CN106806363A - 含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 - Google Patents
含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106806363A CN106806363A CN201710068340.1A CN201710068340A CN106806363A CN 106806363 A CN106806363 A CN 106806363A CN 201710068340 A CN201710068340 A CN 201710068340A CN 106806363 A CN106806363 A CN 106806363A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- paste
- grams
- medicine
- ivermectin
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 98
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 claims description 16
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 9
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 claims description 9
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 claims description 7
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- PZTAGFCBNDBBFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CO PZTAGFCBNDBBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWTGKGPGYKGEHP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-octyldecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(C(=O)OCC(O)CO)CCCCCCCC UWTGKGPGYKGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 claims description 4
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VXTGHWHFYNYFFV-LJQANCHMSA-N (R)-albendazole S-oxide Chemical compound CCC[S@@](=O)C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 VXTGHWHFYNYFFV-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 claims description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010102 albendazole oxide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 25
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 abstract description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 abstract description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 abstract description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N Ethiprole Chemical compound N1=C(C#N)C(S(=O)CC)=C(N)N1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl FNELVJVBIYMIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 6
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 5
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 3
- LXODQLXKQIJVNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzoyloxypropoxy)propyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)COC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 LXODQLXKQIJVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical class OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 208000004441 taeniasis Diseases 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N (5z)-5-[[3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl]methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1CO QQGISFDJEJMKIL-JAIQZWGSSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 206010062701 Nematodiasis Diseases 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提出了一种动物用的包含伊维菌素类等抗寄生虫药物的膏剂。膏剂的制备应用了自乳化技术、乳化技术，即通过选择特定的表面活性剂与选择的油性介质组合，制成具有对氧、氢离子、氢氧根离子有很好的“隔离”作用的膏剂。所制得的膏剂稳定性好、水可溶性好，具有很强的耐受酸或碱的催化降解作用和抗氧化作用；本膏剂还具有给药方便的特点，尤其是用于马、牛、羊、宠物猫和狗的寄生虫病防治，要比使用片剂更方便。给动物投喂片剂，需将药片送到口腔中，甚至于用投药器送到咽部；本膏剂是通过将药物涂在动物口唇上及其附近，利用动物的舔舐行为，使动物将药物舔入口内(如宠物猫有很强的舔舐身体多个部位的习惯，牛、羊、犬都有舔舐口唇这样的习惯)。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，主要涉及采用新的制剂技术制备一种含伊维菌素类等抗寄生虫药物的膏剂。
背景技术
伊维菌素类药物是现今最普遍应用的抗寄生虫药物。应用的剂型包括经口给药的粉剂、预混剂、片剂、缓释弹丸剂、溶液剂、膏剂；透皮给药的浇泼剂；注射给药的注射剂、缓释长效注射剂以及通过注射方式给药的皮下植入剂。就现阶段而言，含伊维菌素类药物的剂型和释药系统应当说是种类最多的。
将药物制备成一定剂型的制剂供人们使用，主要目的是通过制剂技术解决给药方便问题、充分的发挥出药物的生物学活性问题和解决药物的稳定性问题。对于伊维菌素类药物而言，将它们制备成特定的剂型，除了要考虑到针对不同的动物选择哪种剂型给药更方便，针对口服型伊维菌素类药物制剂还需要通过制剂技术去提高伊维菌素类药物在体内生物利用度，据报道，现阶段的伊维菌素口服制剂在体内的生物利用度才41％左右，有的更低。影响伊维菌素类药物在体内生物利用度的两个重要因素是：(1)药物的难溶问题。就现在的理论而言，药物的溶解(以溶液状态存在)仍然是药物在体内吸收的前提。就伊维菌素而言，它在1升水中仅能溶解6-9微克，属难溶性药物；(2)伊维菌素类药物在酸性条件下很不稳定，易降解而转化为活性较低的单糖H2B1a，甚至于进一步降解为H2B1a的糖苷配基(见表1)。因此，改善难溶性伊维菌素药物的水可溶性，和控制在胃中溶解的伊维菌素类药物在酸性胃液中不被或很少被酸催化发生降解，是制剂开发过程中期待解决的重要问题，这两个问题解决的好坏都将直接影响到伊维菌素类药物的生物利用度。
药品保质期的长短(稳定性)，是体现药品商业价值的主要因素之一。因此，将药物制备成制剂时，必须考虑制剂的稳定性问题。对于将稳定性差的药物制备成制剂时，解决稳定性问题，往往成为制剂制备技术研究过程中的重点。伊维菌素类药物属于一种相对不稳定的药物，它易光解、易氧化、易被酸和碱催化降解(见表1和表2)。将伊维菌素类药物制备成制剂时，重点要克服的问题是氧化降解问题和在酸性或碱性环境中的酸/碱催化的降解问题。研究显示，伊维菌素类药物在PH 4-6范围内相对稳定，制剂中的药物载体PH偏高时(接近于6和大于6)，在加工过程中和在制剂的保存期间易产生2-差向异构体H2B1a，它的驱虫活性仅为H2B1a的1％左右，因此，在制剂开发过程中，都将如何控制2-差向异构体H2B1a的产生，作为技术研究的重点；制剂中的药物载体PH偏低时(接近于4和小于4)，在加工过程中和在制剂的保存期间易产生单糖H2B1a，它的驱虫活性仅为H2B1a的20％左右，因此，在制剂开发过程中，同样将如何控制单糖H2B1a的产生，也作为制备技术研究的重点；伊维菌素类药物在保存期的氧化降解，往往是解决起来难度较大的问题，通常的解决办法是在制剂中加入合适的抗氧剂，或在液体制剂中充入惰性气体(氮气)。在近些年的药物制剂研究中，人们注意到将药物用特定的材料包被成微囊、微球、脂质体和固体分散体，或与表面活性剂形成胶束，可有效的使药物与氧隔离，以此达到抗氧化的目的。
表1.伊维菌素在不同浓度盐酸溶液(以甲醇/水为溶剂)中的水解
表2.伊维菌素在0.1M NaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解
发明内容
针对以上提出的技术问题(使用的方便性问题、药物的吸收问题、在酸性胃液中的降解问题、加工和保存期间的降解问题)，本发明提出了一种动物用的包含伊维菌素类等抗寄生虫药物的膏剂。膏剂的制备应用了自乳化技术、乳化技术，即通过选择特定的表面活性剂与选择的油性介质组合，形成具有对氧、氢离子、氢氧根离子有很好的“隔离”作用的胶束，以达到本发明提出的技术目标。所制得的膏剂稳定性好、水可溶性好，具有很强的耐受酸或碱的催化降解作用和抗氧化作用；本膏剂还具有给药方便的特点，适用于许多种动物的寄生虫病防治，如马、牛、羊、骆驼、家兔、宠物猫和狗等。尤其是用于马、牛、羊、宠物猫和狗的寄生虫病防治，要比使用片剂更方便。给动物投喂片剂，需将药片送到口腔中，甚至于用投药器送到咽部(对动物来说是很难受的)；本膏剂是通过将药物涂在动物口唇上及其附近，利用动物的舔舐行为，使动物将药物舔入口内(如宠物猫有很强的舔舐身体多个部位的习惯，牛、羊、犬都有舔舐口唇这样的习惯)。上述是本发明膏剂的益处和技术特点。下面通过对具体技术的说明进一步显示本发明的特点和进步。
本发明提出的含抗寄生虫药物的膏剂包含以下组分：
在每1公斤所述膏剂中包含抗寄生虫药物0.5-150克，聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物2.5-700克，1，2-丙二醇2-150克，油性介质或/和熔点大于40℃小于100℃的药用辅料加至1公斤。
所述的抗寄生虫药物包括阿维菌素类药物、苯并咪唑类药物、吡喹酮、氟虫腈、非班太尔中的一种或一种以上组合物。所述的苯并咪唑类药物包括阿苯哒唑、氧阿苯哒唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、三氯苯咪唑；所述的阿维菌素类药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、道拉菌素、莫西菌素、赛拉菌素、米尔贝霉素中的一种。
所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(HEL-60)。
所述油性介质包括氮酮、二乙二醇二苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、苯甲酸苄酯、十四烷酸异丙酯、辛-癸酸三甘油酯。
所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固体状态的聚乙二醇、硬脂酸、固体状态的脂肪醇、动物蜡、巴西蜡、氢化蓖麻油、司盘-60、山萮酸或山萮酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物。
在每1公斤所述的膏剂中还可包含3-180克阿拉伯胶和30-360克水、或3-10克柠檬酸、或3-10酒石酸。
所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油是一种无毒、对皮肤和粘膜无刺激性和致敏性的非离子表面活性剂。我们通过大量的表面活性剂的筛选，从几十种表面活性剂中选择了聚氧乙烯氢化蓖麻油作为本膏剂的重要组成成分，除了考虑到它有很高的安全性，更主要的原因是它对药物具有很强的乳化/增溶作用；对伊维菌素类药物的酸(或碱)催化的降解反应有很强的阻抑作用；对有效组分的测定没有任何干扰，不会给药品注册时质量标准的形成带来更多的工作量和困难。试验显示，蓖麻油聚氧乙烯醚类、吐温类、OP类、聚氧乙烯油酸酯等表面活性剂对伊维菌素及有关物质的HPLC分析都有不同程度的干扰，这会给有关检测方法的建立，甚至于质量标准的形成增加一定的难度，因此，它们都不适合用于制备含伊维菌素类药物的溶液型制剂或乳剂等剂型。表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了氧、H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表3)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(指抵抗氧、酸或碱的破坏作用)，表面活性剂种类的选择和使用方式的建立无疑是至关重要的技术环节。就是说，我们从几十种表面活性剂中选择聚氧乙烯氢化蓖麻油作为本制剂的乳化/增溶剂，并选择氮酮、苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯等油性介质与之组合来达到本发明目的，是经历了大量的试验工作才获得的，换句话说，并非轻而易举就可以实现的。
表3.SDS对伊维菌素的酸催化水解的促进作用
注：表3中试验样品制备和试验方法如下。
(1)M-9样品的制备及酸催化的水解反应：取0.8克SDS、50微升1，2-丙二醇和2.1克单甘酯于50毫升烧杯中，在80-85℃搅拌10分钟，加入含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，混匀，加入7克玉米芯粉，混匀，降至室温，即得M-9；取1克M-9样品于25毫升具塞试管中，加入0.01M盐酸/水溶液20毫升，振荡混匀，于36-37℃反应3小时。(2)含SDS微乳液的制备及酸催化的水解反应：取0.7克SDS、1毫升1，2-丙二醇、含0.150克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，搅拌混匀，加水至25毫升，充分搅拌即得含SDS的微乳液；取微乳液1毫升加0.01M盐酸/水溶液19毫升，36-37℃反应3小时。(3)对照品制备及酸催化的水解反应：取含0.060克伊维菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，于10毫升甲醇中，混匀，得对照品；向对照品中加入浓度为0.02M的盐酸/水溶液10毫升，混匀，36-37℃反应3小时。用HPLC法检测上述反应液中的MS H2B1a、H2B1a AG、H2B1a，记录峰面积，计算H2B1a降解率(％)、MS H2B1a与H2B1a的峰面积之比(％)、H2B1a AG(H2B1a糖苷配基)与H2B1a的峰面积之比(％)。从表3可见，SDS对伊维菌素的酸催化水解具有很强的促进作用。
所述的油性介质在膏剂中所起的作用主要是作为药物的溶剂或分散介质，并与熔点大于40℃小于100℃的药用辅料按一定比例组合形成粘度适宜的膏体；经大量的筛选试验显示，将氮酮或苯甲酸苄酯等(十四烷酸异丙酯、辛-癸酸三甘油酯、二乙二醇二苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯)与聚氧乙烯氢化蓖麻油组合使用，对伊维菌素类药物的酸(或碱)催化的降解反应具有更强的阻抑作用，这是本发明技术的突出特征。而植物油、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯等油性介质并没有以上所述的作用，因此，它们不适合作为油相来制备本发明所述的膏剂和乳膏剂。试验显示，油酸乙酯易降解，并且其降解产物对测定干扰严重，因此，同样不适合作为油相来制备乳膏剂。
所述的不含水的膏剂实际是一种油膏剂，从药物传递系统角度分析，它是一种自乳化释药系统，即所述膏剂遇到体液时，会自发的转化成乳状液，难溶性药物被包裹在胶束中，以乳滴的形式分散在体液中，因此，有利于难溶性药物的吸收，这也是本发明的技术特征之一；当在制剂中加入水以后，所形成的是一种乳膏剂。乳膏剂涉及到了制剂的PH调整问题，因为，伊维菌素类药物只有在4-6的PH范围稳定。在常规的药剂中通常使用的PH调节剂有酸、碱、缓冲液；用酸和碱作为PH调节剂，在保存期间易发生PH的改变，很难控制在要求的范围内；用缓冲液作为PH调节剂相对稳定性好些，但对胶束的稳定性往往会带来一定的影响。本发明采用了一种对伊维菌素类药物来讲，是最适合的PH调节剂，即通过在制剂中加入一定量的阿拉伯胶来达到控制乳膏剂的PH稳定在最佳的范围内。我们的试验显示，0.3-0.6％阿拉伯胶水溶液的PH为4.75-4.85；3-6％阿拉伯胶水溶液的PH为4.5-4.7；10-20％阿拉伯胶水溶液的PH为4.2-4.5。一般而言，不同地方不同生产厂的阿拉伯胶，其PH会有一定的差别，但差别并不显著。由此可见，虽然阿拉伯胶水溶液浓度的改变很大，但对其PH影响却很小，并且，在0.3-20％的浓度范围内其PH完全处于伊维菌素类药物稳定的PH范围内，在0.6-6％的浓度范围，其PH为伊维菌素类药物最稳定的范围；通过加速试验和长期稳定性试验，充分证明了用阿拉伯胶控制乳膏剂效果最好，制剂最稳定。阿拉伯胶还具有助乳化的效果，试验发现，将含阿拉伯胶的乳膏剂用水稀释一定浓度后所形成的乳剂更稳定。这说明阿拉伯胶能加强和稳定HEL-40的乳化/增溶作用。事实上，以上所述知识和应用并没有真正的被人们意思到，即阿拉伯胶所具有的特殊用途与作用并没有被人们主动的应用于伊维菌素类药剂的制备中。因此，我们认为，以上所述，同样是本发明技术的突出特征之一，
所述膏剂可以通过以下方法之一制备：
含伊维菌素类药物或/和吡喹酮的膏剂包括如下制备过程：取伊维菌素类药物或/和吡喹酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、油性介质和1，2-丙二醇，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，加入或不加入柠檬酸或酒石酸，在加热条件下搅拌溶解，然后，降至室温，即得所述的含伊维菌素类药物或/和吡喹酮油膏剂。
含苯并咪唑类药物的油膏剂包括如下制备过程：取苯并咪唑类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在搅拌条件下至药物基本溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，即得所述的含苯并咪唑类药物油膏剂。
含氟虫腈的油膏剂包括如下制备过程：取氟虫腈、1，2-丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物混合后，加入相当于氟虫腈3-5倍量的丙酮，搅拌至药物溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热和负压的条件下搅拌10-30分钟(除去丙酮)，降至室温，即得所述的含氟虫腈的油膏剂。
含伊维菌素类药物的乳膏剂包括如下制备过程：取伊维菌素类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、油性介质和1，2-丙二醇，在加热条件下搅拌溶解，降至30-45℃，与阿拉伯胶水溶液混合，充分搅拌，经脱气后，即得所述的含伊维菌素类药物乳膏剂。
含苯并咪唑类药物的乳膏剂包括如下制备过程：取苯并咪唑类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在搅拌条件下至药物基本溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，然后加入阿拉伯胶水溶液，充分搅拌，脱气，即得的含苯并咪唑类药物乳膏剂。
含氟虫腈的乳膏剂包括如下制备过程：取氟虫腈、1，2-丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物混合后，加入相当于氟虫腈3-5倍量的丙酮，搅拌至药物溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热和负压的条件下搅拌10-30分钟，除去丙酮，降至室温，加入水，充分混合，脱气，即得含氟虫腈药物的乳膏剂。
含伊维菌素类药物和苯并咪唑类药物的复方制剂包括如下制备过程：取苯并咪唑类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、1，2-丙二醇和乙酸或甲酸，在搅拌条件下至药物基本溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，加入柠檬酸钠，调PH值至4.2-4.7，然后加入伊维菌素类药物，充分搅拌30-60分钟，即得含伊维菌素类药物和苯并咪唑类药物的复方膏剂。
含氟虫腈和苯并咪唑类药物的复方制剂包括如下制备过程：取苯并咪唑类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、1，2-丙二醇和乙酸，在搅拌条件下至药物基本溶解，然后，在搅拌条件下加入油性介质，加入或不加入所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，加入柠檬酸钠，调PH值至6-7，然后加入氟虫腈/丙酮溶液，充分搅拌30-60分钟，即得含氟虫腈和苯并咪唑类药物的复方膏剂。
含吡喹酮和非班太尔复方膏剂包括如下制备过程：将吡喹酮和非班太尔用丙酮/乙醇溶解，得药物溶液；将聚氧乙烯氢化蓖麻油、1，2-丙二醇、熔点大于40℃小于100℃的药用辅料混合，加热融化后，与药物溶液混合，搅拌混匀，减压除去丙酮/乙醇后，降至室温，即得含吡喹酮和非班太尔的复方膏剂。
含吡喹酮和非班太尔复方乳化剂包括如下制备过程：将吡喹酮和非班太尔用丙酮/乙醇溶解，得药物溶液；将聚氧乙烯氢化蓖麻油、1，2-丙二醇、熔点大于40℃小于100℃的药用辅料混合，加热融化后，与药物溶液混合，搅拌混匀，减压除去丙酮/乙醇，降至室温后，与阿拉伯胶水溶液混合，加柠檬酸钠调节PH值至6-7，充分混匀，即得含吡喹酮和非班太尔的复方乳化剂。
具体实施方式
实施例1
伊维菌素膏剂的制备：取0.6克伊维菌素、24克HEL-40、8克苯甲酸苄酯、2克氢化蓖麻油、15克单硬脂酸甘油酯、0.4克柠檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃搅拌溶解，然后降至室温，即得伊维菌素膏剂。
伊维菌素膏剂的对照制剂制备：取0.6克伊维菌素、24克HEL-40、2克氢化蓖麻油、15克单硬脂酸甘油酯、0.4克柠檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃搅拌溶解，然后降至室温，即得伊维菌素膏剂的对照制剂。
伊维菌素膏剂与其对照制剂耐酸性能检测：各取1克样品，与0.1摩尔盐酸水溶液19毫升混合，在37℃反应3小时，然后用碱液中和到PH 4-7，用甲醇稀释1倍，用0.45微米膜过滤，滤液用HPLC分析，记录色谱图，计算单糖H2B1a色谱峰面积与H2B1a色谱峰面积的比值(％)。试验结果显示，含苯甲酸苄酯的伊维菌素膏剂，其比值为0.9-1.2％；不含苯甲酸苄酯的对照制剂，其比值为4.8-5.4％。将HEL-40用苄泽-35等表面活性剂替代，所制备的伊维菌素膏剂，其比值为2.8-3.6％；由此可见，由HEL-40与苯甲酸苄酯组合制备的伊维菌素膏剂，具有更强的耐酸性能。
实施例2
伊维菌素乳膏剂的制备：取0.6克伊维菌素、24克HEL-40、15克1，2-丙二醇、8克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含12克阿拉伯胶的水溶液至100克，搅拌，混合均匀，即得伊维菌素乳膏剂。
伊维菌素乳膏剂的对照制剂制备：取0.6克伊维菌素、24克HEL-40、15克1，2-丙二醇、8克乙酸乙酯、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含12克阿拉伯胶的水溶液至100克，搅拌，混合均匀，即得伊维菌素乳膏剂的对照制剂。
伊维菌素乳膏剂与其对照制剂耐酸性检测：各取1克样品，与0.1摩尔盐酸水溶液19毫升混合，在37℃反应3小时，用碱液中和，用甲醇稀释1倍，用0.45微米膜过滤，滤液用HPLC分析，记录色谱图，计算单糖H2B1a色谱峰面积与H2B1a色谱峰面积的比值(％)。试验结果显示，含氮酮的伊维菌素乳膏剂，其比值为1.18-1.56％；用乙酸乙酯替代氮酮的对照制剂，其比值为5.11-5.32％。将HEL-40用苄泽-35等表面活性剂替代，所制备的伊维菌素乳膏剂，其比值为3.2-3.8％；由此可见，由HEL-40与氮酮组合制备的伊维菌素乳膏剂，具有更强的耐酸性。
实施例3
奥芬达唑油膏剂的制备：取6克奥芬达唑、48克聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、20克1，2-丙二醇和10克乙酸，在搅拌条件下至药物基本溶解，然后加入柠檬酸钠调PH至3.4-4.1，在搅拌条件下加入约10克融化的PEG-2000，搅拌10-30分钟，即得所述的奥芬达唑油膏剂。
实施例4
氟虫腈油膏剂的制备：取3克氟虫腈、8克1，2-丙二醇、30克聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油，混合，加入相当于氟虫腈3-5倍量的丙酮，搅拌至药物溶解，然后，在搅拌条件下加入30克十四烷酸异丙酯和10克融化的苄泽-35、12克融化的PEG-4000，在加热和负压的条件下搅拌10-30分钟(除去丙酮)，降至室温，即得所述的氟虫腈油膏剂。
实施例5
含吡喹酮和非班太尔复方膏剂的制备：取4克吡喹酮、6克非班太尔，用丙酮/乙醇(1∶1)30毫升溶解，得药物溶液；将48克聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、22克1，2-丙二醇、20克PEG-4000，加热融化，与药物溶液混合，搅拌混匀，减压除去丙酮/乙醇后，降至室温，即得含吡喹酮和非班太尔的复方膏剂。本品用于猫的绦虫病和线虫病防治，使用时按本品0.3-0.5克/kg b.w.剂量给药，涂在猫的口唇上即可，猫会主动将药物舔舐到口中。经对30只猫累计116次投喂，猫的“主动”舔舐率为100％。吡喹酮具有犬、猫讨厌的苦味和特殊的异味，一般都将其制备成片剂用投喂器将药片送到咽部，容易碰伤口腔，使动物产生挣扎，给药十分不方便。本品用于犬寄生虫病防治收到了同样好的效果。
实施例6
含甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的乳膏剂制备：取0.11克甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含21克阿拉伯胶的水溶液78克，搅拌，混合均匀，即得含甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的乳膏剂。本剂用于猫、犬寄生虫病防治，安全性好，效果好，相比而言，优于伊维菌素。
对照制剂的制备：取0.11克甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克乙酸乙酯、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含21克阿拉伯胶的水溶液78克，搅拌，混合均匀，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐乳膏的对照制剂。
含甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的乳膏剂与其对照制剂耐酸性能检测：各取3克样品，与0.1摩尔盐酸水溶液17毫升混合，在37℃反应3小时，然后用碱液中和到PH 4-7，用甲醇稀释1倍，用0.45微米膜过滤，滤液用HPLC分析，记录色谱图，计算单糖甲氨基阿维菌素B1a色谱峰面积与甲氨基阿维菌素B1a色谱峰面积的比值(％)。试验结果显示，含氮酮的乳膏剂，其比值为1.33-1.59％；用乙酸乙酯替代氮酮的对照制剂，其比值为5.56-5.98％。将HEL-40用苄泽-35等表面活性剂替代，所制备的乳膏剂，其比值为3.77-4.21％；由此可见，由HEL-40与氮酮组合制备的含甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的乳膏剂，具有更强的耐酸性。
实施例7
乙酰氨基阿维菌素乳膏剂制备：取55克乙酰氨基阿维菌素、400克HEL-40、10克1，2-丙二醇、100克辛-癸酸三甘油酯和120克氮酮，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含100克阿拉伯胶的水溶液至1000克，搅拌，混合均匀，即得含乙酰氨基阿维菌素的乳膏剂。本剂用于奶牛寄生虫病防治，安全性好、效果好，使用方便，综合评价优于浇泼剂和注射剂。具体使用方法为：按每250公斤体重给药1克，将药膏涂在奶牛的口唇上，奶牛即可主动将药膏舔舐到口中。
对照制剂的制备：取55克乙酰氨基阿维菌素、400克HEL-40、10克1，2-丙二醇、100克三乙酸甘油酯和120克乙酸乙酯，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含100克阿拉伯胶的水溶液至1000克，搅拌，混合均匀，即得乙酰氨基阿维菌素乳膏剂的对照制剂。
含乙酰氨基阿维菌素的乳膏剂与其对照制剂耐酸性能检测：各取0.2克样品，与0.1摩尔盐酸水溶液20毫升混合，在37℃反应3小时，然后用碱液中和到PH 4-7，用甲醇稀释1倍，用0.45微米膜过滤，滤液用HPLC分析，记录色谱图，计算单糖乙酰氨基阿维菌素B1a色谱峰面积与乙酰氨基阿维菌素B1a色谱峰面积的比值(％)。试验结果显示，含辛-癸酸三甘油酯和氮酮的乳膏剂，其比值为0.97-1.39％；对照制剂，其比值为4.33-4.86％。将HEL-40用SG-40等表面活性剂替代，所制备的乳膏剂，其比值为3.51-4.44％；由此可见，由HEL-40与含辛-癸酸三甘油酯和氮酮组合制备的乳膏剂，具有更强的耐酸性。
实施例8
吡喹酮乳膏剂的制备：取10克吡喹酮、50克聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、10克1，2-丙二醇和乙醇30毫升，混合，加热溶解，搅拌混匀，加入含1克黄原胶的水溶液30克，混合均匀，减压除去乙醇，降至室温，即得吡喹酮乳膏剂。本品用于牛、羊的绦虫病防治，尤其用于水牛的血吸虫病防治，使用方便，效果优秀。使用时按本品1-1.5克/10kg b.w.剂量给药，涂在水牛的口唇上即可，水牛会主动将药物舔舐到口中。经对34只水牛累计102次投喂，水牛“主动”舔舐率为100％。本品用于普通牛、羊寄生虫病防治收到了同样好的效果。
实施例9
赛拉菌素是道拉菌素的还原产物，其突出特点是在大环内脂类驱虫药中它的毒性是最低的，主要作为犬、猫的寄生虫病防治，商品为一种透皮剂(进口产品)，以6毫克/公斤体重给药，2-4公斤体重的猫每月用一次(1只)，要花费60-80元。因此，开发价格便宜的赛拉菌素制剂是很有必要的。赛拉菌素乳膏剂的应用会显著的降低使用剂量，从而降低使用成本。
赛拉菌素乳膏剂制备：取0.22克赛拉菌素、10克HEL-40、1克1，2-丙二醇、4.5克氮酮、10克聚乙二醇-2000，在60-80℃搅拌溶解，降至40-45℃，加入含20克阿拉伯胶的水溶液至100克，搅拌，混合均匀，即得含赛拉菌素的乳膏剂。本剂用于猫、犬寄生虫病防治，安全性好、效果好，相比而言，优于透皮给药制剂。使用时按本品0.2-0.4克/kg b.w.剂量给药，将药膏涂在猫或狗的口唇上即可，猫或狗会主动将药膏舔到口中。经对30只猫累计116次投喂，猫的被迫性“主动”舔舐率为100％。与透皮给药方式相比，通过舔舐方式给药至少可降低70％以上的给药剂量，更重要的是给药剂量准确，给药剂量的人为误差小。
实施例10
含伊维菌素和芬苯哒唑的复方膏剂制备：取10克芬苯哒唑、60克聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、16克1，2-丙二醇和10克甲酸，在搅拌条件下至芬苯哒唑溶解，然后加入柠檬酸钠调PH到4.5-5.1，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，加入0.35克伊维菌素，充分搅拌30-60分钟，即得含伊维菌素和芬苯哒唑的复方膏剂。
实施例11
含伊维菌素和氧阿苯达唑的复方乳膏剂制备：取6克氧阿苯达唑、60克聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、10克1，2-丙二醇和6克盐酸/乙醇，在搅拌条件下至氧阿苯达唑溶解，然后加入柠檬酸钠调PH到4.3-4.6，在加热条件下搅拌10-30分钟，降至室温，加入0.35克伊维菌素和10克氮酮，充分搅拌30-60分钟，加入含8克阿拉伯胶的水溶液20克，搅拌，混合均匀，脱气，得含伊维菌素和氧阿苯达唑的复方乳膏剂。
实施例12
伊维菌素膏剂的制备：取3克伊维菌素、39克HEL-40、13克二丙二醇二苯甲酸酯、20克聚乙二醇-4000、0.4克柠檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃搅拌溶解，然后降至室温，即得伊维菌素膏剂。
伊维菌素膏剂的对照制剂制备：取0.6克伊维菌素、39克HEL-40、20克聚乙二醇-4000、0.4克柠檬酸，加1，2-丙二醇至100克，在60-80℃搅拌溶解，然后降至室温，即得伊维菌素膏剂的对照制剂。
伊维菌素膏剂与其对照制剂耐酸性能检测：各取0.2克样品，与0.1摩尔盐酸水溶液20毫升混合，在37℃反应3小时，然后用碱液中和到PH 4-7，用甲醇稀释1倍，用0.45微米膜过滤，滤液用HPLC分析，记录色谱图，计算单糖H2B1a色谱峰面积与H2B1a色谱峰面积的比值(％)。试验结果显示，含二丙二醇二苯甲酸酯的伊维菌素膏剂，其比值为1.26-1.54％；不含二丙二醇二苯甲酸酯的对照制剂，其比值为5.1-5.3％。将HEL-40用苄泽-35等表面活性剂替代，所制备的伊维菌素膏剂，其比值为3.3-3.5％；由此可见，由HEL-40与苯甲酸苄酯组合制备的伊维菌素膏剂，具有更强的耐酸性能。
实施例13
稳定性试验：在本发明所提及的抗寄生虫药物中伊维菌素类药物是相对不稳定的，它们易氧化降解，易被酸/碱催化降解，因此，重点考查了含伊维菌素类药物的实施例1、实施例2、实施例6、实施例7、实施例9、实施例12中所述的制剂在40℃条件下的稳定性，试验结果示于表4。
表4.在40℃条件下的稳定性试验结果
从上表数值可见，同时加入聚氧乙烯氢化蓖麻油和氮酮(或苯甲酸苄酯等疏水性介质)的制剂更稳定。
Claims (4)
1.一种含抗寄生虫药物的膏剂，其特征在于在所述膏剂中包含以下组份：
在每公斤所述膏剂中包含抗寄生虫药物0.5-150克，聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物2.5-600克，油性介质1-200克，1，2-丙二醇和熔点大于40℃小于100℃的药用辅料加至1公斤；
所述的抗寄生虫药物包括伊维菌素类药物、苯并咪唑类药物、吡喹酮、氟虫清、非班太尔中的一种或一种以上组合物；
所述的苯并咪唑类药物包括阿苯哒唑、氧阿苯哒唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑中的一种；
所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、道拉菌素、莫西菌素、赛拉菌素、米尔贝霉素中的一种；
所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物包括聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；
所述油性介质包括苯甲酸苄酯、氮酮、二乙二醇二苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、十四烷酸异丙酯、辛-癸酸三甘油酯中的一种或一种以上的组合物；
所述的熔点大于40℃小于100℃的药用辅料包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固体状态的聚乙二醇、硬脂酸、固体状态的脂肪醇、氢化蓖麻油、山萮酸或山萮酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物。
2.按权利要求1所述的膏剂，其特征在于在每1公斤所述的膏剂中包含100-300克水或3-150克阿拉伯胶和30-300克水或3-10克黄原胶和30-300克水。
3.按权利要求1所述的膏剂，其特征在于在每1公斤所述的膏剂中包含3-10克柠檬酸或3-10酒石酸。
4.按权利要求1或权利要求2任意一项所述的膏剂，其特征在于在所述的含有苯并咪唑类药物的膏剂中包含1-10％的甲酸或乙酸，重量百分比。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710068340.1A CN106806363B (zh) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | 含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710068340.1A CN106806363B (zh) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | 含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106806363A true CN106806363A (zh) | 2017-06-09 |
| CN106806363B CN106806363B (zh) | 2019-04-12 |
Family
ID=59110955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710068340.1A Active CN106806363B (zh) | 2017-02-08 | 2017-02-08 | 含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106806363B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107281422A (zh) * | 2017-07-03 | 2017-10-24 | 塔里木大学 | 含伊维菌素类抗羊蜱蝇药物的膏剂及其制备、使用方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1698639A (zh) * | 2004-05-20 | 2005-11-23 | 王玉万 | 氧阿苯哒唑与阿维菌素类驱虫药的复方制剂 |
| CN1698636A (zh) * | 2004-05-17 | 2005-11-23 | 王玉万 | 兽用抗寄生虫制剂的混用方法 |
| CN105853454A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-08-17 | 高艳春 | 一种广谱抗寄生虫药纳米乳剂及其制备方法 |
-
2017
- 2017-02-08 CN CN201710068340.1A patent/CN106806363B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1698636A (zh) * | 2004-05-17 | 2005-11-23 | 王玉万 | 兽用抗寄生虫制剂的混用方法 |
| CN1698639A (zh) * | 2004-05-20 | 2005-11-23 | 王玉万 | 氧阿苯哒唑与阿维菌素类驱虫药的复方制剂 |
| CN105853454A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-08-17 | 高艳春 | 一种广谱抗寄生虫药纳米乳剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 方亮主编: "《药用高分子材料学》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107281422A (zh) * | 2017-07-03 | 2017-10-24 | 塔里木大学 | 含伊维菌素类抗羊蜱蝇药物的膏剂及其制备、使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106806363B (zh) | 2019-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1263467B1 (en) | Paste formulations comprising silica | |
| EP1534072B1 (en) | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes | |
| US6174540B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil | |
| RU2531087C2 (ru) | Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний | |
| CA2634394C (en) | Homogeneous paste formulations | |
| US20130116271A1 (en) | Tacrolimus-containing oil-in-water type creamy composition | |
| EA026947B1 (ru) | Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения | |
| JP2006522154A (ja) | 動物用駆虫局所製剤 | |
| JP5342239B2 (ja) | ベンジイミダゾール非水性組成物 | |
| CN106806363B (zh) | 含伊维菌素类抗寄生虫药物的膏剂 | |
| CA2673193C (en) | Homogeneous paste and gel formulations | |
| CN106619685B (zh) | 一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂 | |
| WO2018060870A1 (en) | Pharmaceutical composition of ivermectin and process for preparation thereof | |
| AU2003238245B2 (en) | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes | |
| RU2649809C2 (ru) | Жидкая гомогенная фаза для трансдермальных фармацевтических композиций | |
| JPH0796494B2 (ja) | 脂溶性物質含有内服液 | |
| MXPA00005552A (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20190107 Address after: Room 006, 3rd floor, Lishizhen Avenue Building, Caohe Town, Qichun County, Huanggang City, Hubei Province Applicant after: Zhongnong Huawei Biopharmaceutical (Hubei) Co.,Ltd. Address before: 102206 Block C 510, Zhongguancun Life Science Park, Beiqing Road, Changping District, Beijing Applicant before: BEIJING ZHONGNONG HUAWEI BIOMEDICAL Research Institute |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200115 Address after: No. c2034, floor 2, building 16, No. 37, Chaoqian Road, science and Technology Park, Changping District, Beijing 102200 Patentee after: Beijing Zhongnong Huawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 006, 3rd floor, Lishizhen Avenue Building, Caohe Town, Qichun County, Huanggang City, Hubei Province Patentee before: Zhongnong Huawei Biopharmaceutical (Hubei) Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Paste with ivermectin anti-parasitic medicines Effective date of registration: 20200414 Granted publication date: 20190412 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: Beijing Zhongnong Huawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000318 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20210420 Granted publication date: 20190412 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: Beijing Zhongnong Huawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000318 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 102299 No. c2034, 2 / F, building 16, No. 37 courtyard, Chaoqian Road, science and Technology Park, Changping District, Beijing Patentee after: Zhongnonghuawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 102200 No. c2034, 2 / F, building 16, No. 37 courtyard, Chaoqian Road, science and Technology Park, Changping District, Beijing Patentee before: Beijing Zhongnong Huawei Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Paste containing ivermectin antiparasitic drugs Effective date of registration: 20210820 Granted publication date: 20190412 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: Zhongnonghuawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000744 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220712 Granted publication date: 20190412 Pledgee: Haidian Beijing science and technology enterprise financing Company limited by guarantee Pledgor: Zhongnonghuawei Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000744 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |