CN106905333B - 一种卟啉及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卟啉及其衍生物的合成方法，该方法利用反应分离同步反应器制备卟啉或卟啉衍生物；反应分离同步反应器包括搅拌反应塔以及与搅拌反应塔底部连接的恒温沉降塔；将吡咯、苯甲醛类化合物、有机羧酸及DMF混合原料加入反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，控制搅拌反应塔内温度在130～155℃进行反应，同时控制恒温沉降塔内温度在50～80℃，从恒温沉降塔内得到卟啉或卟啉衍生物沉淀，该方法在无需采用复杂分离手段的条件下，高产率获得高纯度卟啉，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种卟啉及其衍生物的合成方法，特别涉及一种利用反应分离同步反应器制备卟啉或卟啉衍生物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
卟啉(porphyrin)是一种具有高度共轭的大环体系，人们对这种特殊结构化合物的发现、合成和研究极大地推动了大环化合物的发展，也为化学学科和生物以及生化交叉等领域注入了新的活力。
卟啉及其衍生化合物广泛存在于动植物体内，特别是与能量转移相关的重要细胞器内。如动物体内的血红素(铁卟啉)和血蓝素(铜卟啉)，植物体内的维生素B 12(钴卟啉)和叶绿素(镁卟啉)，它们分别在血细胞载氧进行呼吸作用和植物细胞进行光和作用的过程中发挥着极其重要的作用。卟啉化学也就是人们对卟啉生物生化过程的模拟并在生物模拟的研究过程中逐步发展起来。如人们对细胞色素P-450、血红素、叶绿素等的生物生化过程的模拟，尤其是人们对细胞色素P-450的研究和模拟，对人们认识研究卟啉化合物起到了极为重要的作用。迄今，卟啉科学的研究和发展已经深入到工业、农业、环境、医疗、国防等领域，在新材料开发、新型催化剂制备、新药物应用等方面正在发挥着越来越重要的作用。
卟啉这种具有共轭大环结构的有机化合物是由20个碳原子和4个氮原子组成的一种大的环状分子，具有4n+2电子的稳定共轭体系和芳香性。人工合成卟啉和卟啉类化合物根据不同的目的，将卟啉大环在其平面上(α、β、γ、δ位及1-8位)、轴向上(垂直于卟啉平面)进行修饰，或利用不同的连接基团将卟啉及其衍生物与其它分子连接，形成二聚或多聚卟啉化合物或卟啉类超分子，以用于不同的研究和应用领域。
早期合成卟啉的方法是将吡咯与苯甲醛在丙酸作为溶剂和催化剂条件下回流反应，生成卟啉沉淀。该方法存在的最大缺陷是不适合含有硝基和氨基等特殊取代基的苯甲醛与吡咯的反应，如果在吡咯或苯甲醛上含有这些取代基时，或者由于生成的二聚体、三聚体中间产物在丙酸中溶解度差，导致产物析出，从而得到的目标产物中含有大量的二聚体和三聚体副产物，或者由于产物不能析出，必须要通过层析柱等分离手段实现分离，难以实现工业化生产。目前，有文献报道，采用吡咯(取代吡咯)与苯甲醛(取代苯甲醛)，在DMF溶剂中，以无水三氧化铝作为催化剂，该方法克服了以往丙酸作为催化剂和溶剂制备卟啉的缺陷，吡咯(取代吡咯)与苯甲醛(取代苯甲醛)反应生成的二聚、三聚中间体及卟啉都能溶于热DMF，在反应全部完成后再冷却析出固体，从固体中回收卟啉产物。但是由于吡咯与苯甲醛反应属于缩合反应，脱除的水使氯化铝极易水解，最终以三氧化二铝的沉淀形式析出，混合在卟啉产物中，同时少量的二聚体和三聚体中间体副产物也沉淀在目标产物中，导致目标产物仍然需要采用色谱柱分离。同时采用DMF作为溶剂时，四聚体产物一直在溶液体系中，如果不及时分离，容易进一步生成高聚体等副产物。
发明内容
针对现有的卟啉的合成方法存在产物纯度低、收率低、产物分离困难等缺陷，本发明的目的是在于提供一种在无需采用复杂分离手段的条件下，高产率获得高纯度卟啉的方法，该方法易于实现工业化生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种卟啉及其衍生物的合成方法，该方法利用反应分离同步反应器制备卟啉或卟啉衍生物；所述反应分离同步反应器包括搅拌反应塔以及与所述搅拌反应塔底部连接的恒温沉降塔；所述搅拌反应塔塔内包括上部的气相区、中下部的反应区和顶部的气体出口；所述搅拌反应塔的反应区内设有搅拌器；所述搅拌反应塔与恒温沉降塔之间通过法兰连接；所述恒温沉降塔内设有可供液体通过的微孔滤板，所述恒温沉降塔在所述微孔滤板下部设有循环管道与搅拌反应塔的反应区上部连接；
将吡咯、苯甲醛类化合物、有机羧酸及DMF混合原料加入反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，控制搅拌反应塔内温度在130～155℃进行反应，同时控制恒温沉降塔内温度在50～80℃，从恒温沉降塔内得到卟啉或卟啉衍生物沉淀。
本发明的技术方案，一方面采用有机羧酸和DMF混合体系作为反应介质，有机羧酸具有较好的催化性，能催化吡咯和苯甲醛类化合物之间的缩合反应，另外，DMF的引入能够增加溶液体系对二聚体、三聚体中间产物及卟啉的溶解性，能够有效防止二聚体、三聚体中间产物的析出，减少了副反应的生成，有利于提高目标产物卟啉的收率。另一方面，对恒温沉降塔的温度进行稳定化控制，恒温沉降塔的温度控制在适当的范围内，实现了在卟啉在恒温沉降塔内选择性析出，而二聚体、三聚体中间产物不析出，大大提高了卟啉产物的纯度。
优选的方案，所述恒温沉降塔内温度在60～70℃。在该温度范围内能获得纯度更高的卟啉产品。如果恒温沉降塔内温度过高，则部分卟啉产物循环进入反应釜内，在高温反应釜内存在进一步发生副反应的风险，会降低产物收率，而恒温沉降塔内温度过低，则部分二聚体、三聚体中间产物会析出，降低卟啉的纯度，导致后续需进一步采用分离手段提纯。
优选的方案，所述循环管道上设有循环泵；所述循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的15～35％。设置循环泵，主要是使溶液中未反应完全的原料及二聚体和三聚体等返回反应釜进一步反应完全。循环泵的循环量控制不易过大，过大则会扰乱搅拌反应釜和恒温沉降塔之间的温度控制，难以实现卟啉产物的沉降，而循环泵速率过低，则导致反应中间体不能及时返回反应釜内反应，降低反应效率。
优选的方案，所述有机羧酸与DMF的质量百分比组成为30～60％:40～70％。有机羧酸对卟啉及二聚体、三聚体中间体等的溶解能力相对DMF较差，特别是对含取代基的卟啉，有机羧酸不能很好地溶解二聚体、三聚体等中间体，导致中间体同卟啉一起析出，不但导致反应产率低，且产物纯度低，难以分离。适量DMF的掺入，增加了对二聚体、三聚体中间体等的溶解能力，有利于提高产率。并且卟啉产物都是溶于热DMF的，一般采用DMF做溶剂时，都是等反应完成后一次冷却到室温析出卟啉产物，而少量的二聚体、三聚体中间体等一起沉淀析出，而在DMF与有机羧酸的混合液中，可以通过有效控制温度，实现卟啉产物选择性析出。
优选的方案，所述的有机羧酸为C2～C6脂肪酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸中至少一种。
优选的方案，吡咯和苯甲醛类化合物的总质量为有机羧酸与DMF总质量的5～25％。
较优选的方案，吡咯和苯甲醛类化合物的摩尔量比为1～1.2:1～1.2。
进一步优选的方案，所述苯甲醛类化合物具有式1结构：
其中，R为氢原子、烷烃基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、氨基或硝基。
本发明技术方案中，生成的卟啉具有以下式2结构：
其中，R为氢原子、烷烃基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、氨基或硝基。
本发明的反应分离同步反应器，包括搅拌反应塔以及与搅拌反应塔底部连接的恒温沉降塔；所述搅拌反应塔塔内包括上部的气相区、中下部的反应区和顶部的反应气体出口；所述搅拌反应塔的反应区内设有搅拌器；所述搅拌反应塔与恒温沉降塔之间通过法兰连接；所述的恒温沉降塔内设有可供液体通过的微孔滤板，所述的恒温沉降塔在所述微孔滤板下部设有循环管道与搅拌反应塔的反应区上部连接。微孔滤板设置在恒温沉降塔距塔底4/10～6/10高度处；优选在2/10～4/10高度处。循环管道上设有循环泵。通过循环泵对反应液进行循环驱动。恒温沉降塔底部设有液体产物出口。方便液体产物排出以及恒温沉降塔中的反应液的回收。恒温沉降塔顶部设有排液口。搅拌反应塔与恒温沉降塔之间通过法兰活动连接。微孔滤板可以有陶瓷材料或高分子膜材料等制成。所述搅拌反应塔塔内中下部的反应区与所述气相区的分界处为搅拌反应塔距塔顶≥1/3塔壁高度处。所述搅拌反应塔径高比为1:20～40；优选为1:25～35；最优选为1:30。所述搅拌反应塔塔顶部设有反应气体出口和冷凝液体入口；塔内上部的气相区内设有多层交替设置的冷却盘管。所述搅拌反应塔距塔顶≥1/3塔壁高度处设有用于引出反应区中过量反应液以维持反应区液面平衡的反应液出口。所述的冷凝液体入口可连接冷凝系统；所述的冷凝系统包括冷凝器和油水分离器。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的技术方案通过采用有机羧酸和DMF混合体系作为反应介质，大大提高了吡咯和苯甲醛类化合物的反应效率，减少了副反应的生成，提高目标产物卟啉的收率，收率提高至55％左右，克服了现有技术中卟啉的合成存在收率低的问题。
2)本发明的技术方案通过控制恒温沉降塔的温度等条件，实现了卟啉的选择性沉降，避免卟啉在高温反应体系中进一步发生副反应导致产率降低；在此基础上，利用反应分离同步反应器实现在反应的同时将产物及时分离，大大提高了卟啉产物的纯度，获得的产物无需色谱柱分离，有利于工业化生产。
3)本发明的技术方案步骤简单、操作性强，且可以实现连续化操作，满足工业生产要求。
附图说明
【图1】为由搅拌反应塔和恒温沉降塔组成的反应分离同步反应器装置示意图；
【图2】为图1的局部图；
【图3】为冷凝系统；
a为搅拌反应塔1的顶部接口图，b为微孔板；
1为搅拌反应塔，2为气体出口，3为冷凝液体入口，4为反应液出口，5为排液口，6为法兰，7为冷却盘管，8为反应物料入口，9为液体产物出口，10为微孔滤板，11为恒温沉降塔，12为液体产物出口阀门，13为循环泵，14为循环管道，15为微孔滤板上的微孔，16为搅拌器，17为油水分离器，18为冷凝器，19为搅拌反应塔加热套，20为恒温沉降塔加热套。
具体实施方式
以下实施例旨在结合附图进一步说明本发明内容，而不是限制权利要求的保护范围。
图1为由搅拌反应塔和恒温沉降塔组成的反应分离同步反应器。反应分离同步反应器包括搅拌反应塔以及与搅拌反应塔底部连接的恒温沉降塔。搅拌反应塔和恒温沉降塔之间通过法兰连接，搅拌反应塔和恒温沉降塔之间可拆卸。搅拌反应塔塔内包括上部的气相区、中下部的反应区和顶部的反应气体出口；反应区与气相区的分界处为搅拌反应塔距塔顶2/5塔壁高度处。搅拌反应塔径高比为1:35。搅拌反应塔塔顶部设有反应气体出口和冷凝液体入口；塔内上部的气相区内设有多层交替设置的冷却盘管；塔底部与恒温沉降塔连接。搅拌反应塔距塔顶1/3塔壁高度处设有用于引出反应区中过量反应液以维持反应区液面平衡的反应液出口。冷凝液体入口连接冷凝系统；所述的冷凝系统包括冷凝器和油水分离器。油水分离器分离出水分及回收反应原料或溶剂。恒温沉降塔顶部与所述搅拌反应塔底部通过法兰连接；恒温沉降塔顶部设有反应物料入口和排液口，恒温沉降塔下部设有液体产物出口；恒温沉降塔内在距恒温沉降塔距塔底5/10高度处设置有微孔滤板，循环管道与搅拌反应塔的反应区上部连接，在恒温沉降塔距塔底3/10高度处设有循环管道；循环管道上设有控制循环管道连通和隔断的阀门。循环管道上设置循环泵。搅拌反应塔和恒温沉降塔的外部分别设有加热套，独立控制搅拌反应塔和恒温沉降塔内的温度。
以下实施例及对比实施例均采用的图1所示反应分离同步反应器。
以下实施例及对比实施例中产物的纯度均采用色谱分析，产物的产率均通过吡咯的转化率乘以产物的纯度来计算。
以下实施例及对比实施例中涉及到的原料如无特殊说明均为市售常规原料。
实施例1
吡咯和4-硝基苯甲醛按摩尔比1:1混合溶于DMF溶剂中，再加入丙酸得到混合溶液，其中，丙酸与DMF的质量比为40:60，吡咯和4-硝基苯甲醛占丙酸与DMF总质量的20％，将混合溶液从恒温沉降塔上的反应物料入口加入到反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，通过加热套控制搅拌反应塔内温度在140℃，开启搅拌器进行搅拌反应，同时控制恒温沉降塔内温度在70℃，并开启循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的20％，反应持续进行，含硝基取代基的卟啉产物不断在恒温沉降塔内析出，沉降在微孔滤板，直到反应进行到恒温沉降塔内无沉淀析出时，停止反应，将剩余反应液从液体出口排出回收，添加新的吡咯和4-硝基苯甲醛进行下一锅反应，从恒温沉降塔中得到含硝基取代基的卟啉产物，采用通过DMF重结晶，干燥，得到纯度大于99％的卟啉产物，产率为57％。
实施例2
吡咯和4-氨基苯甲醛按摩尔比1:1混合溶于DMF溶剂中，再加入丁酸得到混合溶液，其中，丁酸与DMF的质量比为60:40，吡咯和4-氨基苯甲醛占丁酸与DMF总质量的25％，将混合溶液从恒温沉降塔上的反应物料入口加入到反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，通过加热套控制搅拌反应塔内温度在135℃，开启搅拌器进行搅拌反应，同时控制恒温沉降塔内温度在60℃，并开启循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的18％，反应持续进行，含氨基取代基的卟啉产物不断在恒温沉降塔内析出，沉降在微孔滤板，直到反应进行到恒温沉降塔内无沉淀析出时，停止反应，将剩余反应液从液体出口排出回收，添加新的吡咯和4-氨基苯甲醛进行下一锅反应，从恒温沉降塔中得到含氨基取代基的卟啉产物，采用通过DMF重结晶，干燥，得到纯度大于99％的卟啉产物，产率为55％。
实施例3
吡咯和3-甲基苯甲醛按摩尔比1:1.1混合溶于DMF溶剂中，再加入丁酸得到混合溶液，其中，丁酸与DMF的质量比为50:50，吡咯和3-甲基苯甲醛占丁酸与DMF总质量的10％，将混合溶液从恒温沉降塔上的反应物料入口加入到反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，通过加热套控制搅拌反应塔内温度在150℃，开启搅拌器进行搅拌反应，同时控制恒温沉降塔内温度在55℃，并开启循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的25％，反应持续进行，含甲基取代基的卟啉产物不断在恒温沉降塔内析出，沉降在微孔滤板，直到反应进行到恒温沉降塔内无沉淀析出时，停止反应，将剩余反应液从液体出口排出回收，添加新的吡咯和3-甲基苯甲醛进行下一锅反应，从恒温沉降塔中得到含甲基取代基的卟啉产物，采用通过DMF重结晶，干燥，得到纯度大于99％的卟啉产物，产率为46％。
实施例4
吡咯和3-甲基苯甲醛按摩尔比1:1.1混合溶于DMF溶剂中，再加入对甲基苯甲酸得到混合溶液，其中，对甲基苯甲酸与DMF的质量比为30:70，吡咯和3-甲基苯甲醛占丁酸与DMF总质量的15％，将混合溶液从恒温沉降塔上的反应物料入口加入到反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，通过加热套控制搅拌反应塔内温度在155℃，开启搅拌器进行搅拌反应，同时控制恒温沉降塔内温度在75℃，并开启循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的35％，反应持续进行，含甲基取代基的卟啉产物不断在恒温沉降塔内析出，沉降在微孔滤板，直到反应进行到恒温沉降塔内无沉淀析出时，停止反应，将剩余反应液从液体出口排出回收，添加新的吡咯和3-甲基苯甲醛进行下一锅反应，从恒温沉降塔中得到含甲基取代基的卟啉产物，采用通过DMF重结晶，干燥，得到纯度大于99％的卟啉产物，产率为45％。
实施例5
吡咯和3-溴苯甲醛按摩尔比1:1混合溶于DMF溶剂中，再加入丙酸得到混合溶液，其中，丙酸与DMF的质量比为50:50，吡咯和3-溴苯甲醛占丙酸与DMF总质量的15％，将混合溶液从恒温沉降塔上的反应物料入口加入到反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，通过加热套控制搅拌反应塔内温度在140℃，开启搅拌器进行搅拌反应，同时控制恒温沉降塔内温度在68℃，并开启循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的20％，反应持续进行，含溴取代基的卟啉产物不断在恒温沉降塔内析出，沉降在微孔滤板，直到反应进行到恒温沉降塔内无沉淀析出时，停止反应，将剩余反应液从液体出口排出回收，添加新的吡咯和3-溴苯甲醛进行下一锅反应，从恒温沉降塔中得到含溴取代基的卟啉产物，采用通过DMF重结晶，干燥，得到纯度大于99％的卟啉产物，产率为44％。
对比实施例1
恒温沉降塔温度控制在40℃，其他步骤和操作条件与实施例1相同，得到纯度为92％的卟啉产物，产率为35％。
对比实施例2
恒温沉降塔温度控制在100℃，其他步骤和操作条件与实施例1相同，在恒温沉降塔内没有卟啉产物析出。
对比实施例3
循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的65％，其他步骤和操作条件与实施例1相同，在恒温沉降塔内没有卟啉产物析出。
对比实施例4
循环泵控制每小时的循环量为混合原料体积的10％，其他步骤和操作条件与实施例1相同，反应时间延长，且得到纯度为93％的卟啉产物，产率为38％。
对比实施例5
丙酸与DMF的质量比为10:90，其他步骤和操作条件与实施例1相同，恒温沉降塔内无沉淀析出。
对比实施例6
丙酸与DMF的质量比为80:10，其他步骤和操作条件与实施例1相同，得到纯度为93％的卟啉产物，产率为25％。
Claims (4)
1.一种卟啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：
利用反应分离同步反应器制备卟啉或卟啉衍生物；
所述反应分离同步反应器包括搅拌反应塔以及与所述搅拌反应塔底部连接的恒温沉降塔；所述搅拌反应塔塔内包括上部的气相区、中下部的反应区和顶部的气体出口；所述搅拌反应塔的反应区内设有搅拌器；所述搅拌反应塔与恒温沉降塔之间通过法兰连接；所述恒温沉降塔内设有可供液体通过的微孔滤板，所述恒温沉降塔在所述微孔滤板下部设有循环管道与搅拌反应塔的反应区上部连接；
将吡咯、苯甲醛类化合物、有机羧酸及DMF混合原料加入反应分离同步反应器内，直至充满恒温沉降塔和搅拌反应塔的反应区，控制搅拌反应塔内温度在130～155℃进行反应，同时控制恒温沉降塔内温度在50～80℃，从恒温沉降塔内得到卟啉或卟啉衍生物沉淀；
所述循环管道上设有循环泵；所述循环泵控制每小时的循环量为混合原料总体积的15～35％；
所述有机羧酸与DMF的质量百分比组成为30～60％:40～70％；
所述的有机羧酸为C2～C6脂肪酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸中至少一种；
所述苯甲醛类化合物具有式1结构：
其中，R为氢原子、烷烃基、烷氧基、羟基、卤素、胺基、氨基或硝基。
2.根据权利要求1所述的卟啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述恒温沉降塔内温度在60～70℃。
3.根据权利要求1或2所述的卟啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：吡咯和苯甲醛类化合物的总质量为有机羧酸与DMF总质量的5～25％。
4.根据权利要求3所述的卟啉及其衍生物的合成方法，其特征在于：吡咯和苯甲醛类化合物的摩尔量比为1～1.2:1～1.2。
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