CN106916115A - 一种季铵盐催化及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类全新的4H‑1,2,4‑三氮唑季铵盐衍生物（式I）、以及其制备方法、尤其作为溴代反应催化剂的应用，属于化学药物合成技术领域。通过在反应中添加该类催化剂，增加了反应活性，降低了反应温度，同时大大降低了溴代试剂的使用量，避免了柱层析精制步骤，降低了生产成本。不但质量稳定可控，而且适合于药物中间体的商业化生产。让溴代反应更加绿色环保。

Description

一种季铵盐催化及应用
技术领域
本发明涉及药物领域，涉及一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物季铵盐催化的制备方法。
背景技术
痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。Lesinurad是一种促尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。由英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）开发，于2015年12月22日在美国上市。全球痛风患者高达2000多万，因此，具有很好的市场前景。
专利CN103524440B保护了Lesinurad溴代中间体（化学名称为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物）的制备方法，该方法仅使用溴代试剂进行溴代，虽然较以往的方法有了改善，但仍有很多不足：1）收率低，仅有50~80%；2）该溴代方法需要使用6个当量的溴代试剂，溴代试剂的大量剩余以及副产物导致后处理困难，而且成本昂贵；3）高反应温度，需要60℃以上回流反应；4）由于式Ⅴ化合物的性状为油状，以及溴代效率低下，导致化合物Ⅴ难以精制，该专利采用柱层析的方法进行精制纯化，非常不利于工业化生产。
因此，开发一种新型、简单、高效的制备高纯度的Lesinurad溴代中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物的方法，无论是在理论研究还是在药物商业化生产都非常有意义。针对上述问题，我们对溴代反应进行了系统的研究，通过在反应中添加催化剂，增加了反应活性，降低了反应温度，同时大大降低了溴代试剂的使用量，并且简化了后处理方法，避免了柱层析精制步骤，能够工艺稳定高收率地获得高纯度的式Ⅴ化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物季铵盐催化的制备方法，以克服现有溴代工艺中存在的反应条件苛刻，溴代效率低下，难以工业化精制纯化的技术难点。并且让该药物中间体的制备更加环境友好，更加具有经济性。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
三氮唑类季铵盐催化剂b为如下式b1、b2、b5 或b7。
所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类季铵盐催化剂b1、b2、b5 或b7均为新化合物。
所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类季铵盐催化剂b为b2。
所述的方法，其特征在于所述的三氮唑类催化剂季铵盐b的使用量为化合物I 摩尔数的0.5%~10%。
所述的方法，其特征在于三氮唑类催化剂季铵盐b的使用量为1%。
一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物的季铵盐催化的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）式Ⅵ与溴代试剂a在季铵盐催化剂b催化下得到式Ⅴ反应液；2) 式Ⅴ反应液经碱水两相洗涤得到化合物Ⅴ；
其中R基团代表具有至多3个三个碳原子的直连或支链烷基或苄基。
所述的方法，其特征在于按如下步骤实现：
式Ⅵ化合物溶解在弱极性溶剂中，依次加入溴代试剂a，三氮唑类季铵盐催化剂b，于0~40℃下反应0.5~4小时，反应完毕向反应液中加入非极性溶剂，搅拌过滤，滤液使用碱性水溶液洗涤，分液后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到高纯度的淡黄色油状物式Ⅴ。
所述的方法，其特征在于所述的溴代试剂a为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因。 所述的方法，其特征在于所述的反应温度为20~30℃。
所述的方法，其特征在于所述的反应时间为1~2小时。
所述的方法，其特征在于所述的弱极性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚；所述的碱性水溶液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液。
有益效果
季铵盐通常情况下用作相转移催化剂，本发明首次发现三氮唑类季铵盐b在溴代反应过程中具有催化剂作用，目前并没有文献报道该类试剂用于溴代反应，——特别是b2催化效果最好。发明人偶然发现其可以作为溴代催化剂，相对于现有技术而言，减少了溴代试剂的用量，溴代试剂的使用量由6当量减少至1.4当量，在工业生产中大大减少了溴代试剂使用，降低了成本和减少环境污染；反应温度由60℃降低至室温，使得条件更加温和，这对工业生产尤为重要，节能环保；通过混合溶剂—碱水洗涤简化了后处理，避免了柱层析纯化步骤，能够高收率高纯度地制备Lesinurad溴代中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物（式Ⅴ）。本发明方法操作简单，反应条件温和，收率高（90%以上），降低了生产成本，而且质量稳定可控，适合于药物中间体的商业化生产。
具体实施例
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。
实施例1催化剂b1的制备
将化合物a1（50g, 147.3mmol, 1.0eq.）溶于500mL丙酮中，20~30℃下搅拌溶清，加入溴乙酸甲酯（1473mmol, 10eq.），反应12小时，将反应液浓缩至干，浓缩物使用乙酸乙酯重结晶获得催化剂b1 56.4g，收率：77.8%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.66-7.73 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.15(d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.69 (d, 1H,J = 16.5 Hz), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.87 (s,3H), 3.77 (s,3H), 2.40-2.49 (m, 1H),1.25-1.31 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.14-1.24 (m, 2H), 0.78-0.95(m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.1, 165.1, 155.9, 147.0, 145.6, 134.3,128.8, 127.8, 127.5, 125.7, 125.6, 124.0, 123.0, 120.9, 53.7, 52.3, 52.1,34.5, 13.5, 7.3, 6.9.
ESI-MS [M]+ m/z 426。
实施例2催化剂b2的制备
将化合物a2（50g, 141.5mmol, 1.0eq.）溶于500mL丙酮中，20~30℃下搅拌溶清，加入溴乙酸乙酯（1415mmol, 10eq.），反应12小时，将反应液浓缩至干，浓缩物使用乙酸乙酯重结晶获得催化剂b2 53.1g，收率：72.2%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.63 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.65-7.72 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.71 (d, 1H,J = 16.5 Hz), 4.30-4.37 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.32-1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.24-1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz),1.13-1.23 (m, 2H),0.77-0.94(m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.1, 165.1, 155.9, 147.0, 145.6, 134.3,128.8, 127.8, 127.5, 125.7, 125.6, 124.0, 123.0, 120.9, 63.2, 62.8, 53.7,34.5, 13.9,13.5, 7.3, 6.9.
ESI-MS [M]+ m/z 440。
实施例3 催化剂b5的制备
将化合物a5（50g, 127.5mmol, 1.0eq.）溶于500mL乙酸乙酯中，25~35℃下搅拌溶清，加入溴乙酸乙酯（1275mmol, 10eq.），反应12小时，将反应液浓缩至干，浓缩物使用乙酸乙酯重结晶获得催化剂b5 57.4g，收率：80.5%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.64 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.65-7.72 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 6.14 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 5.70 (d, 1H,J = 16.5 Hz), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 1.31-1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.23-1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.1, 165.1, 155.9, 147.0, 134.3, 128.8,127.8, 127.5, 125.7, 125.6, 124.0, 123.0, 120.9, 120.0, 63.3, 62.9, 53.5,34.4, 13.9,13.5.
ESI-MS [M]+ m/z 478。
实施例4 催化剂b7的制备
将化合物a7（50g, 190.1mmol, 1.0eq.）溶于500mL四氢呋喃中，25~35℃下搅拌溶清，加入溴乙酸乙酯（1901mmol, 10eq.），反应12小时，将反应液浓缩至干，浓缩物使用乙酸乙酯重结晶获得催化剂b7 54.8g，收率：67.1%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.54(s, 1H), 7.34-7.49 (m, 5H), 5.89 (s,2H), 4.29-4.35 (m, 2H), 4.17-4.23(m, 2H), 4.04-4.10 (s, 2H), 1.32-1.39 (t,3H, J = 7.0 Hz), 1.22-1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.1, 165.1, 155.7, 146.8, 129.9, 129.0,127.8, 127.5, 63.4, 62.9, 53.4, 34.5, 13.9,13.5.
ESI-MS [M]+ m/z 350。
实施例5
将化合物Ⅵ（R为甲基, 96.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L乙酸乙酯，30~40℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b1（28.3mmol, 10%eq.），二溴海因（113.3g, 396.1mmol, 1.4eq.），反应0.5小时，向反应液中加入2L石油醚，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L饱和碳酸钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为甲基,105.4g），收率89%，纯度91.2%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.63-7.69 (m, 1H),7.55-7.60 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.99-4.09 (m,2H), 3.68 (s,3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 2H), 0.77-0.93 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.8, 153.8, 143.5, 134.3, 131.3, 129.1,127.9, 127.2, 126.8, 126.2, 125.3, 123.1, 122.0, 51.1, 31.8, 14.0, 6.9.
ESI-MS [M+1]+ m/z 418。
实施例6
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L四氢呋喃，20~30℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b5（2.83mmol, 1%eq.），N-溴代丁二酰亚胺（70.5g, 396.1mmol,1.4eq.），反应1.5小时，向反应液中加入2L正庚烷，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L饱和碳酸氢钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为乙基, 116.1g），收率95%，纯度95.6%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.64-7.69 (m, 1H),7.56-7.61 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.18-4.20 (m,2H), 3.99-4.08 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.24-1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz),1.13-1.23 (m, 2H),0.77-0.93 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.8, 153.8, 143.5, 134.3, 131.3, 129.1,127.9, 127.2, 126.8, 126.2, 125.3, 123.1, 122.0, 62.1, 31.8, 14.0, 13.5, 6.9.
ESI-MS [M+1]+ m/z 432。
实施例7
将化合物Ⅵ（R为苄基, 117.6g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L二氧六环，0~10℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b7（14.1mmol, 5%eq.），N-溴代丁二酰亚胺 （70.5g, 396.1mmol,1.4eq.），反应4小时，向反应液中加入2L正己烷，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L氢氧化钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为苄基, 120.2g），收率86%，纯度90.3%。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.64-7.69 (m, 1H),7.56-7.61 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 7H), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.23 (s,2H),3.99-4.08 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 2H), 0.77-0.93 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.8, 153.8, 143.5, 134.3, 133.6, 131.3,129.1, 128.9, 127.9, 127.6, 127.2, 127.0, 126.8, 126.2, 125.3, 123.1, 122.0,65.9, 31.8, 14.0, 6.9.
ESI-MS [M+1]+ m/z 494。
实施例8
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L乙酸乙酯，20~30℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b7（5.66mmol, 2%eq.），溴素（63.4g, 396.1mmol, 1.4eq.），反应2.5小时，向反应液中加入2L石油醚，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L饱和碳酸钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为乙基,102.6g），收率84%，纯度92.9%。
实施例9
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L乙酸乙酯，30~40℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b2（2.83mmol, 1%eq.），N-溴代丁二酰亚胺（70.5g, 396.1mmol,1.4eq.），反应0.5小时，向反应液中加入2L正庚烷，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L饱和碳酸钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为乙基, 112.5g），收率92%，纯度93.2%。
实施例10
将化合物Ⅵ（R为甲基, 96.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L乙酸乙酯，30~40℃下搅拌溶清，依次加入催化剂b5（1.42mmol, 0.5%eq.），N-溴代丁二酰亚胺（70.5g, 396.1mmol,1.4eq.），反应4小时，向反应液中加入2L石油醚，搅拌0.5小时，抽滤，滤液中加入2L饱和碳酸钠溶液，搅拌分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡黄色有状物式Ⅴ（R为甲基, 107.6g），收率91%，纯度92.9%。
下述对照实施例用于进一步阐述该发明方法新颖性和创新性，不限制本发明。
对照实施例1
专利CN103524440B的制备方法：化合物Ⅵ（R为乙基）投料1mmol（1.0eq.），N-溴代丁二酰亚胺用量为6mol（6.0eq.），在60℃油浴下回流2小时，反应完毕，将反应用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后过柱分离纯化，以石油醚：乙酸乙酯=3:1加1%的三乙胺为洗脱剂进行洗脱，得到式Ⅴ（R为乙基, 0.3496g），收率80.8%。
对照实施例2
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L四氢呋喃，20~30℃下搅拌溶清，N-溴代丁二酰亚胺（70.5g, 396.1mmol, 1.4eq.），反应1.5小时， TLC 板显示大量原料剩余，反应基本不发生。
对照实施例3
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L四氢呋喃，20~30℃下搅拌溶清，依次加入四丁基溴化铵（2.83mmol, 1%eq.），N-溴代丁二酰亚胺（70.5g,396.1mmol, 1.4eq.），反应1.5小时，TLC 板显示大量原料剩余，反应基本不发生。
对照实施例4
将化合物Ⅵ（R为乙基, 100.0g, 282.9mmol, 1.0eq.）溶于2L四氢呋喃，20~30℃下搅拌溶清，依次加入四丁基碘化铵（2.83mmol, 1%eq.），N-溴代丁二酰亚胺（70.5g,396.1mmol, 1.4eq.），反应1.5小时，TLC 板显示大量原料剩余，反应基本不发生。
由上述对比实施例可知，本发明在三氮唑类季铵盐催化剂b作用下，可以在室温下快速反应，同时收率高于90%，而没有添加催化剂在室温不发生反应，常规的四丁基溴化铵和四丁基碘化铵季铵盐对本反应无催化作用。充分说明了三氮唑类季铵盐b是该类药物中间体溴代反应的有效催化剂，医药应用前景显著。

Claims (9)

1.一种化合物，其特征在于其结构式为通式I
其中：R1和R2相同或不同，各自代表具有至多3个三个碳原子的直连或支链烷基或苄基，R3代表取代的苯基或萘基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为：
其中R4代表氢、甲基、乙基、甲氧基、环丙烷基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3为：
其中R5代表氢、甲基、乙基、甲氧基、环丙烷基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物为如下结构式。
。
5.制备如权利要求1~3任意一种化合物的方法，其特征在于：一步反应中，通式II化合物和通式III化合物在非质子性溶剂中反应获得，
其中R1和R2相同或不同，各自代表具有至多3个三个碳原子的直连或支链烷基或苄基，R3代表取代的苯基或萘基。
6.根据权利要求1~4任意一种化合物的应用，其特征在于所述的化合物在溴代反应过程中作为催化剂的应用。
7.一种Lesinurad中间体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-巯基)乙酸酯类化合物的季铵盐催化的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）式Ⅳ与溴代试剂a在催化剂b催化下得到式Ⅴ反应液；2) 式Ⅴ反应液经碱性水溶液两相洗涤，有机相浓缩得到化合物Ⅴ；
其中R基团代表具有至多3个三个碳原子的直连或支链烷基或苄基；所述的溴代试剂a为溴素、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；所述的催化剂b为权利要求1-4任意一种化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于按如下步骤实现：
式Ⅳ化合物溶解在弱极性溶剂中，依次加入溴代试剂a，催化剂b，于0~40℃下反应0.5~4小时，反应完毕向反应液中加入非极性溶剂，搅拌过滤，滤液使用碱性水溶液洗涤，分液后有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到高纯度的淡黄色有状物式Ⅴ；所述的弱极性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；非极性溶剂为正己烷、正庚烷或石油醚；所述的碱性水溶液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液；所述的反应温度为20~30℃；所述的反应时间为1~2小时；所述的催化剂b的使用量为化合物Ⅳ摩尔数的0.5%~10%。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的催化剂b的使用量为化合物Ⅳ摩尔数的1%。
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