CN106866433A - 芳香2-丁醇手性类化合物、不对称合成及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芳香2‑丁醇手性类化合物、手性合成方法及其医药用途。该芳香2‑丁醇手性类化合物具有通式I的化学结构，含有两个手性中心，其制备由18步反应得到。其中，Sharpless不对称环氧化一步决定了终产物的光学纯度。本方法与现有技术相比，能够方便的得到通式I化合物的四个光学异构体，且对映选择性高(e.e.为87％‑97％)。本发明还涉及所述化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和包含所述化合物的药物组合物在预防或治疗与结核杆菌感染有关的疾病或症状中的用途。

Description

芳香2-丁醇手性类化合物、不对称合成及其医药用途
技术领域
本发明涉及芳香2-丁醇类化合物，其光学异构体及其药学可接受的盐。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。
背景技术
继艾滋病之后，结核病又是一危害世界的重大感染性疾病，每年造成2-3百万的患者死亡。世界上已有1100万人综合感染了爱滋病毒和结核杆菌，艾滋病患者发病同时，由于免疫力低下，此前一度休眠的结核杆菌便大肆泛滥，而且随着感染艾滋病毒的人数的与日俱增，结核的感染率又了抬头的趋势。由于种种原因，近40年来没有任何上市的药物。虽然现有的一线抗结核用药能很大程度上遏制着结核杆菌的蔓延，但是随着耐药性菌株的增多以及交叉耐药出现，前景不容乐观。此外，现用于临床的抗结核药物的治疗周期都在6个月以上，如此长的治疗时间不但患者很难坚持下来，而且使得耐药菌株的数量不断增多，因此必须要有快速治疗的抗结核药物。鉴于此，本技术领域需要发展全新结构和作用于新靶点的抗结核药物。
结核病是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病。全球约有1/3的人口感染有结核杆菌，大多数的受感染者没有病症，称为潜伏结核感染，但其中10％左右的潜伏感染后期会发展成为活动性结核。随着近年来出现越来越多的多重耐药结核(MDR-TB)和广泛耐药结核(XDR-TB)，市面上现有的抗结核药物已经显得无能为力，这导致结核病的发病率与致死率在逐渐上升，开始严重威胁人类的健康。 因此，研发一种具有全新作用靶点的抗结核药物，从而对耐药结核菌有效的药物，是有必要而且急迫的。
ATP合成酶作为一个全新的抗结核靶点，有着很好的应用前景。新型芳香2-丁醇类化合物就是针对此靶点设计的抗结核杆菌化合物。Bedaquiline，是由强生公司研发，并与2012年得到美国FDA授权用于治疗MDR-TB的药物，它作用于结核杆菌的ATP合成酶的c亚基，通过扰乱结核杆菌的能量代谢过程而达到杀死结核菌的目的。通过科学家们对Bedaquiline的构效关系研究，并没有数据表明喹啉环是其抗结核生物活性所必须的结构，因此我们尝试将喹啉环改变为萘环，以试图探究喹啉环是否为必需基团。早期结果(专利CN102249935B)表明我们所设计的芳香2-丁醇类化合物具有良好的抗结核生物活性，即喹啉环并不是抗结核生物活性所必需的基团，因此我们想进一步研究芳香2-丁醇类化合物的不同光学异构体对抗结核生物活性的影响。
发明内容
本发明的目的是开发出具有高光学纯度的如通式I所示的芳香2-丁醇类小分子化合物，用于治疗结核病，尤其是耐药结核病。本发明人经过研究发现，本发明提供的不对称合成方法能够得到高光学纯度的所述化合物，而且生物活性数据显示，所述化合物具有良好的抗结核杆菌的作用。本发明基于上述发现而得以完成。
本发明的第一方面涉及通式I所示的芳香2-丁醇类小分子化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1表示氢或者选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R2表示氢或者表示1至5个(例如1-4个、1-3个、1-2个)各自独立地选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基未被取代或被1-5个(例如5个、4个、3个、2个或1个)各自独自地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
在本发明中，术语“烷基”在单独提及时，可以是指具有任何碳原子数的直链或支链烷基，特别是指包含1-20个碳原子(例如1-15个、1-10个、1-3个)的直链或支链烷基。在一个实施方案中，本发明所述术语“烷基”在单独提及时，是指包含1-8个碳原子(例如1-6个，1-3个)的直链或支链烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，通式I化合物，及其可药用盐和溶剂化物，优选如下的化合物：
R1表示溴，R2表示氢，R3表示1-萘基，即1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇。其4个光学异构体分别记为：(1R，2S)异构体为TM-05-a，(1R，2R)异构体为TM-05-b，(1S，2R)异构体为TM-05-c，(1S，2S)异构体为TM-05-d。
在本发明第一方面的一个实施方案中，本发明化合物盐类为药学上可接受的盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫酸盐。
其中：
R1表示氢或者选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R2表示氢或者表示1至5个(例如1-4个、1-3个、1-2个)各自独立地选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基未被取代或被1-5个(例如5个、4个、3个、2个或1个)各自独自地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
在本发明中，术语“烷基”在单独提及时，可以是指具有任何碳原子数的直链或支链烷基，特别是指包含1-20个碳原子(例如1-15个、1-10个、1-3个)的直链或支链烷基。在一个实施方案中，本发明所述术语“烷基”在单独提及时，是指包含1-8个碳原子(例如1-6个，1-3个)的直链或支链烷基。
在本发明第一方面的一个实施方案中，通式I化合物，及其可药用盐和溶剂化物，优选如下的化合物：
(1R，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇与(1R，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(1S，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N- 二甲氨基)-2-丁醇与(1S，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-苯基-2-(1-萘)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-
丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘)-1-[2-(3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇盐酸盐
本发明第二方面，提供了制备通式I化合物的高纯度光学异构体的方法：
以化合物1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇为例。本发明以3-羟基-2-萘酸为原料，经过溴双取代，选择性脱溴还原，甲基化，四氢锂铝还原酯基为醇再氧化为醛，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应成烯后脱酯生成Sharpless不对称环氧化的标准底物。Sharpless不对称环氧化的手性选择性非常高，生成的高光学纯度的产物，经过区域选择性开环，邻二醇羟基断裂，用格氏试剂引入第三个芳香基团，再引入烯丙基的侧链，最后通过多步反应将烯丙基侧链替换为N，N-二甲胺基乙基侧链，再通过硅胶柱色谱分离得到高光学纯度的目标化合物，即TM-05-a，TM-05-b，TM-05-c和TM-05-d。Sharpless不对称环氧化一步时，采用L-(+)-DIPT为配体，得到的终产物是TM-05-a和TM-05-b；采用D-(-)-DIPT为配体，得到的终产物是TM-05-c和TM-05-d。这四个光学异构体的绝对构型，可以通过比较量子计算和实验结果的电子圆二色谱图而确定，并且通过圆二色谱、核磁和X单晶 衍射技术的综合实验数据得以证实。
在本发明第二方面的一个实施方案中，本发明化合物盐类的合成是在上述合成基础上，进一步如下反应：
其中HX代表盐酸，氢溴酸，氢碘酸盐和硫酸盐。
本发明第三方面涉及药物组合物，其包含通式I所示的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明第四方面涉及第一方面所述通式I所示的化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，和第三方面的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述与结核杆菌感染有关的疾病是结核病。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况下另作说明。
在本发明上下文中，例如在通式化合物或具体化合物中所描绘的，某个原子团可以链接若干个氢原子，使该原子团可以满足化学价的要求，尽管相应原子团上的氢原子可以在结构式中不给予绘出。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-6烷基”时，其还可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
在本文的通式I化合物中，当一个取代基通过一个键连接到一个环的内部时，其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代的位置进行取代，例如对于R2取代基及其所在的环其中一个或多个R2取代基可以位于该环的2-、3-、4-、5-或6-位。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患有或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，如为特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质的时候，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于溶液的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
如本文所述的，术语“药学可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”， 例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明化合物的药物组合物，可以以以下上面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄 芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和不为以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
附图说明
图1是中间体10a在水/丙酮体系中进行单晶培养，得到了两种构型的外消旋体晶体，这是其中的(2R，3R)构型的ORTEP图。
图2是中间体10a在水/丙酮体系中进行单晶培养，得到了两种构型的外消旋体晶体，这是其中的(2S，3S)构型的ORTEP图。
图3是计算所得的化合物TM-05中(1R，2S)、(1S，2R)构型的ECD谱图与实测的化合物TM-05-a与TM-05-c的ECD谱图，其中(1R，2S)构型与TM-05-a、(1S，2R)与TM-05-c表现出了很好的一致性。
图4是计算所得的化合物TM-05中(1R，2R)、(1S，2S)构型的ECD谱图与实测的化合物TM-05-b与TM-05-d的ECD谱图，其中(1R，2R)构型与TM-05-b、(1S，2S)与TM-05-d表现出了很好的一致性。
图5是TM-05-c和TM-05-d的原子编号及其在CDCl3中的一维核磁氢谱数据峰归属。
图6是对化合物TM-05-c不同化学位移处质子氢照射后的1D NOESY谱图。
图7是对化合物TM-05-d不同化学位移处质子氢照射后的1D NOESY谱图。
图8是化合物TM-05-c的2D NOESY谱图。
图9是化合物TM-05-d的2D ROESY谱图。
图10是测定TM-05-a光学纯度的高效液相色谱图，分析条件为 I 2000 RSP(250mm×4.6mm，5μ)，甲醇∶(50μM CH3COONH4aqueoussolution)＝80％∶20％，flow＝0.8mL，T＝20℃，λ＝225nm.
图11是测定TM-05-c光学纯度的高效液相色谱图，分析条件为 I 2000 RSP(250×4.6mm，5μ)，甲醇∶(50μM CH3COONH4aqueoussolution)＝80％∶20％，flow＝0.8mL，T＝20℃，λ＝225nm.
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员能够理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
质谱由Micromass ZabSpec高分辨质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例1：(1R，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇与(1R，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
第1步：
1L的三颈瓶中，加入3-羟基-2-萘酸(50g，0.27mol)以及600mL冰醋酸，搅拌溶解。将溴素(34mL，0.67mol)用100mL冰醋酸稀释，慢慢滴加进反应液，保持温度20-30℃。滴加完毕，升温至120℃，回流3h。停止加热，自然冷却至室温，将反应液倒入到3000mL冰水中，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用水洗，烘箱干燥，得中间体2固体84g，收率91％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.63(br.s)，7.84(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(s，1H)ppm.HRMS(ESI)：[M-H]-，实测值344.859 C11H5Br2O3 -计算值344.8585。
第2步：
2L的三颈瓶中，加入中间体2(70g，202mmol)以及800mL冰醋酸，搅拌均匀，再依次加入锡粉(23.9g，202mmol)、250mL浓盐酸，升温至120℃，加热回流3h。停止加热，自然冷却至室温，将反应液倒入到1000mL冰水中，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用水洗，烘箱干燥，得中间体3固体50g，收率93％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.37(br.s)，7.37(s，1H)，7.64(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)ppm.HRMS(ESI)：[M-H]-，实测值264.9502.C11H6BrO3 -计算值264.9500。
第3步：
将中间体3(200g，750mmol)溶于2000ml丙酮，然后依次加入无水K2CO3(754g，5468mmol)与硫酸二甲酯(236g，1872mmol)，机械搅拌，加热回流10h。停止加热，自然冷却至室温，过滤除去K2CO3，用乙酸乙酯洗涤。母液先减压旋出丙酮，然后加入乙酸乙酯与水萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤减压旋蒸得中间体4白色粗品(190g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，7.17(s，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)ppm.HRMS(ESI)：[M+Na]+，实测值316.9785.C13H11BrO3Na+计算值316.9789。
第4步：
N2保护，溶剂无需重蒸除水。将LiAlH4(8.36g，220mmol)混悬于100ml THF中，搅拌20min，将中间体4(59g，200mmol)溶于500ml THF后逐滴加入，加完继续搅拌8h，反应完全后逐滴加入20ml水剧烈搅拌1小时，过滤后，母液加入无水硫酸钠干燥，过滤加压旋蒸得中间体5白色粗品(46g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.97(s，3H)，4.82(s，2H)，7.09(s，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.9(s，1H)ppm.GC-MS m/z：266(M+)。
第5步：
将中间体5(10g，37.4mmol)溶于150mL二氯甲烷中，缓慢加入戴斯马丁氧化剂(24g，56.2mmol)，室温搅拌1小时，反应完全后，加入50mL饱和Na2S2O3溶液与50mL饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1小时后，溶液变澄清，水层用二氯甲烷萃取三遍，合并有机层用饱和食盐水洗一遍后，无水硫酸镁干燥，过滤加压旋蒸后柱色谱(PE∶EA＝10∶1)得中间体6黄色固体(9.4g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.01(s，3H)，7.58(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(m，2H)，10.46(s，1H)ppm.GC-MS m/z：264(M+)。
第6步：
N2保护，溶剂无需重蒸除水。将磷酰基乙酸三乙酯(6.78g，30.3mmol)溶于10mLTHF中，搅拌，0℃下缓慢加入NaHMDS，加完室温搅拌30min，然后滴加中间体6(5g，19mmol)的10mL THF溶液。室温搅拌2小时，反应完全后，加约20mL水淬灭，水层用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，过滤加压旋蒸后得中间体7淡黄色粗品(5.5g，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.98(s，3H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，6.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.62(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝16.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，2H)，8.33(s，1H)ppm.HRMS(ESI)：[M+Na]+，实测值357.0096.C16H15BrO3Na+计算值357.0102。
第7步：
N2保护，溶剂无需重蒸除水。将中间体7(60g，180mmol)溶于400mL二氯甲烷中，在0℃下逐滴加入DIBAL-H(360ml，360mmol，1M于甲苯中)，室温下反应2小时，然后降温至0℃，缓慢滴加300mL饱和酒石酸钾钠水溶液，剧烈搅拌4小时。反应液过滤，用乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤加压旋蒸后柱色谱(PE∶EA＝5∶1)得中间体8淡黄色固体(40g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.92(s，3H)，4.18(m，2H)，4.96(t，J＝5.6Hz，1H)，6.53(dt，J＝5.0，16.0Hz，1H)，6.91(d，J＝16.0 Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.51(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)ppm。
第8步：
N2保护，溶剂重蒸除水，保证中间体8在反应液中的浓度为0.1M。在500mL三口瓶中加入30ml无水CH2Cl2，降温至-20℃，趁热加入5g现烘的粉末状分子筛，搅拌10min后，加入Ti(OiPr)4(2.43g，8.5mmol)。搅拌5min后加入(+)-DIPT(2.4g，10.2mmol，先溶于10mL无水二氯甲烷中)，搅拌30min后，缓慢加入中间体8(5g，17mmol，先溶于120mL无水二氯甲烷中)，搅拌40min后，加入无水叔丁醇过氧化氢(5.5M in nonane，12.4ml，68.3mmol)后，继续搅拌2h反应完全。过滤除去分子筛，在-20℃冷却下，加入1M NaOH溶液34mL，搅拌1h后，乙酸乙酯萃取水层3次，用饱和食盐水洗涤有机层至中性。有机层减压旋蒸用中性氧化铝拌样过硅胶柱色谱(PE∶EA＝5∶1)得中间体9白色固体(87％e.e.，3.1g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.10(m，1H)，3.58(m，1H)，3.80(ddd，J＝2.8，5.6，12.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.16(d，J＝1.7Hz，1H)，5.05(t，J＝5.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.56(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.HRMS(ESI)：[2M+Na]+，实测值640.9968.C28H26Br2O6Na+计算值640.9973。测定e.e.值的分析条件：HPLC[Chiralpak IC(250×4.6mm，5μ)，IPA/hexane＝30％∶70％，flow＝1.0mL，T＝20℃，λ＝225nm]。
第9步：
N2保护，无水操作，保证PhMgBr在反应液中的浓度为1M。-20℃，于250ml四口瓶中加入现纯化的CuI(6g，32mmol)与34mL THF，搅拌5min后，用注射器加入PhMgBr(22mL，3M于Et2O中)，机械搅拌1h后，加入中间体9a(2g，6.5mmol)的10mL的THF溶液，机械搅拌反应3h。反应完全后，用50mL饱和氯化铵溶液淬灭，同时自然升至室温，搅拌30min后过滤，母液分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次后，无水硫酸镁干燥，过滤减压旋蒸柱色谱(PE∶EA＝5∶1)得中间体10a白色固体(1.5g，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.20(m，1H)，3.32(m，1H)，3.83(s，3H)，4.38(m，1H)，4.53(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10-7.33(m，6H)，7.50(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)ppm.HRMS(ESI)：[M+Na]+，实测值409.0425.C20H19BrO3Na+计算值409.0415。
中间体10a在水/丙酮体系中进行单晶培养，得到了丙酮与邻二醇基团缩合物的单晶(CCDC-1417940和CCDC-1417941)，虽然得到的单晶均为中间体10a中(2R，3R)(图1)和(2S，3S)(图2)这两种构型的外消旋体，但是确认了我们化合物的化学结构。
由于中间体10a含有邻二醇羟基结构，因此我们测定了Mo2(OAc)4试剂诱导下的圆二色谱，带IV(310nm附近)呈明显的负cotton效应，带II不明显，而判断主要依据带IV，总体判断诱导cotton效应为负。负cotton效应就表明(OH)-C-C-(OH)的二面扭角为负，再考虑到立体位阻因素，结构中二芳基大基团 与Mo2(OAc)4试剂基团离得越远越有利，因此得到了2位碳原子为2R的构型。又由于PhMgBr在对环氧结构开环的时候，会导致生成的羟基与苯环位于相离的两侧，因此可以知道3位碳为3R构型，从而中间体10a为(2R，3R)。
第10步：
将中间体10a(4g，10.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入NaIO4(33g，20％质量分数分散于硅胶中)，室温搅拌2h，反应完全后，过滤除去硅胶，母液无水硫酸镁干燥后，过滤旋干直接投下一步。
第11步：
N2保护，溶剂重蒸除水。0℃，将上步中生成的中间体11a溶于22mL无水THF中，滴加新制的萘基溴化镁(22mL，2M于THF)，搅拌2h。反应完全后，加入饱和氯化铵溶液50mL淬灭反应。过滤，分层，乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次后，无水硫酸镁干燥，过滤减压旋蒸柱色谱(PE∶EA＝10∶1)得中间体12a白色固体(3.1g，两步收率62％)。
第12步：
将中间体12a(6.65g，13.8mmol)溶于100mL二氯甲烷中，缓慢加入DMP(9g，21mmol)，室温搅拌2h，反应完全后，加入30mL饱和Na2S2O3溶液与30mL饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌1小时后，溶液变澄清，水层用二氯甲烷萃取三遍，合并有机层用饱和食盐水洗一遍后，无水硫酸镁干燥，过滤加压旋蒸后得中间体13a白色粗品(6.3g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.80(s，3H)，6.33(s，1H)，7.10(s，1H)，7.19(s，1H)，7.33-7.60(m，10H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H).HRMS(ESI)：[M+Na]+，实测值505.0616.C29H21BrO2Na+计算值505.0602。
第13步：
将中间体13a(2g，4.15mmol)溶于尽可能少的无水THF(不多于5ml)中，然后将其倒入到现制的烯丙基锌溴(83mmol)中，塞紧塞子，摇晃5min后，反应完全。加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，母液分层，乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次后，无水硫酸镁干燥，过滤减压旋蒸柱色谱(PE∶EA＝20∶1)得中间体14a白色固体(1.3g，60％)。
第14步：
将中间体14a(3.5g，6.7mmol)，溶于THF∶H2O∶丙酮＝1∶1∶1(共60mL)的混合溶剂中，再加入NMO(3.9g，33.5mmol)，在冰浴下加入4％的OsO4水溶液(0.68mL，0.1mmol)，室温下搅拌8h，反应完全。加入10mL饱和Na2S2O3溶液淬灭反应，分层，乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次后，无水硫酸镁干燥，过滤减压旋蒸后直接投入下一步。
第15步：
将上一步得到的中间体15a溶于50mL二氯甲烷中，加入NaIO4(25g，20％质量分数分散于硅胶中)，室温搅拌2h，反应完全后，过滤除去硅胶，母液无水硫酸镁干燥后，过滤旋干直接投下一步。
第16步：
将上一步的中间体16a溶于30mL甲醇中，冰浴下缓慢加入NaBH4(0.3g，8mmol)，室温下搅拌3h。反应完全后，直接过滤，无水硫酸镁干燥，过滤减压 旋蒸后柱色谱(PE∶EA＝10∶1)得中间体17a白色固体(1.8g，三步产率50％)。ESI-MS m/z：526(M+)。
第17步：
将中间体17a(2g，3.8mmol)溶于76mL吡啶中，加入DMAP(0.93g，7.6mmol)，在冰浴下缓慢加入TsCl(6.5g，38mmol)，室温搅拌16h。反应完全后，加入10mL水淬灭反应，旋蒸除去大部分吡啶后，用乙酸乙酯与水萃取，水层萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次后，无水硫酸镁干燥，过滤减压旋蒸后柱色谱(PE∶EA＝10∶1)得中间体18a白色固体(1.5g，58％)。ESI-MS m/z：698(M+NH4 +)。
第18步：
将中间体18a(1g，1.5mmol)溶于120mL二甲胺的THF溶液中，与高压反应釜内，45℃搅拌10h。反应完全后，直接减压旋蒸后柱色谱(纯CH2Cl2为洗脱剂)，分别得到白色固体(1R，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(TM-05-a，Rf＝0.3，CH2Cl2/MeOH＝50∶1，87％e.e.)与(1R，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(TM-05-b，Rf＝0.25，CH2Cl2/MeOH＝50∶1，87％e.e.)。
实施例2：(1S，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇与(1S，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，只是在第8步中，将所采用的手性配体由(+)-DIPT改为(-)-DIPT，经过相同的操作后，第8步的产物为中间体9b白色固体，97％e.e.，测定ee值的分析条件：HPLC[Chiralpak IC(250×4.6mm，5μ)，IPA/hexane＝30％∶70％，flow＝1.0mL，T＝20℃，λ＝225nm]。
之后，经过相同的操作步骤，在第18步反应完成后，通过柱色谱分离(展开剂为纯CH2Cl2)，分别得到白色固体(1S，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(TM-05-c，Rf＝0.3，CH2Cl2/MeOH＝50∶1，97％e.e.)与(1S，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇(TM-05-d，Rf＝0.25，CH2Cl2/MeOH＝50∶1，97％e.e.)。TM-05-a与TM-05-c为对映异构体，其手性柱分析条件为：I 2000 RSP(250×4.6mm，5μ)，MeOH∶(50μMCH3COONH4aqueous solution)＝80％∶20％，flow＝0.8mL，T＝20℃，λ＝225nm，tR＝6.3min(TM-05-a)，8.3min(TM-05-c)。
我们通过比较理论计算和实际测得的电子圆二色谱(ECD)的方法，确定了TM-05-a至TM-05-d四种异构体各自的绝对构型。在MMFF94力场中对终产物的(1R，2S)和(1R，2R)构型进行构象搜索。在5-kJ/mol的范围内，对于(1R，2S)构型，得到了8种优势构象，对于(1R，2R)构型，得到了6种优势构象。采用在甲醇中B3LYP/6-31g(d)基组水平的构象，计算在B3LYP/6-31g(d)基组水平的 60个激发态，峰展宽为0.45eV，得到各个构象的ECD图谱。经Boltzmann分布权重加合主要构象的图谱，得到(1R，2S)与(1R，2R)的ECD图谱。而(1S，2R)与(1S，2S)的ECD图谱会与他们的对映体对称，因此可以通过图形的对称操作得到。
我们也测定了TM-05-a至TM-05-d四种异构体在甲醇溶液中的200-400nm范围的实际圆二色谱图、1H NMR(图5)、1D NOESY(图6、图7)、2D(NOESY/ROESY)(图8、图9)和HLPC(图10、图11)。通过比较理论计算和实际测得的电子圆二色谱(图3、图4)及其他谱图数据，我们可以很容易的看出TM-05-a为(1R，2S)，TM-05-b为(1R，2R)，TM-05-c为(1S，2R)，TM-05-d为(1S，2S)。光学异构体的ee值数据见图10、图11。
实施例3：光学异构体1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体1和2。
实施例4：光学异构体1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体3和4。
实施例5：光学异构体1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇5、6的制备。
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体5和6。
实施例6光学异构体1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇7、8的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体7和8。
实施例7：光学异构体1-苯基-2-(1-萘)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇9、10的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体9和10。
实施例8：光学异构体1-(4-氯苯基)-2-(1-萘)-1-[2-(3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇盐酸盐11的制备
采用与实施例1相同的操作步骤，得到白色固体11。
实施例9：应用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)。
方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson，Lincoln Park，N.J.)，实验化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为5mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入199μl 7H9培养基，1μl化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2 倍稀释，化合物终浓度为：12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、、0.0125μg/ml。选取结核分枝杆菌H37RV培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/ml)时，1∶20稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl 10×Alamar Blue(Setotec公司产品)和5％Tween8050μl的混合液，37孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，MIC定义为阻止颜色变化(从蓝色变为粉红色)的最低药物浓度。

Claims (13)

1.式I化合物，及其光学异构体，药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1表示氢或者表示选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R2表示氢或者表示1至5个(例如1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的基团：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、或1-2个)各自独立地选自下列的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、烷氧基、甲氧基、硝基、氨基、烷基。
2.式I化合物及其光学异构体
其中
R1代表氢、卤素、羟基、甲氧基、硝基、氨基、烷基；
R2代表邻、间、对位取代的氢、卤素、羟基、甲氧基、烷基；
R3代表苯基、取代苯基、萘基、杂环基、取代杂环基。
3.通式I化合物及其光学异构体，
其中
R1代表氢、卤素、甲氧基；
R2代表邻、间、对位取代的氢、卤素、烷基；
R3代表苯基、取代苯基、萘基。
4.通式I化合物及其光学异构体，
其中
R1代表氢、溴、甲氧基；
R2代表对位取代的氢、氟、氯、甲基；
R3代表苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、萘基。
5.式I化合物，及其光学异构体，药学可接受的盐、溶剂合物：
其中：
R1表示氢或者表示卤素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2表示氢或者表示1至3个(例如1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)的基团；
R3表示苯基、萘基和杂环基，所述苯基、萘基和杂环基任选被一个或多个(例如1-3个、或1-2个)各自独立地选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)取代基取代。
6.选自以下的化合物：
(1R，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇与(1R，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
(1S，2R)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇与(1S，2S)-1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘基)-1-[2-(3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-苯基-2-(1-萘)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇
光学1-(4-氯苯基)-2-(1-萘)-1-[2-(3-甲氧基)萘]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇盐酸盐
或药学可接受的盐、溶剂合物。
7.权利要求6所述化合物的光学异构体。
8.权利要求1-7任所述任意一种化合物可作为药用的盐类，其特征在于其为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐和硫酸盐。
9.提供了制备通式I化合物的高纯度光学异构体的方法：
以化合物1-苯基-2-(1-萘基)-1-[2-(7-溴-3-甲氧基)萘基]-4-(N，N-二甲氨基)-2-丁醇为例。本发明以3-羟基-2-萘酸为原料，经过溴双取代，选择性脱溴还原，甲基化，四氢锂铝还原酯基为醇再氧化为醛，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应成烯后脱酯生成Sharpless不对称环氧化的标准底物。Sharpless不对称环氧化的手性选择性非常高，生成的高光学纯度的产物，经过区域选择性开环，邻二醇羟基断裂，用格氏试剂引入第三个芳香基团，再引入烯丙基的侧链，最后通过多步反应将烯丙基侧链替换为N，N-二甲胺基乙基侧链，再通过硅胶柱色谱分离得到高光学纯度的目标化合物，即TM-05-a，TM-05-b，TM-05-c和TM-05-d。Sharpless不对称环氧化一步时，采用L-(+)-DIPT为配体，得到的终产物是TM-05-a和TM-05-b；采用D-(-)-DIPT为配体，得到的终产物是TM-05-c和TM-05-d。这四个光学异构体的绝对构型，可以通过比较量子计算和实验结果的电子圆二色谱图而确定，并且通过圆二色谱、核磁和X单晶衍射技术的综合实验数据得以证实。
10.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至8任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1至8任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映 异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或者权利要求10所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途。
12.在有需要的受试者中治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的权利要求1至8任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物或者权利要求10所述药物组合物。
13.用于治疗和/或预防与结核杆菌感染有关的疾病或病症的权利要求1至8任一项所述化合物或其光学异构体、消旋体、非对映异构体、药学可接受的盐、溶剂合物。
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