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步骤：
(a)提供具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；
(b)卤化所述受保护的1,2-苯二酚以获得具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-卤代-1,2-苯二酚；
(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有受保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；
(d)把所述受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚脱保护，得到所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。
烷基部分可以是直链的，支链的或环状的。它可包括1至20、优选为2至10或2至6个碳原子。优选的是，在产品中2-羟烷基部分，是羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟丁基。在本发明一个优选的实施方式中，4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚是羟基酪醇。
1,2-二羟基苯的俗名是儿茶酚。儿茶酚可以用基本的工业方法生产，且产量很高。
在步骤(a)中，可使用受保护的1,2-苯二酚(儿茶酚)衍生物，其具有由适当的保护基团保护的1,2-羟基基团。保护基团共价连接到所述1,2-羟基的氧上并取代氢原子。
保护基可以是任何已知的保护基团，其在随后的卤化步骤(b)中是稳定的。保护基团可以通过与保护剂的反应连接到1,2-羟基基团。合适的保护基团、保护剂、以及与芳族羟基基团的反应是本技术领域公知的(参见，例如，T.W.Green,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,2nd edition,Wiley Interscience 1991)。
在本发明的一个优选实施方式中，该方法包括在步骤(a)之前的额外步骤(a1)，将1,2-苯二酚与保护剂反应，以获得具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚。
或者，可选择从其他来源获得的受保护的1,2-苯二酚，例如天然来源、分馏矿物油、或市售。
在本发明的优选实施方式中，保护基团独立地选自烷基、亚烷基(alkylidene)(优选亚甲基)、亚环烷基(cycloalkylidene)、烯烃基、环烷基、酰基、乙酰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲苯磺酰基、甲硅烷基、三苯甲基、苯甲酰基、苄基、由低级烷基或低级烷氧基取代的苄基、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基三苯甲基(MMT)、对-甲氧基苄基(PMB)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、四氢吡喃-2-基和新戊酰基。烷基、烷氧基、亚烷基基团等可以是直链的、支链的或环状的、和/或由诸如卤素、胺、羟基、巯基等杂原子基团取代的。这些基团可包括1至20，优选为1至10或1到6个碳原子。
虽然它通常是更加实用，并没有必要把相同的保护基团连接到每一个羟基基团。当保护基团是烷基时，在步骤(a)中提供的邻苯二酚衍生物是二烷氧基化合物。
保护基团可以是烷基基团。作为一个例子，当保护基团是甲基基团，受保护的儿茶酚衍生物是包含两个甲氧基基团而不是羟基基团的醚。优选的烷基基团是甲基、乙基、丙基和异丁基基团。例如，烷基保护基团可以通过与烷基卤化物发生SN2反应而被引入。
保护基团可以是亚烷基基团。亚烷基基团桥接儿茶酚1,2-羟基基团的两个氧原子。用亚烷基基团保护的儿茶酚衍生物包括苯环和第二个环，后者由两个氧原子、两个相邻的芳基的(arylic)碳原子和亚烷基基团形成。该亚烷基可以是亚甲基、亚乙基或亚丙基基团。在本发明的一个优选实施方式中，羟基基团的两个氧原子是由亚甲基桥接。桥接所述氧原子的所述一个或多个碳原子，可被取代一次或两次，优选用低级烷基基团，例如甲基或乙基取代。因此，保护基团可以是亚异丙基(二甲基亚甲基)，2-亚戊基(甲基丙基亚甲基)或3-亚戊基(二乙基亚甲基)。
在本发明的一个优选实施方式中，所述保护剂是一种醛或酮。所述醛或酮与两个羟基基团反应形成缩醛。根据标准的命名法，本文所用的术语“缩醛”涉及醛和酮的反应产物，并包括“缩酮”。在步骤(a)和(b)使用的受保护的1,2-苯二酚优选是缩醛。连接两个氧原子的保护基团是亚甲基基团，当其来自甲醛时未被取代，或是当其来自醛时由一个残基取代的亚甲基基团，或者是当其来自酮时由两个残基被取代的亚甲基基团。
保护基团可以是亚环烷基基团，例如亚环戊基，亚环己基或亚环丁基，可选地用低级烷基取代一次或数次。当其来自于作为保护剂的环酮时，保护基团是亚环烷基。
亚甲基或被取代的亚甲基保护基团是优选的，因为用于步骤(a)的受保护的缩醛是可相对方便地获得。二羟基化合物与醛或酮的反应可以在简单的酸催化的反应中进行。亚烷基和亚环烷基保护基团是进一步优选的，因为发现它们可以在步骤(d)中，在温和的条件下(例如通过用酸处理)，被去掉。
具有受保护的1,2-羟基基团的儿茶酚衍生物是本领域所公知的。例如，藜芦醚(1,2-二甲氧基苯)，其具有两个用甲基保护的儿茶酚羟基，可以用作在步骤(a)和(b)中受保护的起始化合物。在本发明的优选实施方式中，具有受保护的1,2-羟基的儿茶酚选自藜芦醚、2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯、1,2-二苄氧基苯和螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]。
在卤化步骤(b)中，卤原子选择性地被引入到受保护的儿茶酚衍生物苄基环的4-位上。优选地，卤化的进行不会影响底物的保护基团或其他基团。
在本发明的一个优选实施方式中，卤化步骤(b)是在卤化剂存在下进行的。优选地，卤化反应是在强氧化剂，优选是过氧化物，优选是过氧化氢，的存在下进行的。优选的是，溴化剂选自Br2、NaOBr、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代二甲基乙内酰脲(N-bromodimethylhydantoin)、NH4Br或其他溴化物盐，它们优选在一种氧化剂，优选一种强氧化剂，如过氧化氢，的存在下使用。其他的卤化剂是NH4Cl(优选在过氧化氢的存在下使用)，N-氯代琥珀酰亚胺，NaOCl，Cl2和I2。优选的是，卤素是溴，且卤化剂是NH4Br与氧化剂的组合。特别优选的是，溴化铵、溴化钾或溴化钠与过氧化氢的组合。卤化铵可以用乙酸稀释。
卤化反应进行适当的时间，例如1-40小时，或5-25小时。卤化反应后，用常规技术萃取、分离和纯化产物。
在步骤(c)中，4-卤原子被2-羟烷基基团取代，优选是被2-羟乙基基团取代。根据本发明，发现2-羟烷基部分能够在金属或有机金属化合物的存在下通过格氏(Grignard)反应或相应的有机金属反应被引入。首先，反应性金属或有机金属试剂，例如丁基锂或异丙基镁卤化物，被添加到卤化的底物，以便诱导卤素-金属交换。优选地，有机金属试剂含有3至6个碳原子数。由此得到有机金属的金属卤化物中间体。随后，添加烷基反应物，如亚烷基氧化物(alkylene oxide)。在原则上，有机金属反应和格氏反应是本领域公知的。它们被详细地描述在文献中，例如，Omae,"Applications of Organometallic Compounds",1stedition 1998,editor Wiley-VCH。因此，本领域技术人员可以选择适当的金属、溶剂、工艺条件和任选的添加剂。
在本发明的一个优选实施方式中，步骤(c)中的金属选自镁、锂、铝、钙和锌。在进一步优选的实施方式中，有机金属试剂是丁基锂或异丙基镁卤化物。步骤(c)是在适当的溶剂中进行，优选为醚，如四氢呋喃(THF)。任选地，步骤(c)在催化剂的存在下和/或添加剂的存在下进行，所述催化剂为例如TiCl4、BiCl3、PbCl2、碘或1,2-二溴乙烷，，所述添加剂为例如氯化锂或六甲基磷酸三酰胺。
卤素-金属交换可在低于10℃的温度下进行，例如-78℃或0℃。或者，反应可在室温或更高的温度下进行，例如在66℃或更高的温度。任选地，施用超声波以使反应加速，或施用压力以使反应温度高于在所选溶剂的常压沸点。
在进一步的实施方式中，在最初的与反应性金属(例如锂、镁或铝)的卤素-金属交换反应之后，通过在反应混合物中加入反应性较低金属(例如锌、钛或锆)的醇盐、磺酸盐或卤化物盐，进行转移至反应性较低金属的金属转移反应。这种金属转移反应可改善最终羟乙基化产物的产率。
在形成有机金属中间体之后，加入反应性烷基化合物。在本发明的一个优选实施方式中，烷基反应物是一个环氧烷。优选地，使用反应性乙基化合物，例如环氧乙烷或其合成的等同物，例如碳酸亚乙酯，1-溴-2-苄氧基乙烷(benzyloxyethane)、1-溴-2-叔丁氧基乙烷(1-bromo-2-tert-butyloxyethane)或其他相关试剂。最优选的是使用环氧乙烷。优选地，金属是镁且反应物是环氧乙烷。
在步骤(d)中，保护基被去掉。其结果得到相应的1,2-二羟基化合物。优选地，所述脱保护步骤(d)不影响剩余的分子。
在本发明的优选实施方式中，脱保护步骤(d)是在酸、碱、亲核试剂和/或分子氢和合适催化剂的组合的存在下，进行的。脱保护剂和工艺条件的选择取决于特定的保护基团。
亚烷基和亚环烷基保护基团(缩醛)可用弱酸处理后水解，所述弱酸例如是，稀盐酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸，任选用合适的溶剂稀释。可替代地，用酮(如丙酮或甲基乙基酮)，在催化量的酸(例如硫酸或4-甲苯磺酸)的存在下，处理缩醛进行反式-缩醛化反应。当使用羧酸作为脱保护试剂，可以对所得酚或羟乙基基团进行酰化反应，以及必要的额外皂化反应(例如用NaOH处理)，以生成所需醇。
在一个优选的实施方式中，保护基团是亚环烷基基团，且脱保护是通过用乙酸水解随后用氢氧化钠皂化。
可替代地，脱保护步骤(d)可以用分子氢在金属催化剂的存在下进行。如果保护剂是苄基，例如未取代的苄基或取代的苄基(例如甲基化或烷氧基化的苄基基团)，此方法是优选的。
已发现，烷基和环烷基可以在强酸或强亲核试剂存在下去掉。在该反应步骤中优选使用的酸是氯化铝或三卤化硼。
甲氧基的亲核裂解可以用强亲核试剂在吡啶中或其它合适的溶剂中处理得到，所述强亲核试剂例如是硫醚、硫醇、氰化物、或碘化物(例如，碘化钠)。可以在酸性条件下进行亲核裂解。酸性条件包括用HCl、HBr、或HI处理。如果保护基团是烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环烷基)，亲核裂解剂的使用是特别优选的。
在本发明的一个优选实施方式中，烷氧基基团的亲核裂解是用亲核试剂进行的，所述亲核试剂选自NaCN、NaI、硫脲、2-巯基苯并噻唑、Ν,Ν-二乙基二硫代氨基甲酸钠或钾(Et2N-C(＝S)-SM；M＝Na,K)、半胱氨酸、蛋氨酸、或烷基硫醇。
在本发明的一个优选实施方式中，脱保护步骤(d)是在硫醇与路易斯酸、金属硫醇盐和/或金属醇盐的组合的存在下，进行的。特别优选的是路易斯碱和硫醇的组合。此硬质酸和软亲核试剂的组合是本领域中已知的(Node et al.,J.Org.Chem.1980,45,4275-4277)。根据Frey et al,Tetrahedron,2003,59,6363-6373，用硫醇和金属醇盐或金属硫醇盐组合的特定烷氧基裂解方法，是已知的。
在本发明的一个优选实施方式中，Lewis酸是金属卤化物，优选AlCl3或AlBr3，且硫醇是烷硫醇，优选乙硫醇或十二烷基硫醇。在本发明的一个优选实施方式中，脱甲基作用是在AlCl3和乙硫醇存在下进行的。优选地，金属醇盐是甲醇钠；金属硫醇盐是乙硫醇钠；且硫醇是乙硫醇或1-十二烷基硫醇。
根据本发明，根据引入到步骤(c)中苯环上的反应性烷基种类，可以获得具有各种4-(2-羟烷基)基团儿茶酚衍生物。例如，该产品可以是4-(2-羟丙基)-1,2-苯二醇、4-(2-羟基丁基)-1,2-苯二酚或4-(2-羟基癸基)-1,2-苯二酚。
本发明的另一个主题是用于制备羟基酪醇的方法，其包括以下步骤：
(a)提供具有用烷基、亚烷基或亚环烷基基团保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；
(b)卤化受保护的1,2-苯二酚以得到具有用烷基、亚烷基或亚环烷基基团保护的1,2-羟基基团的4-卤代-1,2-苯二酚；
(c)在金属的存在下，使4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有用烷基、亚烷基或亚环烷基基团保护的1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟乙基)-1,2-苯二酚；
(d)使受保护的4-(2-羟乙基)-1,2-苯二酚脱保护，以获得羟基酪醇。
在该方法中，优选如上文所述选择反应物、反应条件等。
在优选的实施方式中，保护基团是烷基，且卤化步骤(b)是在溴化铵和过氧化氢的存在下进行的，随后与镁和环氧乙烷进行格氏反应。在本实施方式中，保护基团的裂解优选用氯化铝和乙硫醇进行。
在另一个优选的实施方式中，保护基团是2,2-二甲基亚甲基基团，其可以在催化量的酸的存在下，用丙酮处理儿茶酚而引入。
在该实施方式中，优选用溴化铵和过氧化氢进行卤化反应，并优选用镁和环氧乙烷进行格氏反应。优选用乙酸进行脱保护步骤(d)，然后可选地，用氢氧化钠溶液进行皂化反应。
在另一实施方式中，保护基团是苄基基团，其可以通过用NaH和苄基氯处理儿茶酚而连接到儿茶酚。优选用溴化铵和过氧化氢进行卤化反应，并优选用镁和环氧乙烷进行格氏反应。优选在金属催化剂(例如钯/碳)的存在下，用氢进行脱保护步骤(d)。
在另一个实施方式中，步骤(a)中的受保护的儿茶酚优选是亚环烷基缩醛。在该实施方式中，受保护的儿茶酚是螺环化合物(spiro-compound)。例如，儿茶酚可以在催化量的酸的存在下，通过环酮(优选环烷酮，优选环己酮)处理儿茶酚，以亚环烷基缩醛形式受到保护。在该实施方式中，优选用溴化铵和过氧化氢进行受保护的儿茶酚的卤化反应，且优选用镁和环氧乙烷进行格氏反应。优选通过温和酸解进行脱保护。
在本发明一个优选的实施方式中，反应步骤(a)至(d)的实施无需对反应产物进行中间体纯化。在其它优选的实施方式中，至少反应步骤(a)至(c)或(c)和(d)是在同一个批次中进行反应，不对中间产物进行分离。可替代的是，在步骤(b)和/或步骤(c)中获得的中间产物可以被分离并任选地纯化。
在步骤(b)、(c)和/或(d)之后，可以进行常规的处理以中和或除去残留的反应物。最终产物，以及任何中间产品，如果需要的话，可以通过已知的方法(例如萃取、蒸馏、过滤或重结晶)进行分离和纯化。
本发明的主题还是具有受保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚用于制备羟基酪醇的用途。优选地，用于保护1,2-羟基的基团选自烷基、亚烷基和亚环烷基。
基于在步骤(a)中使用的受保护的1,2-苯二酚的总量或者基于在步骤(a1)中所使用的1,2-苯二酚总量，4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚(优选是羟基酪醇)的总产率至少为20％，优选至少40％，更优选至少60％，最优选至少70％或80％。
本发明的方法解决了本发明要解决的问题。本发明提供了一种用于简单而有效地制备羟基酪醇的方法。根据本发明，羟基酪醇可以使用高效及温和的反应序列，并以相对高的产率获得。起始化合物可以是儿茶酚，它是现成的和相对便宜的。反应仅仅需要很少的工艺步骤。
所述方法可以用价廉易得的试剂和催化剂进行。
本发明的方法不需要苛刻的反应条件。工艺步骤可以在低温下进行。没有必要在高温、高压或其它极端条件下进行反应步骤。本发明的方法可以在温和的条件下进行，不伴有或仅仅有少量的不希望的副产物。
具体实施方式
格氏路线
方案1：根据实施例1至4合成羟基酪醇。
实施例1：由藜芦醚制备4-溴-1,2-二甲氧基苯(1)
3.0升的反应器中装入在乙酸(1.6升)中的藜芦醚(142克，1.03摩尔)和溴化铵(110克，1.12摩尔，1.10当量)。将过氧化氢水溶液(30％)(180毫升，1.76摩尔，1.67当量)逐滴加入到反应混合物中，并在室温下搅拌内容物。20小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理，并用二氯甲烷(3×200毫升)萃取。用水(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发，得到黄色液体。蒸馏后，得到纯产品(202.7克，b.p.128-133℃/10毫巴，91％)。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.09(d，J＝2.0赫兹，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.0赫兹，1H)，6.9(d，J＝8.6赫兹，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ150.3，148.8，123.5，115.3，113.8，112.3，56.2，56.0。
实施例2：由4-溴-1,2-二甲氧基苯(1)制备2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(2)
将镁屑(3.9克，0.160摩尔，1.0当量)和I2(5毫克)装入一个250毫升三颈圆底烧瓶中，其中一个颈接冷凝器，一个颈接滴液漏斗，另外一个装有温度计。将反应体系用N2气保护。将一小部分在无水THF(160毫升)中的4-溴-1,2-二甲氧基苯(35克，0.155摩尔)加入到烧瓶中。通过将反应混合物加热至70℃开始反应，之后，以有效保持反应溶液的轻微回流的滴速，缓慢加入剩余的溴化物溶液。当滴加完成后，将混合物在70℃保持2小时，然后冷却至0℃。滴加环氧乙烷(15毫升，0.30摩尔，2.0当量)溶液，且将反应混合物加热至70℃持续1小时。一旦形成粘性凝胶，加入饱和NH4Cl溶液(100毫升)。分离相之后，将水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。用水(2×50毫升)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发，得到红色油状物。蒸馏得到无色油状物(15.3克，b.p.155-160℃/10毫巴，55％)，放置后固化。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ6.83(d，J＝8.2赫兹，1H)，6.80(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.71(dd，J＝8.2，2.0赫兹，1H)，4.60(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，3.57(m，2H)，2.65(t，J＝7.2赫兹，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ148.7，147.2，132.1，120.7，113.0，112.0，62.5，55.6，55.4，38.7。
实施例3：由2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙醇(2)制备羟基酪醇
向在冰-水浴中冷却的搅拌的在乙硫醇(81毫升)中的无水氯化铝(29克，0.22摩尔，7.6当量)的溶液中加入2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(5.2克，28.5毫摩尔)。该混合物在0℃搅拌2小时，并在室温下搅拌15小时。将混合物倒入冰水(100毫升)中，并用稀HCl(20毫升)酸化。蒸发去除乙硫醇和加入盐水。用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取该混合物。混合的萃取物用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到红色油状物。(4.2克，95％)。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ8.69(br s，1H)，8.59(br s，1H)，6.60(d，J＝7.8赫兹，1H)，6.58(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.42(dd，J＝7.8，2.0赫兹，1H)，4.55(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.50(m，2H)，2.53(t，J＝7.3赫兹，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案2：根据实施例4至7合成羟基酪醇
实施例4：由儿茶酚制备2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯(3)
在搅拌下，将三氯化磷(11克，0.08摩尔，0.4当量)在20分钟的期间滴加到在甲苯(40毫升)中的儿茶酚(22克，0.2摩尔)和丙酮(18毫升，0.25摩尔，1.24当量)的溶液。将反应混合物用三乙胺(20mL)中和，并用10％NaOH水溶液(20ml)和水(3×20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并真空蒸馏。得到无色液体(15.2克，50％)，b.p.110-115℃/20毫巴。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ6.78(m，4H)，1.62(s,6H)。
实施例5：由2.2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯(3)制备5-溴-2.2-二甲基苯 并-[1.3]-二氧杂环戊烯(4)
应用实施例1中所描述的方法，不同之处在于使用21.58克(0.144摩尔)的2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯。蒸馏后，得到28克(85％)纯产物，b.p.125-129℃/8毫巴。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.05(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.95(dd，J＝8.0，2.0赫兹，1H)，6.78(d，J＝8.0赫兹，1H)，1.63(s,6H)。13C NMR(100兆赫，DMSO-d6)：δ148.0，146.4，123.5，119.0，111.6，111.5，109.6，25.3。
实施例6：由5-溴-2,2-二甲基苯并-[1.3]-二氧杂环戊烯(4)制备2-(2.2-二甲基 苯并-[1.3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙醇(5)
将镁屑(1.17克，49毫摩尔，1.1当量)和I2(10毫克)装入一个250毫升三颈圆底烧瓶，其中一个颈接冷凝器，一个颈接装料漏斗，另外一个装有温度计。将反应体系用N2气保护。将一小部分在无水THF(50mL)中的5-溴-2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯(10.2克，44.5毫摩尔)加入到烧瓶中。通过将反应混合物加热至55℃开始反应，之后，以有效保持反应溶液的轻微回流的滴速，缓慢加入剩余的溴化物溶液。当滴加完成后，将反应物在55℃保持2小时，然后冷却至0℃。滴加环氧乙烷(10毫升，0.2摩尔，4.4当量)溶液，且将反应混合物加热至55℃持续0.5小时。一旦形成粘性凝胶，加入饱和NH4Cl溶液(100毫升)。分离相之后，将水层用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。用水(2×50毫升)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发，得到黄色油状物。蒸馏得到为无色油状物(6.0克，70％)。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ6.68(d，J＝7.8赫兹，1H)，6.68(d，J＝1.7赫兹，1H)，6.59(dd，J＝7.8,1.7赫兹，1H)，4.58(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.55(m，2H)，2.61(t，J＝7.1赫兹，2H)，1.60(s,6H)，13C NMR(100兆赫，DMSO-d6)：δ147.2，145.5，133.1，121.5，117.8，109.5，108.1，62.9，39.2，26.0。
实施例7：由2-(2,2-二甲基苯并-[1.3]-二氧杂环戊烯-5-基)乙醇(5)制备羟基酪 醇
在50mL圆底烧瓶中，装入2-(2,2-二甲基苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯-5-基)-乙醇(1.76克，9.06毫摩尔)，水(7毫升)，和乙酸(7毫升)。将混合物加热至120℃保持20小时。蒸发溶剂后，得到黄色油状物，将其溶于水(10mL)和95％乙醇(10mL)中，然后加入氢氧化钠(1.17克，29毫摩尔，3.2当量)。该混合物在室温下搅拌3小时，并用6N盐酸酸化。在减压下蒸发溶剂，得到灰色固体，将其溶解在乙酸乙酯(20mL)中。通过过滤除去不溶性固体，并浓缩滤液，得到红色油状物(1.3克，94％)。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ8.69(br s,1H)，8.59(brs,1H)，6.60(d，J＝7.8赫兹，1H)，6.58(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.42(dd，J＝7.8，2.0赫兹，1H)，4.55(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.50(m，2H)，2.53(t，J＝7.3赫兹，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案3：根据实施例8至11合成羟基酪醇
实施例8：由儿茶酚制备1,2-二苄氧基苯(6)
在1.0升的圆底烧瓶中，装入二茶酚和DMF。在搅拌的同时，将逐份加入NaH，由此沉淀出固体。把苄基氯加入到反应溶液中，并继续在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取(3x300毫升)。将合并的乙酸乙酯萃取物依次用水(2×300毫升)和盐水(150毫升)洗涤，无水MgSO4干燥，并浓缩得到棕色固体(30克)，无需纯化直接将其用于下一步骤。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.28-7.50(m，10H),7.02-7.09(m，2H),6.85-6.91(m，2H)，5.12(s,4H)。
实施例9：由1,2-二苄氧基苯(6)制备4-溴-1,2-二苄氧基苯(7)
应用实施例1中所描述的方法，不同之处在于使用30克(0.1摩尔)1,2-二苄氧基苯。得到32.8克(85％)的4-溴-1,2-二苄氧基苯。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.28-7.46(m，10H)，7.23(d，J＝2.2赫兹，1H)，7.05(dd，J＝8.9，2.2赫兹，1H)，7.00(d，J＝8.9赫兹，1H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)。13C NMR(100兆赫，DMSO-d6)：
δ149.3，147.7，136.8，136.7，128.3，128.2，127.7，127.6，127.4，
127.3，123.6，117.3，116.1，112.4，70.3，70.2。
实施例10：由4-溴-1,2-二苄氧基苯(7)制备2-(3,4-双(苄氧基)苯基)乙醇(8)
应用实施例2中所描述的方法，不同之处在于使用10.4克(28.2毫摩尔)的4-溴-1,2-二苄氧基苯和10毫升(0.2摩尔，7.0当量)环氧乙烷液体。通过硅胶色谱法纯化后，得到3.0克(32％)2-(3,4-双苄氧基苯基)乙醇。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.30-7.50(m，10H)，6.95(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.94(d，J＝8.0赫兹，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.0赫兹，1H)，5.10(s，2H)，5.08(s，2H)，4.59(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.51-3.60(m，2H)，2.64(t，J＝7.2赫兹，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ148.3，146.7，137.5，137.4，132.8，
128.3，127.7，127.6，127.5，127.4，121.5，115.6，114.8，70.4，70.3，
62.4，38.6。
实施例11：由2-(3,4-双苄氧基-苯基)乙醇(8)制备羟基酪醇
向一个50毫升的圆底烧瓶中装入2-(3,4-双苄氧基苯基)乙醇(1.04克，3.11毫摩尔)和乙酸乙酯(15mL)。将反应体系用N2气进行保护且将10％Pd/C(0.33克)迅速加入到烧瓶中。将反应混合物在氢气气氛下(球囊)，在室温下搅拌2小时。过滤催化剂和蒸发溶剂后，得到0.46克(96％)的浅黄色油状物。
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ8.69(br s,1H)，8.59(br s,1H)，6.60(d，J＝7.8赫兹，1H)，6.58(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.42(dd，J＝7.8，2.0赫兹，1H)，4.55(t，J＝5.2赫兹，1H，-OH)，3.50(m，2H)，2.53(t,J＝7.3赫兹，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ144.9，143.4，130.31，119.6，116.4，115.5，62.7，38.6。
方案4：根据实施例12和13合成羟基酪醇
实施例12：由儿茶酚制备螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷](9)
将儿茶酚(10.9克，0.1摩尔)，环己酮(10克，0.1摩尔，1.0当量)，和对-甲苯磺酸(10毫克)在甲苯(100毫升)中在回流下加热24小时。在这段时间，在收集器(trap)中收集到水(1毫升)。冷却后的反应混合物用10％的氢氧化钠(50毫升)萃取，用水(2x 50毫升)洗涤，并干燥(无水Na2SO4洗涤)。除去溶剂留下黄色油状物。蒸馏得到无色油状物(14.0克，74％)，b.p.100-105℃/5毫巴，将其静置固化。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ6.73-6.85(m，4H)，1.82-1.89(m，4H)，1.60-1.70(m，4H)，1.42-1.50(m,2H)。
实施例13：由螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷](9)制备5-溴螺[1,3-苯并 二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷](10)
应用实施例1中所描述的方法，不同之处在于使用3.82克(0.1摩尔)螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1’-环己烷]。得到5.0克(92％)5-溴螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环己烷]。1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)：δ7.06(d，J＝2.0赫兹，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.0赫兹，1H)，6.80(d，J＝8.2赫兹，1H)，1.82-1.89(m，4H)，1.58-1.67(m，4H)，1.40-1.48(m，2H)。

Claims (10)

1.一种制备4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的方法，其包括以下步骤：
(a)提供具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚；
(b)卤化所述受保护的1,2-苯二酚以获得具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-卤代-1,2-苯二酚；
(c)在金属或有机金属化合物的存在下，所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚反应生成具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；
(d)把所述受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚脱保护，得到所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚；
其中，所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚为羟基酪醇。
2.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述卤化步骤(a)是在卤化剂存在下进行的，所述卤化剂选自Br2、NaOBr、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代二甲基乙内酰脲、NH4Br和其氧化剂、NH4Cl和其氧化剂、N-氯代琥珀酰亚胺，NaOCl、Cl2和I2。
3.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述步骤(c)包括所述受保护的4-卤代-1,2-苯二酚与金属或有机金属化合物反应生成相应的有机金属的金属卤化物，且随后与反应性烷基化合物反应生成具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚。
4.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，在所述步骤(c)中，所述金属选自镁、锂、铝、钙和锌；或者其中所述有机金属试剂选自丁基锂或异丙基镁卤化物。
5.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述步骤(c)是在环氧乙烷、碳酸亚乙酯、1-溴-2-苄氧基乙烷或1-溴-2-叔丁氧基乙烷。
6.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述脱保护步骤(d)是在酸、碱、亲核试剂和/或分子氢和催化剂组合的存在下进行的。
7.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，所述脱保护步骤(d)是在硫醇与路易斯酸、金属硫醇盐和/或金属醇盐组合的存在下进行的。
8.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其包括在步骤(a)之前的额外步骤(a1)，将1,2-苯二酚与保护剂反应，以获得具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的所述1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚。
9.根据至少一项前述权利要求所述的方法，其中，基于在步骤(a)中使用的受保护的1,2-苯二酚的总量，所述4-(2-羟烷基)-1,2-苯二酚的总产率至少为20％。
10.具有采用选自烷基、亚烷基、亚环烷基和苄基的基团保护的1,2-羟基基团的受保护的1,2-苯二酚用于制备羟基酪醇的用途。
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