CN106905444B - 淫羊藿苷与透明质酸的结合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种淫羊藿苷与透明质酸的结合物及其制备方法和应用,其用于制备骨软骨疾病治疗的药品,尤其是关节腔注射剂,克服了单一透明质酸治疗的局限性,增加适用范围,降低其不良反应;借助淫羊藿苷对软骨细胞的药理作用,增强其对软骨表面的覆盖和保护作用;作用于滑膜细胞,可以促进自体高分子透明质酸的合成,从而达到营养软骨、润滑关节腔、缓解疼痛、改善患者日常活动及关节活动范围等目的;作用于软骨细胞,可以增强软骨细胞活性,促进软骨细胞二型胶原及粘多糖等活性物质的分泌,共同作用起到营养、润滑、再生、功能重建等作用。扭转对中药注射剂的认识,可大大减小其不良反应,增大了透明质酸及中药注射剂的疗效和应用范围。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种淫羊藿苷与透明质酸的结合物及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸是D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位玻尿酸,又称糖醛酸,基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。与其它粘多糖不同,它不含硫,是一种酸性粘多糖。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能,如润滑关节,调节血管壁的通透性,调节蛋白质,水电解质扩散及运转,促进创伤愈合等。
透明质酸钠,即玻璃酸钠,是由N-乙酰葡萄糖醛酸反复交替而形成的一种高分子多糖体生物材料。玻璃酸钠为关节滑液的主要成分,是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用,可覆盖和保护关节软骨,改善关节挛缩,抑制软骨变性变化表面,改善病理性关节液,增加润滑功能。
骨性关节炎是骨科临床上的常见病,膝关节是最常累及的部位之一。由于膝关节是身体主要的负重关节,故膝关节骨性关节炎可导致患者较严重的功能障碍。以往的治疗方法大多只能短期缓解症状,不能阻止疾病的进展,还会加重关节软骨的退变。在各种致病因素作用下,关节腔滑液成分改变,玻璃酸钠含量减少或关节功能减退,造成关节软骨皲裂、剥脱,炎性坏死等,产生疼痛、活动障碍。通过实验及临床应用均证明玻璃酸钠是治疗骨性关节炎的一种安全、理想、有效的药物,其具有参与细胞外液中电解质及水分调节、润滑关节、抗御感染、参与创伤愈合等多种生理功能,对关节的保护、营养及功能的发挥均起重要的作用,补充外源性的玻璃酸钠可以提高滑液中玻璃酸钠的含量,重新形成自然屏障,防止软骨基质进一步破坏消失;改善病理状态下滑液的生物学功能,减轻或消除关节磨擦及疼痛;并通过其抑制白细胞移动及趋化作用,减少滑膜通透性、增加高分子玻璃酸钠生成,减少关节内渗液;覆盖和保护痛觉感觉器,与疼痛介质结合,缓解疼痛;与糖蛋白结合,阻止该物质参与炎症过程,同时玻璃酸钠进入软骨基质,与糖蛋白形成聚合体,修复损伤的软骨。
淫羊藿苷为箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿等干燥茎叶提取物,呈淡黄色针状结晶粉末,能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢,还具有补肾壮阳、抗衰老等功效。
在临床实践及科研中,申请人发现,淫羊藿还具有与骨科关系密切的“补骨、补软骨”作用,其对骨质疏松及软骨退变有良好的防治作用。淫羊藿的提取物以及含有淫羊藿组成的复方制剂,对长期应用肾上腺皮质激素所引起的骨质疏松有拮抗作用。为观察淫羊藿对兔膝关节软骨细胞增殖及分泌等活性功能的促进作用,申请人进行了大量科学实验:申请人通过不同浓度的含有淫羊藿组成的复方制剂及不同浓度淫羊藿的提取物对兔软骨细胞的增殖及功能活性表达,确定了淫羊藿组成的复方制剂及淫羊藿的提取物对兔软骨细胞作用的有效浓度范围及最优浓度比。
可以说,透明质酸和淫羊藿苷在骨科治疗中均有一定疗效,作用机理有所差别,若是能够将两者结合在一起,是否可以相得益彰,发挥更好地功效,这正是本专利所要研究的内容。
发明内容
本发明的目的是提供一种中西医结合的淫羊藿苷与透明质酸的结合物,及其制备方法和应用,其用于制备骨软骨疾病治疗的药品,具有显著的效果。
本发明的技术方案如下:
淫羊藿苷与透明质酸的结合物,其分子式为:
通过下述反应式获得:
透明质酸分子式
淫羊藿苷分子式
淫羊藿苷与透明质酸结合分子式
步骤1:甘氨酸的氨基保护:
把2mmol甘氨酸(Gly)溶解在20mL NaHCO3溶液(质量分数为1.68%)中,室温下搅拌1-2h,同时,将0.45g二碳酸二叔丁基酯溶解在2mL二氧六环中,而后,在冰浴中不断搅拌的条件下,把二碳酸二叔丁基酯溶液缓慢滴加至Gly的溶液中,控制滴速在10分钟内滴加完毕后,室温反应20h;
用0.01M HCl调节上述反应后的溶液的pH至中性,用旋转蒸发仪除去溶剂,而后将余下固体用二氯甲烷(DCM)溶解,并除去不溶物(NaCl);将DCM中溶解的反应产物滴加至10倍体积的冷乙醚中沉淀,通过抽滤收集固体产物,并用冷乙醚多次洗涤此固体产物,最后放置于真空干燥箱中干燥,即可得到叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯。
步骤2淫羊藿苷与叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯的脱水缩合反应
将淫羊藿苷加入到四氢呋喃(THF)和吡啶(pyridine)的混合溶液中,不断搅拌至完全溶解,加入一定量的叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯,剧烈搅拌1h,而后缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应24h,而后,加入20mL去离子水,抽滤,洗涤,尽量除尽不溶物,通过旋蒸使溶液浓缩,再将浓缩后溶液沉淀在水中,然后将沉淀溶解于THF和吡啶的混合溶液中,加水,冷冻过夜,将不溶物除去,浓缩,加水析出沉淀,如此反复三次,得产物。
步骤3脱除叔丁氧羰基的保护
取第二步产物5g,加入至9mL三氟乙酸(TFA)和10mL二氯甲烷(DCM)的混合溶液中,室温下搅拌1-2h,产物旋蒸除去DCM,所得固体用乙酸乙酯溶解,用5%碳酸钠(NaCO3)洗涤至pH=8-9,而后除去溶剂可以得到第三步反应产物氨基淫羊藿苷。
步骤4氨基淫羊藿苷与透明质酸的偶联
透明质酸加入至蒸馏水中,而后向其中缓慢滴加氨基淫羊藿苷(淫羊藿苷的氨基与透明质酸的羧基摩尔比为1:1—1:n),其中n为正整数,并向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,浓度约为10mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,10mg/mL),并将溶液pH调节至4.5,而后室温下搅拌反应20min,再将pH调节至5.5,室温下搅拌24h,而后利用柱层析分离即可得到最终产物,即淫羊藿苷与透明质酸的结合物。
其反应式具体如下:
本发明还提供该结合物的应用,尤其是用于制备药品的应用,进一步地,本发明提供该结合物用于制备骨软骨疾病药品中的应用,所述药品为但不限于注射剂、口服剂、外用剂等。
本发明的结合物主要用于制备中药注射剂,尤其是中药关节腔注射剂,也就是常说的“关节营养剂”,中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物,突破了中药传统的给药方式,是中药现代化的重要产物。与其他中药剂型相比,注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。但临床上使用甚少,常见的比如:柴胡注射液、脉络宁注射液,且不良反应屡有发生,而且目前关节用含中药成分的注射剂在临床上未有报道。
关节/滑囊注射是将药物直接注射入机体组织关节腔/滑囊组织内,使药物直达病灶,迅速起作用,减少全身用药的副作用,结合了局部用药和体内用药的优点。
上述反应过程中的试剂和药品均为市售。
本发明具有的优点和积极效果是:
1、通过化学手段,获得淫羊藿苷与透明质酸的结合物,以关节腔注射的方式,注入到膝关节腔内,克服了单一透明质酸治疗的局限性,降低其不良反应;借助淫羊藿苷对软骨细胞的药理作用,覆盖和保护软骨表面,作用于滑膜细胞,促进高分子透明质酸的合成,从而达到润滑关节腔、缓解疼痛、改善患者日常活动及关节活动范围的目的,真正做到中西医结合治疗疾病。
2、本发明扩大了透明质酸的使用范围,突破了传统中药的给药方式,使中药和西药真正结合在一起。
3、扭转对中药注射剂的认识,可大大减小其不良反应,扩大了中药注射剂的应用范围。
附图说明
图1是不同干预措施下家兔的Pineda组织学半定量评分
图2是不同干预措施下对家兔软骨Ⅱ型胶原表达阳性率的影响
其中HA代表透明质酸,ICA代表淫羊藿苷
具体实施方式
通过下述步骤制备淫羊藿苷与透明质酸的结合物:
步骤1:甘氨酸的氨基保护:
把2mmol甘氨酸(Gly)溶解在20mL NaHCO3溶液(质量分数为1.68%)中,室温下搅拌1-2h,同时,将0.45g二碳酸二叔丁基酯溶解在2mL二氧六环中,而后,在冰浴中不断搅拌的条件下,把二碳酸二叔丁基酯溶液缓慢滴加至Gly的溶液中,控制滴速在10分钟内滴加完毕后,室温反应20h;
用0.01M HCl调节上述反应后的溶液的pH至中性,用旋转蒸发仪除去溶剂,而后将余下固体用二氯甲烷(DCM)溶解,并除去不溶物(NaCl);将DCM中溶解的反应产物滴加至10倍体积的冷乙醚中沉淀,通过抽滤收集固体产物,并用冷乙醚多次洗涤此固体产物,最后放置于真空干燥箱中干燥,即可得到叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯。
步骤2淫羊藿苷与叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯的脱水缩合反应
将淫羊藿苷加入到四氢呋喃(THF)和吡啶(pyridine)的混合溶液中,不断搅拌至完全溶解,加入一定量的叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯,剧烈搅拌1h,而后缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应24h,而后,加入20mL去离子水,抽滤,洗涤,尽量除尽不溶物,通过旋蒸使溶液浓缩,再将浓缩后溶液沉淀在水中,然后将沉淀溶解于THF和吡啶的混合溶液中,加水,冷冻过夜,将不溶物除去,浓缩,加水析出沉淀,如此反复三次,得产物。
步骤3脱除叔丁氧羰基的保护
取第二步产物5g,加入至9mL三氟乙酸(TFA)和10mL二氯甲烷(DCM)的混合溶液中,室温下搅拌1-2h,产物旋蒸除去DCM,所得固体用乙酸乙酯溶解,用5%碳酸钠(NaCO3)洗涤至pH=8-9,而后除去溶剂可以得到第三步反应产物氨基淫羊藿苷。
步骤4氨基淫羊藿苷与透明质酸的偶联
透明质酸加入至蒸馏水中,而后向其中缓慢滴加氨基淫羊藿苷(淫羊藿苷的氨基与透明质酸的摩尔比为1:10),并向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,浓度约为10mg/mL)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,10mg/mL),并将溶液pH调节至4.5,而后室温下搅拌反应20min,再将pH调节至5.5,室温下搅拌24h,而后利用柱层析分离即可得到最终产物,即淫羊藿苷与透明质酸的结合物。
效果验证:
为了验证该结合物对软骨细胞增殖的作用,申请人分别使用淫羊藿苷、透明质酸、两者结合物,观察了兔软骨细胞Pineda组织学及Ⅱ型胶原表达的情况。
实验数据如下表:
表1不同干预措施下家兔的Pineda组织学半定量评分(Mean±SD)
*P<0.05,**P<0.01vs空白组;#P<0.05vs ICA组;&P<0.05vs HA组。
结果:12周后,与空白组比较,三组均有非常显著性差异;ICA+HA组与ICA组及HA组比较有显著性差异。
表2不同干预措施下对家兔软骨Ⅱ型胶原表达阳性率的影响(Mean±SD)
**P<0.01vs空白组;#P<0.05,##P<0.01vs ICA组;&P<0.05vs HA组。
结果:与空白组比较,三组均有非常显著性差异;ICA+HA组与ICA组比较有非常显著性差异,与HA组比较有显著性差异,HA组与ICA组比较有显著性差异。
结果说明该结合物比单纯淫羊藿苷及透明质酸均有效。本品可以通过影响软骨细胞增殖、分化和功能活化促进软骨形成,延缓软骨退化达到软骨修复和再生的目的。同时也证明本品安全有效。
临床使用方法:
将该结合物通过常见公知的表面修饰、改性及加一些辅料以增加使用方便性,减少机体刺激。
以透明质酸与淫羊藿苷的结合物制作的关节腔/滑囊注射剂为例:
适应症:膝骨关节炎、肩周炎、滑膜炎、滑囊炎等症。
本品为膝骨关节炎、肩周炎、滑膜炎、滑囊炎等症的改善药物。用于膝骨关节炎时,膝关节腔内注射;用于肩周炎时,肩关节腔或肩峰下滑囊内注射,用于滑膜炎、滑囊炎时,滑囊直接注射。一次2.5ml,一周1次,5周为一疗程。
注意事项:
1.使用时,要严格按照无菌操作。
2.本品勿与含洁尔灭的药物接触以免产生混浊。
3.有关节积液时,应先将积液抽出,再注入药物。
体内代谢途径:本品注入关节腔内24小时,即进入滑膜、软骨表面和相邻的部分肌肉组织以及肌间空隙,且在滑液、半月板及软骨表面的浓度达到峰值。给药72小时,在关节腔内的残留量约为投药量的10%,此时在血浆的浓度达到峰值,并且在肝、脾以及肾脏中均有分布,在以上脏器中的浓度可高于血浆浓度的2-6倍。理论上无论是单次给药还是多次给药,本品在体内的清除速率是相同的。给药9天后,可发现极少量的代谢产物从尿中及肠道排出。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等,均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (2)
1.淫羊藿苷与透明质酸的结合物,其分子式为:
通过下述反应式进行:
(1)
(2)
(3)
(4)
具体步骤为:
步骤1:甘氨酸的氨基保护:
把2mmol甘氨酸(Gly)溶解在20mL NaHCO3溶液,其质量分数为1.68%,室温下搅拌1-2h,同时,将0.45g二碳酸二叔丁基酯溶解在2mL二氧六环中,而后,在冰浴中不断搅拌的条件下,把二碳酸二叔丁基酯溶液缓慢滴加至Gly的溶液中,控制滴速在10分钟内滴加完毕后,室温反应20h;
用0.01M HCl调节上述反应后的溶液的pH至中性,用旋转蒸发仪除去溶剂,而后将余下固体用二氯甲烷(DCM)溶解,并除去不溶物NaCl;将DCM中溶解的反应产物滴加至10倍体积的冷乙醚中沉淀,通过抽滤收集固体产物,并用冷乙醚多次洗涤此固体产物,最后放置于真空干燥箱中干燥,即可得到叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯;
步骤2淫羊藿苷与叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯的脱水缩合反应
将淫羊藿苷加入到四氢呋喃(THF)和吡啶(pyridine)的混合溶液中,不断搅拌至完全溶解,加入一定量的叔丁氧羰基甘氨酸叔丁酯,剧烈搅拌1h,而后缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应24h,而后,加入20mL去离子水,抽滤,洗涤,尽量除尽不溶物,通过旋蒸使溶液浓缩,再将浓缩后溶液沉淀在水中,然后将沉淀溶解于THF和吡啶的混合溶液中,加水,冷冻过夜,将不溶物除去,浓缩,加水析出沉淀,如此反复三次,得产物;
步骤3脱除叔丁氧羰基的保护
取第二步产物5g,加入至9mL三氟乙酸(TFA)和10mL二氯甲烷(DCM)的混合溶液中,室温下搅拌1-2h,产物旋蒸除去DCM,所得固体用乙酸乙酯溶解,用5%碳酸钠(NaCO3)洗涤至pH=8-9,而后除去溶剂可以得到第三步反应产物氨基淫羊藿苷;
步骤4氨基淫羊藿苷与透明质酸的偶联
透明质酸加入至蒸馏水中,而后向其中缓慢滴加氨基淫羊藿苷,淫羊藿苷的氨基与透明质酸的羧基摩尔比为1:1-1:n,并向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,浓度为10mg/mL和N-羟基琥珀酰亚胺,浓度为10mg/mL,并将溶液pH调节至4.5,而后室温下搅拌反应20min,再将pH调节至5.5,室温下搅拌24h,而后利用柱层析分离即可得到最终产物,即淫羊藿苷与透明质酸的结合物。
2.根据权利要求1所述的结合物用于制备骨、软骨疾病药品中的应用,其特征在于:用于制备关节腔注射剂,用于膝骨关节炎时,膝关节腔内注射;用于肩周炎时,肩关节腔或肩峰下滑囊内注射,用于滑膜炎、滑囊炎时,滑囊直接注射;一次2.5ml,一周1次,5周为一疗程。
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