CN106913531A - 一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物：主要由活性成分吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂、pH调节剂和注射用水组成。该制剂产品呈疏松块状物，加水后迅速溶解，复溶性好，长期保存未发生萎缩情况；冻干时间短，极大的节省了生产成本。

Description

一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法。

背景技术

全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。此外，这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用。

新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶-次黄嘌呤核苷酸脱(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

利用现有技术制得的吗替麦考酚酯冻干组合物外观稳定性差，在高温及长期存放过程中容易发生萎缩；同时该冻干组合物冻干方法复杂，用时较长，大大增加了其制备的成本。

发明内容

针对上述出现的问题，本发明提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物：主要由活性成分吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂、pH调节剂和注射用水组成。

所述的稳定剂为柠檬酸，所述的助溶剂为苯甲酸钠。

所述的稳定剂的浓度(稳定剂的质量g/注射液总体积ml)为0.03～0.05％，优选为0.04％。

所述助溶剂苯甲酸钠浓度(苯甲酸钠质量g/注射液总体积ml)为3.0％～5.0％，优选为4.0％。

所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、硫酸、乙酸或苯磺酸中的一种或几种的混合溶液，优选为盐酸。

所述的pH范围为2.7～3.3，优选为3.0。

本发明进一步提供了上述吗替麦考酚酯冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂，加入预冷至室温的注射用水，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH至2.7～3.3，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

本发明还提供了一种吗替麦考酚酯冻干组合物的冷冻干燥方法，所述冷冻干燥方法不仅适用于本发明所述吗替麦考酚酯冻干组合物，还适用于其他吗替麦考酚酯冻干组合物。所述冷冻干燥方法分以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-41～-45℃之间，时间约2～4小时；预冻温度优选为-43℃，预冻时间优选为3小时；

2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，优选为-15℃；用时约2～4小时，优选为3小时；保温时间约8～12小时，优选为10小时；

3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，优选为40℃；用时约2～4小时，优选为3小时；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约4～6小时，得吗替麦考酚酯冻干制剂。

本发明的一种吗替麦考酚酯冻干组合物冻干制剂和现有技术相比：

(1)该制剂产品呈疏松块状物，加水后迅速溶解，复溶性好，长期保存未发生萎缩情况；

(2)与现有技术相对比，本发明的冻干方法冻干效果好而且可以缩短冻干时间，极大的节省了生产成本。

具体实施方式

实施例1：

处方

制备方法

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、苯甲酸钠，加入预冷至室温的注射用水2000ml，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冻干曲线：

实施例2：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例3：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例4：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例5：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例6：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例7：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例8：

处方

制备方法(同实施例1)

实施例9：

处方

制备方法(同实施例1)

对比实施例1：

处方

制备方法

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80，加入预冷至室温的注射用水2000ml，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品

冷冻干燥方法同实施例1。

对比实施例2：

处方

制备方法

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚山梨酯80，加入预冷至室温的注射用水2000ml，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冻干曲线：

对比实施例3：

处方

制备方法(除不加苯甲酸钠外，其他同实施例1)

对比实施例4：

处方

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，加入预冷至室温的注射用水5000ml，搅拌混匀，用1mol/L的盐酸调至吗替麦考酚酯溶解为止，用2mol/L氢氧化钠调节pH至4.5，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冷冻干燥方法同实施例1。

对比实施例5：

处方

制备方法

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，加入预冷至室温的注射用水5000ml，搅拌混匀，用1mol/L的盐酸调至吗替麦考酚酯溶解为止，用2mol/L氢氧化钠调节pH至4.5，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冻干曲线：

对比实施例6

制备工艺：

方法

称取处方量吗替麦考酚酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，加入预冷至室温的注射用水5000ml，搅拌混匀，用1mol/L的盐酸调至吗替麦考酚酯溶解为止，用2mol/L氢氧化钠调节pH至4.5，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冷冻干燥方法同实施例5。

对比实施例7：

处方

制备方法

称取处方量吗替麦考酚酯、柠檬酸、苯甲酸钠，加入预冷至室温的注射用水2000ml，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH值，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

冻干曲线：

验证实施例

影响因素试验

将本发明实施例1～6与对比实施例1～5所得成品制剂置于高温60℃恒温恒湿箱中，分别于第5、10天取样考察复溶前后外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表1

表1影响因素试验(高温60℃)考察结果

■类白色冻干块状物；●无色澄明液体；实施例7-9与实施例6数据极为相近，不再写入表格中。

由影响因素试验可知：实施例1～6与对比实施例2、5、6样品在高温60℃下，10天内各项指标均符合规定，但是对比实施例2、5、6冻干时间过长，均在50小时以上，对比实施例5、6中样品有关物质变化较大；对比实施例1、3、4中样品在高温60℃下则出现融化现象；对比实施例7中样品冻干结束后发现产品萎缩。

长期试验

将本发明实施例1～5与对比实施例2、5所得制剂在常温下长期考察，分别于0、6、12、24、36、48个月取样，考察复溶前后外观性状、pH、有关物质与含量的变化，试验结果见表2。

表2长期试验考察结果

■类白色冻干块状物 ●无色澄明液体

由长期试验可知：目前注射用吗替麦考酚酯的有效期为36个月，实施例1～6和对比实施例2在有效期36个月内各项指标均符合规定，但是在考察48个月时发现实施例1～6虽然有所变化，但是仍然符合规定，而对比实施例2中样品出现萎缩现象；对比实施例5、6在长期12个月时则发生萎缩现象。

综上所述：本发明方法简单，质量稳定，冻干周期短，可以大幅度的减少生产成本，值得产业化推广。

Claims (10)

1.一种吗替麦考酚酯冻干组合物，其特征在于，它由吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂、pH调节剂和注射用水组成。

2.如权利要求1所述冻干组合物，其特征在于，所述的稳定剂为柠檬酸。

3.如权利要求1所述冻干组合物，其特征在于，所述的助溶剂为苯甲酸钠。

4.如权利要求1所述冻干组合物，其特征在于，以稳定剂的质量g/注射液总体积ml计，所述的稳定剂的浓度为0.03～0.05％，优选为0.04％。

5.如权利要求3所述冻干组合物，其特征在于，以苯甲酸钠质量g/注射液总体积ml计，所述助溶剂苯甲酸钠浓度为3.0％～5.0％，优选为4.0％。

6.如权利要求1所述冻干组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、硫酸、乙酸或苯磺酸中的一种或几种的混合溶液，优选为盐酸。

7.如权利要求1所述冻干组合物，其特征在于，所述的pH值范围为2.7～3.3，优选为3.0。

8.一种吗替麦考酚酯冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量吗替麦考酚酯、稳定剂、助溶剂，加入预冷至室温的注射用水，搅拌混匀，用1M盐酸调节溶液pH至2.7～3.3，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。

9.如权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥分以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-41～-45℃之间，时间约2～4小时；预冻温度优选为-43℃，预冻时间优选为3小时；

2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，优选为-15℃；用时约2～4小时，优选为3小时；保温时间约8～12小时，优选为10小时；

3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，优选为40℃；用时约2～4小时，优选为3小时；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约4～6小时，得吗替麦考酚酯冻干制剂。

10.一种吗替麦考酚酯冻干组合物的冷冻干燥方法，其特征在于，所述的冷冻干燥分以下三个阶段进行：

1)预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-41～-45℃之间，时间约2～4小时；预冻温度优选为-43℃，预冻时间优选为3小时；

2)升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，优选为100mTorr；将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，优选为-15℃；用时约2～4小时，优选为3小时；保温时间约8～12小时，优选为10小时；

3)再干燥阶段：将再干燥温度升高至35～45℃，优选为40℃；用时约2～4小时，优选为3小时；将干燥箱内的真空度抽至极限真空，保温时间约4～6小时，得吗替麦考酚酯冻干制剂。