CN106796233B

CN106796233B - 侧向流测定装置

Info

Publication number: CN106796233B
Application number: CN201580054669.1A
Authority: CN
Inventors: Z.丁; P.C.霍西默; E.R.斯卡利斯; D.P.萨罗托; D.A.希夫纳
Original assignee: Ortho Clinical Diagnostics Inc
Current assignee: Ortho Clinical Diagnostics Inc
Priority date: 2014-08-08
Filing date: 2015-08-07
Publication date: 2018-11-23
Anticipated expiration: 2035-08-07
Also published as: US10073091B2; CA2957414C; EP3385713A2; CA2957414A1; US20160041163A1; CA3161057A1; EP3385713A3; JP2017522573A; EP4206673A1; ES2949146T3; EP3194965B1; EP3385713B1; CN106796233A; WO2016022872A1; JP6309688B2; EP3194965A1; BR112017002536A2

Abstract

本发明提供了一种侧向流测定装置，所述侧向流测定装置包括具有顶面的基底，以及设置在所述顶面上的样品接收区域。至少一个流体流路径沿着所述基底从所述样品接收区域延伸，其中所述样品接收区域可被放置成与样品添加区域处形成的周边贮存器接触，以便以受控的方式从其吸取样品。所述装置还可包括试剂区域，所述试剂区域被设计成使样品沿着所述流体流路径移动而通过所述装置来促进沉积的检测材料的均匀溶解；以及流动通道，所述流动通道被配置为促进样品和试剂的混合；和吸收区或芯吸区，所述吸收区或芯吸区被配置为影响各种流动特性。

Description

侧向流测定装置

相关申请的交叉引用

本专利申请根据美国法典第35篇第119条适用部分要求提交于2015年8月6日的、标题为：LATERAL FLOW ASSAY DEVICE(侧向流测定装置)的美国专利申请序列号No.14/819,893、以及提交于2014年8月8日的、标题为：LATERAL FLOW ASSAY DEVICE(侧向流测定装置)的美国专利申请序列号No.62/035,083的优先权，所述各文献的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本专利申请整体涉及分析化学领域，更具体地讲涉及具有以下特征的侧向流测定装置，这些特征被设计成改善所施加的流体样品沿着至少一个限定的流体流路径的流动特性，并且改善该测定装置的总体有效性，例如在主机和即时诊断设备处使用。

背景技术

目前在医学诊断领域中存在若干种形式的测定装置，这些测定装置用于通过使体液样品(诸如全血)与至少一种试剂反应，并且然后确定所关注的分析物或标记物，来确定体液样品)的特定分析物。例如并且参见图1，其示出了由基底6限定的已知侧向流测定装置1，该基底是基本上平坦的，并且还由上表面或顶面7进一步限定，该基底形成支承。多个突出部12从顶面7向上延伸。这些突出部12以预定的彼此间隔关系设置，并且被切割成特定尺寸，以便对引入到测定装置1中的液体样品引起侧向毛细力。测定装置1还由沿至少一个流体流路径线性设置的多个区域或区限定。更具体地讲，测定装置1包括与至少一个试剂区3相邻的样品添加区2，试剂区3具有检测材料(未示出)，诸如涂覆、浸渍或以其他方式施加或沉积到突出部12上的检测缀合物。流动通道4从试剂区3延伸到吸收区或芯吸区5，该吸收区或芯吸区设置在流体流路径相对于样品添加区2的相对端处。根据此设计的每个上述区包括多个突出部12，以便诱导侧向毛细流动经过测定装置1，更具体地讲沿着所限定的流体流路径而流动。关于此侧向流测定装置的更多细节可以见于美国专利8,025,854B2、WO2003/103835、WO2005/089082、WO2005/118139和WO2006/137785，所有这些专利申请以引用方式全文并入本文。

就整体操作而言，最初通过覆盖件(未示出)或通过使用移液管(未示出)或其他分配装置的直接施加方式，将流体样品(诸如全血)施加到样品添加区2，其中由多个突出部12造成的毛细管压力，使样品沿着所限定的流体流路径移动通过试剂区3。样品在试剂区3中会遇到检测材料，此二者接触时会产生可检测信号(诸如可视觉感知的变色)。样品与逐渐溶解的检测材料一起继续沿着所限定的经流动通道4的流体流路径迁移通过测定装置1，该流动通道具有被配置为由仪器(诸如扫描荧光计)检测的至少一个预定区域或区，并且其中样品继续沿着流体流路径移动到吸收区5。在经过足以填充吸收区5的时间之后，认为测定完成，并且可使用检测仪器在预定检测区域处获得可检测的结果。

图2中示出了侧向流测定装置20的另一个实例或形式，该装置20包括可由可模制的塑料或其他合适的无孔材料制成的平面基底40。基底40由顶面或上表面44限定，该顶面或上表面由包括样品接收区48、试剂区52和吸收区或芯吸区60在内的多个离散区或区域进一步限定。根据此已知的装置设计，每个上述区沿着所限定的流体流路径以线性方式彼此流体连接，该流体流路径还包括流动通道64，该流动通道可以包括至少一个检测区(未示出)，并且其中类似于设置在图1的测定装置1中的突出部的多个突出部(未示出)被设置在至少一个区和/或流动通道64内，这些突出部从基底40的上表面44向上延伸，并且可以在测定装置20的至少一个或所有的设置区中提供这些突出部，以便促进样品流动。

突出部的尺寸可以被切割得足够大，以便自发地诱导毛细流动，而无需额外的结构(即，侧壁、覆盖件或封盖)或无需施加任何外部施加的力。根据此设计，产生了从样品接收区48延伸到芯吸区60的所限定的流体流路径，并且其中流体流路径是至少部分开放式的。在另一个实施例中，测定装置20可以完全是开放式的。“开放式”是指不存在保持一定距离的有助于毛细流的覆盖件或封盖。因此，封盖如果作为流动路径和装置20的物理保护存在，则不会有助于沿着流体流路径产生的毛细流动。在此已知的测定装置20中，亲水箔层70以粘结方式或以其他方式被施加到芯吸区60中的突出部的顶部，以便增加测定装置20中的流体流，并且其中在亲水箔层70中进一步限定多个出口72。如本文进一步讨论的，可以提供流动跨接结构57，以便进一步使得流体能够流过亲水箔层70的整个外边缘。本发明描述了开放式侧向流路径，该开放式侧向流路径包括以下已公布的专利申请：WO2003/103835；WO2005/089082；WO2005/118139；WO2006/137785；和WO2007/149042以及美国专利申请公开No.2014/0141527A1中限定的突出部，这些专利各自全文以引用方式并入本文。更具体地讲，这些延伸的突出部各自具有高度(H)、直径(D)和突出部(t1、t2)之间的一种或多种距离，使得所施加的流体(诸如血浆，优选人血浆)的侧向毛细流动可得以实现。这些关系在美国专利申请公开No.2006/0285996中有进一步讨论，该专利申请还全文以引用的方式并入本文。

在使用中，测定装置20的操作方式类似于测定装置1(图1)，其中将样品施加到样品接收区48，该样品接收区致使样品在毛细力下移动到包含沉积的检测材料的试剂区52。当检测材料被样品润湿时，该检测材料可根据测定的类型(例如竞争性、夹心等)而与样品反应并且溶解，由此产生可视觉感知(有色)的信号。样品和溶解的检测材料沿着限定的流体流路径(沿着流动通道64)经由突出部并在毛细力下前进到吸收区60中。当吸收区60充满流体时，假定测定完成，并且可以通过与流动通道64和至少一个检测区56相关的检测仪器(例如，荧光计)来获取测定结果。

参见图3，其示出了由平面基底104限定的又一种已知的侧向流测定装置100，该平面基底可由可模塑塑料或其他合适的无孔材料制成。多个离散区或区域以间隔关系限定在基底104的顶面上，这些区沿着线性流体流路径延伸。这些区各自包括样品接收区108、试剂区112、可以包含至少一个检测区(未示出)的流动通道116、以及吸收区或芯吸区120。在此特定装置形式中，流体流路径由褶曲构造限定，该褶曲构造从样品接收区108延伸通过包含沉积的检测材料(诸如检测缀合物或其他合适的试剂)的试剂区112。流体流路径进一步沿着装置100的流动通道116延伸，该流动通道进一步延伸到限定褶曲侧向流体流路径的相对端的芯吸区或接收区120。根据此特定的装置构造，存在两个不同的褶曲：试剂区112与流动通道116的第一端或入口端之间的第一褶曲、以及流动通道116的第二端或出口端与芯吸区120之间的第二褶曲。

根据此特定设计，类似于先前在图1中所描绘的突出部的多个突出部从基底104的顶面向上延伸，从而基本上限定在此装置100的边界线内所限定的有效区，其中突出部特别地根据其高度和直径以及相对柱内间距来设计尺寸，以便独立地促进沿着样品添加区108与芯吸区120之间限定的流体流路径的自发侧向毛细流动。如下文所述，此特定装置设计被称为“开放式”系统或装置，意味着未必需要侧壁和覆盖件来协助产生毛细力，如以下文献所述：美国专利申请公开No.2014/0141527A1；WO 2003/103835、WO 2005/089082；WO 2005/118139；WO 2006/137785；和WO 2007/149042，这些专利申请的全文此前以引用方式并入本文。还将注意到，可以任选地将覆盖件或封盖纳入在内；例如，可以根据需要将覆盖件(未示出)添加到装置，该覆盖件相对于突出部间隔开，以便不促成样品液体的侧向毛细流动。然而，已经确定，类似于图2所描绘的，单独地将亲水箔或层130直接添加到芯吸区120的至少一部分上，的确有助于改善抽吸样品的总体流速(处理时间)。

此侧向流测定装置100的操作类似于所述各种现有形式。诸如通过具有孔(未示出)和分离过滤器(未示出)的覆盖件(未示出)，在样品接收区域108处将流体样品(诸如全血)施加到装置100。在与样品接收区域108的突出部接触时，样品会在毛细力下沿着流体流路径移动通过试剂区112，其中样品使沉积的检测材料溶解，从而产生可视觉感知的信号。然后，样品和溶解的检测材料沿着褶曲流动通道116前进到吸收区120，并由于亲水箔覆盖件130的影响而被进一步吸取。一旦已经确定了吸收区120充满样品，就可使用检测仪器(未示出)通过沿着包括至少一个检测区域的流动通道116进行扫描或其他方式来确定分析物结果。

根据某些方面，测定装置的流体流路径可以另选地包括代替突出部的多孔材料(例如硝化纤维素)，并且限定能够支持毛细流动的流动路径的至少一部分。例子包括在美国专利No.5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660中所示的例子，所有这些专利申请已全文并入本文。

图4中描绘了另一个已知的侧向流测定装置300的示例性设计。此测定装置300由平面基底304限定，该平面基底由无孔材料(诸如模制塑料)制成。如在前述的测定装置中，在所限定的流体流路径中设置有多个区或区域。更具体地讲，样品接收区308从液体分配器(诸如移液管或其他合适的装置，未示出)接收样品。样品(例如，全血)通常通过具有孔(未示出)的覆盖件(未示出)沉积到样品添加区308的顶部上。样品接收区308能够优选地通过毛细流动，将所分配的液体样品从样品沉积到的一对平行间隔的试剂区312、313处，运输穿过任选的过滤器和邻近的试剂添加区315。毛细流动诱导结构可以包括多孔材料(诸如硝化纤维素)，或优选地通过多个突出部，诸如微型柱或微柱，其可以图1和先前并入的美国专利申请公开No.2014/0141527A1；WO 2003/103835、WO 2005/089082；WO 2005/118139；WO2006/137785；和WO 2007/149042中先前描述和示出的方式，自发地诱导毛细流动通过测定装置300。分离过滤器(未示出)或过滤材料(未示出)也可以放置在样品添加区308内，以便从样品过滤掉颗粒或从血液中过滤掉红细胞，以使得血浆可以作为滤液行进穿过测定装置300。

如所指出的，位于样品添加区308与流动通道317的褶曲部分之间的，是在本文中以平行关系对准的一对相邻试剂区312、313。出于本文所述侧向流测定装置(包括改善形式)的目的，试剂区312、313可以包括整合到此分析元件中的试剂，并且通常是在反应中有用的试剂，即结合配偶体诸如用于免疫测定法的抗体或抗原、用于酶测定的底物、用于分子诊断测定的探针，或是辅助性材料诸如使集成试剂稳定化的材料、抑制干扰反应的材料等。一般来讲，如本文先前所述，可用于反应的试剂之一携带可检测信号。在一些情况下，试剂可以与分析物直接地或通过反应级联进行反应以便形成可检测信号，诸如有色分子或荧光分子。在此装置设计中，试剂区312、313各自包括一定量的沉积的缀合物材料。本文所用的术语“缀合物”是指携带检测元件和结合配偶体二者的任何部分。

出于本说明书全文的目的，检测元件为其物理分布和/或其传送的信号强度可被检测到的试剂，例如但不限于发光分子(如荧光剂、磷光剂、化学发光剂、生物发光剂等)、有色分子、反应时显色的分子、酶、放射性同位素、表现出特异性结合的配体等。该检测元件(也被称作标记)优选地选自生色团、荧光团、放射性标记和酶。合适的标记可得自商业供应商，提供宽范围的用于标记抗体、蛋白质和核酸的染料。例如，存在几乎跨整个可见和红外光谱的荧光团。合适的荧光或磷光的标记包括例如但不限于荧光素、Cy3、Cy5等。合适的化学发光标记包括但不限于吖啶酯或酶，诸如与合适的底物(诸如鲁米诺、二氧杂环丁烷等)偶联的过氧化物酶或碱性磷酸酶。

相似地，放射性标记为可商购获得的，或可合成检测元件以使得它们结合放射性标记。合适的放射性标记包括但不限于放射性碘和磷；例如¹²⁵I和³²P。

合适的酶标记包括但不限于辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶等。当两种标记可以单独地被检测并且优选同时定量时，两种标记为“可分辨的”而不会彼此显著干扰、妨碍或压制。两种或更多种标记可用于例如当多种分析物或标记物正在被检测的时候。

结合配偶体是可形成复合物的物质，该复合物可用于确定分析物的存在或量。例如，在“夹心”测定中，缀合物中的结合配偶体可形成包括分析物和缀合物的复合物，并且该复合物可进一步结合集成在检测区中的其它结合配偶体(也被称作捕集元件)。在竞争性免疫测定中，分析物将会干扰缀合物中的结合配偶体与集成在检测区中的其它结合配偶体(也被称作捕集元件)的结合。缀合物中包括的结合配偶体例子包括：抗体、抗原、分析物或分析物模拟物、蛋白质等。

重新参见图4，任选的试剂添加区315位于流体流路径中，在试剂区312之前或之后，并且在检测区之前。试剂添加区315可允许从装置300外面添加试剂。例如，试剂添加区315可用于添加中断试剂，中断试剂可用于将存在于流体流路径中的样品和其他未结合的组分洗涤进芯吸(或吸收)区324中。在一个优选的实施例中，试剂添加区315位于紧接试剂区312、313的下游。

仍然参见图4，在试剂区312、313和任选的试剂添加区315的下游，并且沿着由流动通道317限定的侧向褶曲流体路径的，是与试剂区312、313流体连通的至少一个检测区。检测区和/或流动通道317可以包括多个突出部，诸如上文所述并且在图1中示出的突出部。这些突出部优选地由光学透明塑料材料(诸如Zeonor)整体地模制到基底304中，诸如通过注射模制或压印过程。根据此特定装置设计，检测区中的流动通道317中的宽度通常大约为0.5mm-约4mm，并且优选地大约为2mm，尽管可按大约1mm的宽度制备其他流动通道，假如即使试剂卷流未覆盖检测区的整个宽度也可以读取足以用于合适检测仪器(诸如荧光计)的信号的话。

出于本说明书全文的目的，尽管检测区优选地位于流动通道317的轴向长度的大约中心处，但至少一个检测区设置在沿着流动通道317的可读取任何可检测信号的任何位置处。在一个优选的实施例中，被附接到至少一个检测区中的突出部的是捕集元件。如上所述，根据测定(例如，竞争性、夹心)，捕集元件可保持缀合物或含有缀合物的复合物的结合配偶体。例如，如果分析物是特异性蛋白质，则缀合物可以是将该蛋白质特异性地结合到检测元件(诸如荧光探针)的抗体。捕集元件则可为也特异性地结合该蛋白质的另一种抗体。又如，如果标记物或分析物是DNA，捕集分子可为但不限于合成的寡核苷酸、其类似物或特异性的抗体。其它合适的捕集元件包括特异于待检测分析物的抗体、抗体片段、适配体和核酸序列。合适的捕集元件的一个非限制性例子是携带抗生物素蛋白官能团的分子，所述抗生物素蛋白官能团结合含有生物素官能团的缀合物。多个检测区可用于包括一种或多种标记物的测定。在存在多个检测区的情况下，捕集元件可包括多个捕集元件，例如第一捕集元件和第二捕集元件。可诸如通过涂覆或沉积在试剂区312、313中将缀合物预沉积在测定装置300上。类似地，可将捕集元件预沉积在测定装置300的至少一个检测区上。优选地，将检测元件和捕集元件两者分别预沉积在测定装置300上、或反应区312、313以及检测区上。

出于背景技术目的，现在将在总体上讨论已知侧向流测定装置300的一般过程的简要处理。在已经将预定量的样品递送到样品添加区308之后，将使样品沿着所限定的流动路径侧向迁移到一对平行设置的试剂区312、313中。根据此形式的装置，样品将在毛细管作用下继续流动，并且与浸渍在试剂区312、313的突出部内的检测材料相互作用。当样品相互作用时，检测材料开始溶解，其中所得的可检测信号包含在流体流内，该流体流随后被携带到邻近的试剂添加区315中。或者，并且代替试剂区312、313，样品可以在添加到样品添加区308之前与具有检测材料的试剂结合。根据此形式，检测材料包括具有检测元件和结合配偶体二者的缀合物，在这种情况下，所感知的信号通常被称为“缀合物羽流”并且产生荧光信号。

在检测区318的下游并且沿着褶曲流体路径317的是与检测区流体连通的芯吸区324。如在现有侧向流测定装置的情况下，芯吸区324是测定装置300中能够接收流动路径中的液体样品和任何其他物质(例如未结合的试剂、洗涤流体等)的区域。芯吸区或吸收区324提供毛细力，以继续移动液体样品通过并且离开测定装置300的中间检测区。本文所述装置300的芯吸区324和其他区可以包括多孔材料(诸如硝化纤维素)，或可替代地是由如前所述的突出部限定的无孔结构。虽然未示出，但亲水箔覆盖件也可粘结或以其他方式附接到吸收区324上，或芯吸区314还可以包括非毛细管流体驱动装置(诸如蒸发加热器或泵)。有关在根据本发明的侧向流测定装置中所用的芯吸区的更多详细信息见于专利公布US 2005/0042766和US 2006/0239859，它们全文以引用方式并入本文中。

在此形式的装置中，包括样品添加区308、反应区312、313和芯吸区324在内的测定装置300的整个流体流路径由突出部限定，该突出部相对于基底304基本上竖直，并且具有能够沿流体流路径自发产生样品的侧向毛细流动的高度、直径和相互间距。

本文所述的侧向流测定装置(包括装置300)中所限定的流动路径可以包括开放路径或闭合路径、凹槽和毛细管。优选地，流动路径包括相邻突出部的侧向流动路径，其尺寸、形状和相互间距使得毛细流动持续通过流动路径。在一个实施例中，该流动路径位于具有底面和侧壁的基底304中的通道内。在该实施例中，突出部从流动通道的底面突出。侧壁可有助于液体的毛细作用，也可没有帮助。如果侧壁不会有助于液体的毛细作用，那么可在最外侧突出部和侧壁间提供间隙，使液体留在由突出部限定的流动路径中。优选地，在反应区312、313中使用的试剂和在检测区中使用的捕集构件或检测剂直接结合到本文所述的测定装置300中使用的突出部的外表面。

一般来讲，当最后的缀合物材料已经移动到侧向流测定装置300的芯吸区域324中时，测试(测定)即完成。在此阶段，使用检测仪器(诸如荧光计或类似装置)来扫描至少一个检测区，其中该检测仪器是可移动的，并且沿着轴线319与流动通道317光学地对准。可用于执行本文所述的各种方法和技术的检测仪器可采取不同数量的形式。例如并且如根据本实施例所描述的，该仪器可以是能够检测荧光或荧光信号的扫描设备。或者，也可使用成像设备和图像分析来确定例如测定装置正面的至少一种荧光流体的存在和位置。根据另一种替代形式，还可使用红外(IR)传感器来追踪流体在侧向流测定装置中的位置。例如，可使用IR传感器来感测通常与流体样品中的水分相关联的约1200纳米的峰，从而证明样品确实已碰触到测定装置的基底。显而易见的是，本文可使用能够执行这些技术的其他合适的方法和设备。

出于此实施例的目的，检测仪器被结合到便携式(手持式或台式)测试设备中，该测试设备包括用于以下操作的装置：接收至少一个侧向流测定装置300，以及限定扫描路径，该扫描路径相对于检测仪器的发光元件(诸如激光二极管和光学系统)沿着流动通道317并且与轴线319重合，以及进行过滤；该装置具有光轴，并且能够提供对预定波长下荧光信号的定量测量，该荧光信号是从如本文所述的侧向流测定装置中的测定荧光团发射的。其他装置或测试设备也可用于容纳检测仪器，以达到本文所述监测方法的目的。例如，大型临床分析器可用于容纳如美国专利申请公开No.2013/0330713中所描述的多个侧向流测定装置，该公开的全文以引用方式并入本文。在临床分析器中，至少一个检测仪器诸如荧光计可以与测定装置300的流动通道317对准，并且，例如就一个培养箱组件而言，可将所述至少一个检测仪器作为监测站来提供，检测结果可在该监测站中被传输到所包含的处理器。

本文现描述一种示例性流动监测方法。尽管可以利用其他装置构造，但出于此方法的目的，以及在随后的描述中，利用的是先前根据图4所描述的侧向流测定装置，此实施例旨在作为更通用技术的示例。

出于此特定形式的目的，可以采用一对检测或读取器设备；即沿着轴线319与包含至少一个检测区的流动通道317的线性区段线性对准的第一读取器设备331，以及沿着第二轴线337与芯吸区324线性对准的第二读取器设备334。在每个前述设备中，可以使读取器或检测器(诸如荧光计)沿着相应轴319、337相对于侧向流测定装置300上指定的特定区域进行平移。或者，可以利用单个读取器设备(未示出)，该读取器设备能够纵向及侧向地平移，以便选择性地与检测轴319或337对准。

在施加或以其他方式分配样品之前，可以首先通过执行所谓的“干扫描”来评估侧向流测定装置300，或在侧向流测定装置300的特定区域处使用第一读取器设备331和第二读取器设备334中的每一者来进行读取。出于此实施例的目的，使用第二读取器设备334分别在邻近芯吸区324的入口和出口的指定位置351和355处的获取读数，并且使用第一读取器设备331在至少一个检测区处获取读数。“干扫描”的目的是，在分配样品并且将背景信号与已知标准进行比较之前获得背景信号水平。超过背景标准的读数可表示条件错误，诸如装置结构缺陷或试剂过早泄漏或先前曾使用。在任何情况下，可由任一读取器设备检测到不在背景信号的合适范围内的测定结果，并且致使测定装置300被弃用。

作为另外一种选择或除此之外，紧接着将装置安装到测试设备中之后、以及在将样品添加到装置300之前或之后，在诸如芯吸区324的出口的指定位置355处获取芯吸区的读数。超过背景标准的读数可表示条件错误，诸如试剂过早泄漏或先前使用的迹象。在任何情况下，可检测到不在背景信号的合适范围内的测定结果，并且致使测定装置300被弃用。在标题为：Quality Process Control OfA Lateral Flow Assay Device Based On FlowMonitoring(基于流动监测的侧向流测定装置的质量过程控制)的美国专利申请公开No.2014/0141527 A1中提供了有关上述测定装置300的更具体的细节，该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

本领域中通常并一直需要改善侧向流测定装置(诸如先前描述的侧向流测定装置)的流动特性。例如，施加到图2-图4的装置中的样品量通常为大约10微升至200微升，其中相当多的样品量遭到了浪费。本领域中的总体目标是使为充分执行测试所需施加的样品量最小化，但不降低所获结果的准确性或可靠性。此外，在图4所示的侧向流测定装置的情况下，双试剂区域或区通过分立的路径合并到流动通道中。需要此类装置和其他装置，以便确保在检测之前在施加的样品与试剂之间已经发生充分的混合。再者，已经确定的是，突出部构造可产生使样品沿着所限定的流体流路径移动通过装置的合适量的毛细力，另外还会对所施加的检测材料产生优选的分布图案。将有利的是，利用此构造以便优选地和可重复地将沉积的检测材料保持在限定区域中，并且还在与移动的样品接触时更均匀地溶解沉积的材料。再者，在需要使用减量样品的情况下，产生测定结果所需的时间对于某些标记物来说可能是不足的，从而意味着可能需要额外的时间来使流体样品完全填充吸收区，这对于例如出于针对所关注的分析物进行测试测量的目的来说，可以是重要的。如本文所讨论的，使用亲水覆盖件改善了样品通过测定装置的芯吸能力。然而，此覆盖件的边缘引起了与测定装置性能相反的效果。为此，还需要一些特征结构来阻碍这些效果并且由此提高可靠性。

发明简述

因此并且根据一个方面，本发明提供了一种侧向流测定装置，该侧向流测定装置包括：

无孔基底，其具有顶面；

样品添加区域，其包括具有孔的覆盖件和沿周边支承在该孔内的过滤器，该过滤器被配置为添加样品流体，覆盖件设置在基底上方并且在其间限定间距，所支承的过滤器包括与基底顶面直接接触的部分，并且产生穿过所述过滤器的样品流体的周边贮存器，该周边贮存器由过滤器与基底之间的毛细力保持，并且容留一定体积的流体样品；以及样品接收区，其沿着基底的一部分延伸并且仅与该周边贮存器的一部分接触，该样品接收区被配置成产生毛细管压力以用于从周边贮存器吸取流体，而不干扰贮存器的完整性。

在至少一个形式中，样品接收区沿着测定装置的流体流路径设置，其中测定装置还包括各自沿着流体流路径设置的至少一个试剂区和吸收区。

在至少一个形式中，样品接收区由从基底顶面延伸的多个突出部限定，该多个突出部具有相对于周边贮存器产生侧向毛细流动的相互间距和尺寸。

根据至少一个实施例，过滤器包括在直接接触基底的部分与覆盖件孔的支承边缘之间延伸的表面区段，该表面区段与基底顶面形成角度α。角度α大于零度并且优选地为约10度。

在装置的至少一个形式中，多个样品接收区可以与周边贮存器的独立部分互连，并且从其沿不同平面方向延伸。

侧向流测定装置还包括将试剂区、检测区和吸收区互连的流动通道，并且其中样品接收区在尺寸上明显小于现有技术的测定装置。样品接收区域的尺寸设置可以包括与流动通道宽度尺寸一样宽的宽度尺寸。根据一个优选形式，样品接收区的宽度尺寸介于流动通道的宽度尺寸的约一倍与三倍之间，并且更优选地为流动通道的宽度尺寸的约两倍。

根据另一个方面，本发明提供了一种用于减少使用侧向流测定装置来进行测定时所需流体量的方法，该方法包括：

提供相对于装置的样品添加区，该样品添加区包括具有孔的覆盖件和由该孔沿周边支承的过滤器，该过滤器至少有一个部分与测定装置基底直接接触；

产生由基底的顶面、过滤器的底面、以及基底与过滤器之间的夹角所界定的周边贮存器；

产生仅与周边贮存器的一部分接触的侧向流测定装置的至少一个样品接收区域；以及将样品从周边贮存器吸取到至少一个样品接收区域中，而不影响该周边贮存器的完整性。

在一个形式中，该方法还包括相对于测定装置的流动通道来设置至少一个样品接收区域的尺寸，该流动通道沿着装置的流体流路径将至少一个试剂区和吸收区互连。在优选形式中，样品接收区域的尺寸受到调整，以便具有与流动通道宽度尺寸相当的宽度尺寸。在至少一个实施例中，至少一个样品接收区域的宽度为流动通道的宽度尺寸的约1-3倍，并且更优选地为流动通道的宽度尺寸的约两倍。

根据又一个方面，提供了一种侧向流测定装置，其包括：

基底；

样品接收区，其设置在基底的表面上；以及至少一个试剂区，其沿着至少一个限定的流体流路径设置在样品接收区的下游，该至少一个试剂区和该样品接收区包括从基底的上表面向上延伸的多个突出部，该多个突出部具有的尺寸和微柱之间的间距使得所施加的流体能够毛细流动，该至少一个试剂区包括其上沉积有一定量的检测材料的部分，该检测材料在被样品润湿时产生可视觉检测的信号，并且其中该检测材料部分由具有围绕其周边的切割成形边缘的大致六边形构造限定，该切割成形边缘被配置为致使从样品接收区流出的样品均匀地溶解所施加的检测材料。

根据至少一个形式，检测材料以液体形式沉积到突出部上，并且基于突出部的构造和间距而形成大致六边形的构造，并且其中切割成形边缘围绕试剂区域的六边形区域而设置。

在至少一个实施例中，切割成形边缘在六边形构造的每一侧中点处最大地切割相邻突出部，并且不在构造的拐角或顶点处切割任何突出部。

根据又另一个方面，本发明提供了一种用于使得沉积的检测材料能够相对于侧向流测定装置上的流动样品均匀溶解的方法，该测定装置具有沿着流体流路径流体连接到至少一个试剂区的样品接收区，每个样品接收区和至少一个试剂区具有多个突出部，该多个突出部具有的尺寸和其间的相互间距对沿着流体流路径所施加的样品造成侧向毛细管压力，并且其中检测材料沉积到试剂区域的平面部分上，该突出部被配置成能够基于突出部的布置方式来产生沉积的检测材料的大致六边形构造，该方法包括：

沿着大致六边形构造的边缘切割突出部的一部分，以便促进样品流动到沉积的检测材料从而促进均匀溶解；以及使检测材料沉积到大致六边形构造上，以使得沉积的检测材料保持在大致六边形构造内。

在至少一个形式中，突出部的构造是圆柱形的，并且其中对六边形表面进行的边缘切割在构造拐角之间的跨度中心处最大，并且其中在六边形构造拐角处不进行切割。

根据又一个方面，提供了一种侧向流装置，其包括：

基底，其具有上表面；

样品接收区；

至少一个试剂区，其沿着限定的流体流路径相对于样品接收区设置在下游，该至少一个试剂区包括在与流体样品接触时产生可检测信号的试剂材料；

至少一个检测区，其沿着所限定的流体流路径设置在所述至少一个试剂区的下游；以及流动通道，其将沿着限定的流体流路径的该至少一个试剂区和该至少一个检测区互连，该流动通道具有从基底的上表面延伸的多个突出部，这些突出部被切割成具有某一高度和直径并且具有相互中心间距，该突出部诱导侧向毛细流动，并且其中流动通道的一部分由入口区域和出口区域与中间混合区域之间的蛇形构造限定，该流动通道中的突出部设置在沿着第一方向以平行关系彼此间隔的一系列行中，并且这些行在横向于第一方向的第二方向上延伸，并且其中在第一方向上的相邻行之间的间距大于混合区域中的每行中突出部之间的间距，以便促进流体样品与至少一种试剂的混合。

在混合区域内，蛇形流动通道可以用多个行来限定，与入口部分和出口部分中的突出部相比，这些行具有在第二方向上延伸的更大数量的突出部，足以在前进到随后行之前，在第二平面方向上诱导突出部行之间的流体移动或润湿。在一个形式中，入口部分和出口部分中的突出部数量可以总计在6-8个突出部之间，而混合区域中的突出部数量可以增加到在混合区域中心处约20个突出部的最大值，即约3:1的比率。

根据又另一个方面，本发明提供了一种用于促进样品和至少一种试剂在侧向流测定装置中混合的方法，该测定装置包括沿着至少一个流体流路径设置的样品添加区，和至少一个试剂区以及吸收区，所述方法包括：

在装置的检测区与至少一个试剂区之间提供流动通道，该流动通道具有被配置成能够诱导施加样品的侧向毛细管流动的多个突出部，该突出部布置在沿着第一方向彼此间隔的平行行中，并且该行在横向于第一方向的第二方向上延伸；

用蛇形混合区来配置流动通道，其中每个间隔行中的突出部数量在混合区中心中增加到最大值，并且等于混合区的入口和出口处的流动通道的剩余部分的数量，以使得突出部的布置促进在第一方向和第二方向上的流动以促进样品和试剂的混合。

根据又一个方面，提供了一种侧向流测定装置，其包括：

基底，其具有表面；

样品添加区，其位于所限定的流体流路径的第一端处；

吸收区或芯吸区，其设置在流体流路径的相对端处，样品添加区和吸收区具有从基底表面延伸的多个突出部，多个突出部被配置为使得所引入的流体能够沿着流体流路径进行毛细流动；以及至少一个特征部，

其被配置为延迟进入吸收区的流体的总体流速。

该至少一个特征部可包括突出部的蛇形阵列，该阵列与测定装置中使样品接收区和吸收区互连的流动通道共同延伸，该蛇形阵列由在横向于流动通道方向的往复方向上延伸的多个区段限定。优选地，该阵列设置在吸收区内。

根据又一个方面，提供了一种侧向流装置，其包括：

基底，其具有表面；

样品添加区，其位于所限定的流体流路径的第一端处；

吸收区，其设置在流体流路径的相对端处，样品添加区和吸收区具有从基底表面延伸的多个突出部，多个突出部被配置为使得所引入的流体能够沿着流体流路径进行毛细流动；

亲水性箔或带覆盖件，其设置在吸收区的突出部上方，所述覆盖件具有跨流动通道而延伸穿过吸收区的入口并进入吸收区的周边边缘；以及至少一个特征部，

其增加流体跨亲水性箔或带的周边边缘进入吸收区的流动性。

在至少一个实施例中，该至少一个特征部包括凹槽或条中的至少一者，该凹槽或条在基底中沿平行于流体流动方向的方向形成并且垂直于且跨覆盖件的外边缘延伸。

根据至少一种其他形式，至少一个特征部进一步被配置为防止流体沿着亲水性覆盖件的外边缘芯吸。用于防止芯吸的至少一个特征部可包括至少一个凹槽，该至少一个凹槽横向于亲水性带或箔覆盖件的外边缘设置并且跨边缘的任一侧延伸。或者，可围绕亲水性覆盖件的周边的至少一部分设置多个凹槽。

根据又一个实施例，一种侧向流测定装置包括：

基底，其具有表面；

样品添加区，其位于所限定的流体流路径的第一端处；

亲水性带或箔覆盖件，其设置在吸收区上，该覆盖件具有周边外边缘；以及至少一个特征部，

其用于最小化覆盖件的外周边边缘对进入流体的侧向芯吸效应。

根据至少一个实施例，该至少一个芯吸消除特征部包括设置在基底的表面中的至少一个凹槽，该至少一个凹槽沿基本上横向于亲水性带或箔覆盖件的外边缘的方向延伸并且延伸到其相对侧。或者，可围绕亲水性箔或带覆盖件的周边设置多个凹槽，包括相对于外边缘的周边设置多个凹槽，其中至少一对凹槽可邻近装置的流动通道设置。

在至少一种形式中，多个流体路径可从样品接收区域沿各个方向向外延伸，并且其中流体路径可被构造为使得可针对具体分析物等个别调整或调适各种流动性质。

在至少一种其他形式中，从样品接收区域延伸的至少一个流体路径由多个突出部限定，该多个突出部具有的相互间距和尺寸可在施加样品后产生侧向毛细流动。

所提供的一个优点是减少样品的潜在浪费，意思是与现有的已知侧向流测定装置相比，可使用较小的样品体积。

所提供的另一个优点是可使用已知的制造工艺和材料来并入上述特征部。

另一个优点是更容易沉积缀合物并且沉积形状更为一致，由此减少了制造过程中的浪费，更快润湿和溶解沉积的缀合物，从而减少了样品在检测区中的预结合，并减少了缀合物润湿的变异性。

又一个优点是缀合物能够与样品更好地混合，从而降低测试之间的变异性。

再一个优点是可使用流动限制器将流体流动时间调整为较长时间，以便用较少的样品体积就能获得增加的灵敏度、改善的精确度以及更好的洗涤效果。

所实现的又一个优点是在亲水性带覆盖件的边缘处具有更稳定的流动并且减少了流动中断。此外，降低了沿着带覆盖件边缘的流体芯吸的几率，并且降低了造成污染和流动变化的几率。

从以下具体实施方式中可以明显看出上述和其他特征和优点，在阅读以下具体实施方式时应当结合附图进行理解。

附图说明

图1是已知侧向流测定装置的顶部透视图；

图2是另一个已知侧向流测定装置的俯视平面图；

图3是又一个已知侧向流装置的俯视平面图；

图4是再一个已知侧向流测定装置的俯视平面图；

图5是根据示例性实施例制成的侧向流测定装置的样品添加和样品接收区的侧立面视图；

图6是示出图5的侧向流测定装置的流动控制元件的示例性布置的局部俯视图；

图7是具有已知样品接收区的侧向流测定装置与具有根据示例性实施例的样品接收区的侧向流测定装置之间的对比俯视平面图；

图8是侧向流测定装置的试剂区的一部分的俯视平面图，其示出了沉积的检测材料的流动特性；

图9是图8的试剂区的一部分的局部俯视图，其示出了其中的流体的动力学；

图10是图8和图9的侧向流测定装置的试剂区的示意图；

图11是图8至图10的试剂区的俯视平面图；

图12是具有图8至图11的试剂区的侧向流测定装置的缀合物溶解曲线的图示；

图13是侧向流测定装置的俯视图，其包括具有根据另一个示例性实施例制成的混合区域的流动通道；

图14是根据另一个示例性实施例制成的侧向流测定装置的吸收区的俯视图；

图15是图14的吸收区的入口的放大视图，其示出了流动限制器和流动促进特征部；以及

图16是图15的流动促进特征部的一部分的透视图。

具体实施方式

以下讨论涉及侧向流测定装置的某些示例性实施例，该侧向流测定装置具有改善特征部，用于促进所施加样品的流动特性。在本讨论的整个过程中，使用若干术语来提供关于附图的适当参考系。这些术语(可包括“顶部”、“上部”、“下部”、“底部”等)不旨在限制本文所述的发明概念的总体范围。

此外，附图旨在传达所示的测定装置的突出特征。为此，附图未必按比例绘制，读者不应过分依赖于附图。

如本申请(包括权利要求)中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在包括复数含义，上下文中另有明确指示的除外。

在本说明书中所用的术语“约”与数值结合使用，以表示本领域技术人员所熟悉和可接受的精确度水平。制约本术语的区间优选地为±30％。

就定义随后的某些术语而言，术语“分析物”用作术语“标记物”的同义词，并且旨在最低限度地包括可定量地或定性地测量的任何化学或生物物质，并且可包括小分子、蛋白质、抗体、DNA、RNA、核酸、病毒组分或完整的病毒、细菌组分或完整的细菌、细胞组分或完整的细胞以及它们的复合物和衍生物。

本文所用的术语“样品”是指一定体积的液体、溶液或悬浮液，其旨在经受对其任何特性(如组分存在与否、组分浓度等)的定性或定量的测定。在本申请的上下文中，如本文所述的典型样品可包括人或动物的体液如血液、血浆、血清、淋巴、尿液、唾液、精液、羊水、胃液、粘痰、痰液、黏液、眼泪、粪便等。其他类型的样品得自人和动物的组织样品，其中样品组织已处理成液体、溶液或悬浮液，以便揭示要检查的特定组织组分。正如所预期的，本申请的实施例可适用于所有身体样品，但是优选适用于全血、尿液或痰液的样品。

在其他情况下，样品可与食物测试、环境测试、生物威胁或生物危害测试等有关。但是前述样品仅仅表示可用于本发明的目的的样品的一小部分例子。

在本发明中，基于样品侧向流和存在于样品中的组分与存在于装置中或在该过程中添加到装置的试剂的相互作用，以及这种相互作用的检测(定量或定性)的测定，可用于任何目的，诸如诊断目的。此类测试通常称为“侧向流测定”。

诊断测定的例子包括但不限于测定特异于不同障碍(例如慢性代谢障碍，如血糖、血酮、尿糖(糖尿病)、血液胆固醇(动脉硬化症、肥胖症等))的分析物(也被同义地称为标记物)；测定其他特定疾病(例如急性病)的标记物，如冠状动脉梗死标记物(例如，肌钙蛋白-T、NT-ProBNP)、甲状腺功能的标记物(例如，测定促甲状腺激素(TSH))、病毒感染的标记物(使用侧向流免疫测定来检测特异性病毒抗体)等等。

又一个重要领域是将治疗剂诸如药物施用给需要这种药物的个体的伴随诊断领域。然后进行适当的测定来测定适当标记物的水平，从而确定药物是否具有其所需的效果。或者，可在施用治疗剂前使用可与本发明一起使用的测定装置，以确定药剂是否对需要的个体有帮助。

又一个重要领域是药物测试，用于方便而快速地检测指示药物滥用的药物和药物代谢物，例如尿液或其他样品中特定药物和药物代谢物的测定。

在整个本申请中所讨论的术语“侧向流装置”在本文中是指其接收流体(诸如样品)并且包括侧向设置的流体运输路径或流体流路径的任何装置，其中沿该流体运输路径或流体流路径提供各种站或站点(区)用于支承各种试剂、过滤器等，样品在毛细力或其他施加力的影响下通过该流体运输路径或流体流路径，并且在其中进行侧向流测定以检测至少一种所关注的分析物(标记物)。

如本文所述的术语“自动化临床分析器”、“临床诊断设备”或“临床分析器”是指启用调度并处理各种分析性测试元件的任何设备，包括如本文所述的侧向流测定装置，并且其中最初可装载多个测试元件进行处理。这种设备还包括多个部件或系统，这些部件或系统被配置为以自动化或半自动化方式装载、温育和测试/评估多个分析性测试元件，并且其中测试元件从至少一个所包含的存储供应装置(诸如料盒或其他设备)中自动分配出来，而无需用户干预。

如本文所用的术语“测试设备”是指能够支承、调度和处理侧向流测定装置的任何装置或分析性系统。测试设备可包括自动化临床分析器或临床诊断设备，诸如台式、桌上式或主机临床分析器以及即时检测(POC)装置和其他合适的装置。为了本定义的目的，测试设备可包括多个部件/系统，用于装载和测试/评估至少一个侧向流装置，包括用于检测测定装置的至少一个可检测信号的存在的检测仪器。

在整个本申请(包括权利要求)中所用的术语“区”、“区域”和“位点”限定在现有技术的装置中或在根据本发明的实施例的至少一个侧向流测定装置中，流体流路径在基底上的部分。

术语“反应”用于定义发生在样品组分和基底上或基底中的至少一种试剂或多种试剂之间，或发生在存在于样品中的两种或更多种组分之间的任何反应。术语“反应”特别用于定义发生在分析物(标记物)与试剂之间的反应，作为分析物定性或定量测定的一部分。

如本文所用的术语“基底”或“支持件”是指样品添加到其中，并且测定在其上或其中进行，或分析物与试剂之间的反应在其中发生的载体或基质。

如本文所用的术语“检测”和“检测信号”是指提供可以视觉上和/或通过机器视觉(诸如检测仪器)监测的可感知指示器的能力。

术语“过程相关事件”在本文中是指在侧向流测定装置中检测分析物之前发生的事件，诸如添加至少一种试剂(如洗涤试剂)。

本文所述的侧向流测定装置的部件(即，装置的物理结构，而不论是否为来自装置的其他部分的分立物件)如本文所述可由共聚物、共混物、层合物、金属化箔、金属化薄膜或金属制备。或者，装置的部件可由沉积在以下材料之一上的共聚物、共混物、层合物、金属化箔、金属化薄膜或金属制备：聚烯烃、聚酯、含苯乙烯的聚合物、聚碳酸酯、丙烯酸类聚合物、含氯的聚合物、缩醛均聚物和共聚物、纤维素及其酯类、硝化纤维、含氟的聚合物、聚酰胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、含硫的聚合物、聚氨酯、含硅的聚合物、玻璃以及陶瓷材料。或者，装置的部件可用塑料、弹性体、乳胶、硅片或金属制成；弹性体可包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、硅弹性体或乳胶。或者，装置的部件可由乳胶、聚苯乙烯乳胶或疏水性聚合物制备；疏水性聚合物可包括聚丙烯、聚乙烯或聚酯。或者，装置的部件可包含聚苯乙烯、聚丙烯酸酯或聚碳酸酯。或者，装置的部件由能够压印、铣削或注塑的塑料制成，或者由其上可吸收各种长链烷硫醇的铜膜、银膜和金膜的表面制成。能够铣削或注塑的塑料结构可包含聚苯乙烯、聚碳酸酯或聚丙烯酸酯。在一个特别优选的实施例中，侧向流测定装置由环烯烃聚合物(诸如以商品名销售的环烯烃聚合物)注塑而成。优选的注塑技术描述于美国专利No.6,372,542、No.6,733,682、No.6,811,736、No.6,884,370和No.6,733,682中，所有这些专利的全文均以引用方式并入本文。

参见图5和图7，示出了根据示例性实施例制成的侧向流测定装置400。测定装置400包括由无孔(即，流体不可渗透)材料(诸如可模制塑料)制成的平面基底40，该平面基底具有样品接收区448，该样品接收区形成所限定或所产生的流体流路径的一部分，并且其中测定装置400还包括位于流动通道456、457之上并以平行关系设置的多个试剂区460、464，该流动通道从样品接收区448分裂或分开，并且然后通过各自的流动通道468、470将试剂区460、464合并或拼接到单个缩窄流动通道474中。单个缩窄通道474进一步延伸到吸收区480中，流动通道474具有至少一个检测区484。每个所设置的区包括使得流体能够沿着所限定的流体流路径移动的流动控制元件。根据本实施例，多个突出部490从基底40的上表面44向上延伸，突出部490的尺寸及其相对间距被配置为诱导在样品接收区448处开始的侧向毛细流动。

具体参见图5，滤液420在毛细作用下从样品接收区448流出(例如，在方向F上)。覆盖件或封盖240被布置在基底40上方并且包括孔210，该孔限定被配置为接收样品205的接收端口。为了清楚起见，在图7中未示出覆盖件240。

根据本实施例具有大致凹形的过滤器215被周向地支承在覆盖件240的孔210内，并且被配置为允许样品205的至少一部分作为滤液420穿过过滤器215。过滤器215可由覆盖件240支承在其整个周长周围，或过滤器215可使其周长的一些部分由覆盖件240支承，而其他部分不被支承。样品205未穿过过滤器215的部分在本文中被称为残余物422(例如，使用全血作为样品的情况下的红细胞)。所支承的过滤器215包括至少一个接触部分417与基底40直接接触，以便产生与样品添加区448至少部分地重叠的接触区域427。过滤器215还包括邻近部分429，该部分从至少一个接触部分427延伸到过滤器215的支承边缘230(周边)，以便与基底40一起限定周边贮存器425，该周边贮存器被配置为支承和容纳一定容积量的滤液420。为了本文所述的目的，过滤器215可以是圆形的。或者，过滤器215也可采取其他构造，诸如椭圆形或多边形(正方形、矩形等)。

现在简要描述周边贮存器425的形成。当一定量的流体样品205(例如，全血)被分配到过滤器215上时，过滤器215下面的滤液420接触两(2)个表面，即过滤器215的底侧或底面214以及平面基底40的顶面44。这些表面44、214中的每一者都是亲水性的，因此滤液420润湿每个表面44、214，从而形成弯月面220。弯月面220、过滤器表面214和基底40的顶面44界定了周边贮存器425。

周边贮存器425被配置为借助于在基底40与过滤器215的延伸部分429之间形成的毛细压力来保持滤液420。由基底40上的流动控制元件(例如，图6的突出部490)施加的毛细压力是足够大，能够局部地克服维持周边弯月面220(用于保持周边贮存器425)的毛细压力。这种差异致使从周边贮存器425吸取容积流体，其中测定装置400(流出周边贮存器425)的流速比进入所形成的贮存器425的滤液流速慢。在一个实例中，基本上所有滤液420在约一(1)分钟内从样品205经过进入周边贮存器425，但是在进行测定期间，至少一些滤液420保持在周边贮存器425内持续约十(10)分钟。

动态来看，如果流入速率(即，滤液420穿过过滤器215的过滤速率)高于流出速率(即，滤液从周边贮存器425到样品接收区448的流速)，则贮存器425的周长和体积将增加。在弯月面220到达过滤器215的支承周边边缘230和覆盖件240的下侧(其可包括各种障碍物，诸如焊接凹槽235)的情况下，一定量的样品流体(滤液420)随后可能被截留或阻塞。截留流体的产生可导致流入和填充测定装置400的芯吸区480的样品短缺，这是不希望的，尤其是在使用较小的样品体积(例如，50微升或更小的微量样品)时。因此，在测定装置400中能够沿着流体流路径朝向试剂区460和464、检测区484及芯吸区480向下游流动的滤液420(例如，血浆)将较少。此外，前述效果可进一步阻止或阻碍流体流路径内的流动，或由于周边贮存器425中缺乏流体样品而致使流动的发生非常缓慢。

对于全血过滤，当过滤器215的孔是相对打开的并且样品的血细胞比容水平仍接近正常范围时，过滤器215与测定装置400之间的弯月面220开始生长。然而，在过滤的稍后阶段中，过滤器215的大部分孔由于所过滤的红细胞的存在和积累而被堵塞，并且残余物422中的血细胞比容水平由于血浆损失到过滤器215的另一侧而增加。因此，从过滤到周边贮存器425中的流入变得慢于从贮存器425到样品接收区448的流出，并且致使周边贮存器425中的弯月面220和体积收缩。

周边贮存器425以其作为其可移动侧壁的弯月面220，允许快速过滤及慢得多但所期望的通道流动。在一个实例中，在装置中沿着流动路径的流速为约0.5至2.0μL/分钟，这对于约10至15分钟的总测定时间以及足以生成可接受测定灵敏度的充足信号的测定反应时间是期望的。

如上所述，周边贮存器425中来自样品205的流体的体积由接触区域417的尺寸和形状、过滤器215的尺寸和形状以及在过滤器215与基底40的顶面44之间形成的角度α确定。在标题为“Lateral Flow Assay Device With Filtration Flow Control”(具有过滤流动控制的侧向流测定装置)的USSN 14/817,946中更详细地描述了周边贮存器425和样品添加区448的形成，包括分别通过改变接触区域、过滤器和包角所产生的效果，该文献的全文以引用方式并入。

根据本特定装置设计，设置在侧向流测定装置400的样品添加区域448中的突出部490以预定图案限定，这参照图6部分地示出。为了有利于方向F上的毛细力，突出部490在各行492、494、496中对准，每行相对于相邻行错开约突出部490直径的一半，并且其中第一行492和第三行494彼此完全对准。出于本说明书的目的，基于惯例确定将突出部490维持成列还是行，具体取决于流体流路径在装置400中的方向。根据本示例性实施例的突出部490的直径在约65与80微米之间变化，更优选地，每个突出部490的直径为约74微米。此外，突出部490的高度优选地在约60至70微米的范围内，更优选地为约65微米。如图所示，在对准行492、494之间限定预定中心至中心间距“a”，而在每个单独行内的相邻突出部490的中心之间限定第二预定间距“b”。根据本特定实施例，对准行之间的间距“a”为约160至170微米，优选地为约165微米，并且相邻突出部490之间的间距“b”介于约80与90微米之间，优选地为约85微米。这种布置和相对尺寸针对测定装置400的样品添加区域提供。在沿着装置400的流体流路径的每个相邻区中提供类似的布置。前述布置(包括错开的行以及在突出部490的行与列之间限定的相互间距)产生了基本上在方向F上将样品拉向双试剂区域460、464的毛细流动。

周边贮存器425的总体益处在于使得能够为测定装置400提供相当特定且非常小的样品接收区448。参见图7，出于比较的目的，示出了类似的已知侧向流测定装置500，装置500具有测定装置400的每个相同特征部，除了样品接收区之外。为了清楚起见，使用相同的参考标号来标记类似的部件。更具体地讲并且参照图7，每个测定装置400、500包括基底40，该基底具有支承双试剂区域460、464的上表面44，包括检测区484的缩窄流动通道474，以及接收区域或芯吸区域480，这些部件各自沿着流体流路径设置。出于比较的目的，测定装置500的样品接收区域548由比相邻测定装置400的样品接收区域大得多的常规样品接收区域548限定。

因此，样品接收区域448的宽度尺寸可被调适为更窄、更宽或基本上等于流动通道474的宽度。为了确保沿着测定装置400的所限定的流体流路径适当流动，样品接收区448的宽度尺寸优选地略大于流动通道474的对应宽度尺寸，但不要太宽以避免产生样品浪费。优选的比例为约1:1至约3:1。根据本特定实施例，与宽度尺寸为约1mm的流动通道474相比，样品接收区448的宽度为约2mm。在测定装置400中进行测定需要的样品体积相当小。考虑到防止样品阻塞的控制和基于周边贮存器425控制流动体积的能力，在测定装置500中需要约1.8微升的样品体积，而测定装置400仅需要约0.4微升的体积。为了确保流体流动通过装置400，样品接收区域448的一部分必须始终设置在周边贮存器425(更具体地讲，为弯月面220)下面，以便确保贮存器425中的样品与样品接收区域448接触。

可控制样品接收区域448的形状，以便有助于沿着测定装置400的所限定的流体流路径流动。此外并且根据另一个实施例，可在远离样品添加区和接触部分417延伸的各个方向上设置多个样品接收区(未示出)。这些样品接收区可被构造成具有与常规样品接收区548相比不同的形状和尺寸，从而使得能够以更高的精确度控制流动特性，并且其中需要较少量的流体样品便可执行每个测定。

参见图8，示出了侧向流测定装置的已知试剂区700，其具有根据先前根据图6描述的图案布置的多个突出部711，其中突出部711在相邻对准行之间具有约160微米的第一预定中心至中心相互间距(图6的“a”)，以及约85微米的第二预定相互间距(图6的“b”)，该第二预定相互间距也是在单行中的突出部711之间从中心到中心测定的。出于本实施例的目的，根据本示例性实施例的突出部711的直径在约65与80微米之间变化，更优选地，每个突出部490的直径为约74微米。此外，突出部711的高度优选地在约60至70微米的范围内，更优选地为约65微米。对于相同的几何形状和间距，接合突出部711的基质的沉积检测材料的流体小滴718倾向于形成大致六边形的形状。检测材料718沉积之后被干燥，直到移动的样品前缘(未示出)作用于其上，该移动的样品前缘在毛细作用下从测定装置的样品接收区域(未示出)前进。

另外并且如图8所示，试剂区域进一步由完全围绕试剂区域700的周边凹槽限定。这种凹槽的作用是有助于容纳沉积的材料并且防止其扩散到预定区域之外。

基于这种布置和随后检测材料的形成，提出至少三(3)个问题。第一，尽管沉积的检测材料718形成大致六边形的形状，但是需要更均匀地将沉积的检测材料容纳成一致的规则形状而不是随机图案。第二，当样品前缘前进通过试剂区700时，试剂区700周围被设计成容纳沉积的检测材料的凹槽不利于均匀溶解，从而导致使用测定装置时的不一致性和低效性。第三，在竞争性测定的情况下，沉积的检测材料的润湿和溶解延迟，可导致样品分析物的先期结合。这种先期结合将减少竞争性检测缀合物的结合量，从而导致测定结果不准确。

为了减轻上述问题，参照图9至图11，其涉及根据另一个示例性实施例制成的侧向流测定装置800的试剂区804。

具体参照图10和图11，试剂区804由以类似于图6所示图案的预定图案布置的多个突出部811限定，该图案由一系列错开的行和对准行之间的预定间距以及每个限定行中突出部之间的中心至中心间距限定。试剂区804由大致六边形的区域816限定，该区域具有围绕其周边完全限定的一系列边缘凹槽820。

这些边缘凹槽820有助于将沉积的液体检测材料840(图10)容纳在所限定的六边形区域816内。根据这种装置形式的突出部811由大致圆柱形的构造限定。在图9中示出了突出部811的一部分，其更好地示出了突出部之间各个弯月面的产生，弯月面的产生形成了反向压力，如箭头850所示。这些区域限制了流体扩散，因此每个边缘凹槽820受到六边形区域816的影响。因此，形成六边形区域816的突出部811没有一个被切割作为边缘凹槽820的一部分，其中凹槽820由六边形区域816顶点处的最小距离或间距限定并且在其每侧的中心处最大。然而，样品840的施加以及样品前缘移动到试剂区域(具有基于这种构造所施加的检测材料)不会影响所施加材料的均匀溶解。因此，突出部811以图10和图11所示的方式切割，以便使得检测材料能够进行边缘腐蚀/溶解。在顶点(区域816的拐角)上没有切口使得样品流体能够更容易地润湿，从而润湿干燥的检测材料并产生更均匀的溶解。

在图12中示出了感知信号随时间变化所代表的溶解曲线890、892、894，该图示出多个测试装置的可重复性和均一性，其中溶解的检测材料量在溶解的最早阶段中几乎线性增加。溶解的材料量保持在升高的水平，并且随后在溶解的稍后阶段处迅速下降。

诸如图4和图7所示的侧向流测定装置的形式包括双平行试剂区域，其通过将流动通道合并成单个流动通道而重定向，该单个流动通道进一步延伸到测定装置的检测区和吸收区。值得关注的是，在流体到达检测区之前，试剂与样品材料之间的混合不充分。参见图13，示出了根据又一个示例性实施例制成的侧向流测定装置900的一部分。根据此实施例，流动通道940从测定装置900的试剂区域或试剂区930延伸。该装置900的试剂区930在样品接收区(未示出)的下游，并且包括与样品混合的沉积的或以其他方式施加的检测材料(诸如检测缀合物)。然后，溶解的检测材料和样品的混合物优选地在毛细力下移动到流动通道940的入口区域952。该流动通道940可被设计为合并流动通道，诸如图1和图4所示的从多个试剂区域中的一者延伸并且连接到公共流动通道的流动通道，或可涉及在测定装置900的单个试剂区与吸收区(未示出)之间延伸的流动通道的变化形式。更具体地讲，流动通道940包括入口部分952，以及在通道940相对端上的出口部分960和中间混合区域或部分956。

流动通道930由从装置900的基底(未示出)的顶面向上延伸的多个突出部911构成。适当地设计这些突出部911的尺寸并使其相对于彼此间隔开，以使得在通道940的入口部分952中接收的样品的自发侧向毛细流动能够在如图所示的方向F上移动。本文所述的测定装置900可包括任选的覆盖件(未示出)。然而，覆盖件未被配置为显著地有助于使流体沿着测定装置900的至少一个限定流体流路径(包括沿着流动通道930)移动的任何毛细力。也就是说，在基底的顶面或突出部911的顶部与覆盖件(未示出)之间不需要预定间距，以便产生用于施加到本文所述侧向流测定装置900(并且更具体地讲，流动通道940)的样品的毛细压力/力。

根据该实施例，根据预定图案设置突出部911。该预定图案类似于根据图6所述的图案，其中突出部911在间隔的行(如图所示，在“Y”方向上延伸)中对准，该间隔的行在相邻行之间交错开约突出部911直径的一半，并且其中第一行和第三行彼此完全对准。根据该示例性实施例，流动通道940中突出部911的直径在约65微米与80微米之间变化，并且更优选地，每个突出部911的直径为约74微米。此外，突出部911的高度优选地在约60微米至70微米的范围内。

突出部911的形状/几何形状和相对间距在流动通道940的入口部分952和出口部分960与混合部分956之间有所不同。入口部分952和出口部分960中的每一者由具有平行行的突出部911的基本线性区段限定，该突出部在对准行(中心到中心测量)之间具有约160微米的第一预定间距(图6的“a”)，并且在相邻突出部911之间具有约85微米的第二预定间距(图6的“b”)。此外，流动通道930的这些部分952、960中的每一行通常包括沿着如图所示“Y”方向延伸的约6-7个突出部。

根据该示例性实施例，混合区956由间隔的突出部911所占据的蛇形和基本上S形的构造限定。在混合区956中同样布置在沿如图所示“Y”方向延伸的平行行中的突出部911的数量有所不同。更具体地讲，并且根据该实施例，沿着“Y”方向延伸的突出部911的数量可在混合区开始和结束处的7个与混合区的跨度中心处的约19个或20个之间变化，这进一步限定了所限定蛇形构造的弯曲程度。尽管流动通道940(并且更具体地讲，混合区956)是弯曲的，但混合区956的宽度(边缘到边缘的最短距离)在流动通道950的整个长度上是几乎相同的(0.5mm)，并且与入口部分952和出口部分960的宽度尺寸一致。

为了实现混合，混合区956中的突出部911之间的相互间距也在混合区域中变化，其中对准行的突出部911之间的预定中心至中心间距“a”(图6)大于任何特定行中的相邻突出部之间的对应中心至中心间距(图6的预定间距“b”)。在该具体实施例中，突出部911的中心之间的预定间距“a”(图6)在对准行之间为约180微米至200微米，并且更优选地为约185微米，并且预定中心至中心间距“b”(图6)在单个行中的突出部911之间为约80微米与90微米，并且优选为约85微米，该预定中心至中心间距在行内相邻突出部911的中心之间测得。该间距变化先诱导在限定行之间的行方向(“Y”方向)上的流体流动，然后恢复在相邻行之间(“X”方向)的流动。

更具体地讲，突出部911的该间隔的配置为进入流动通道940(并且更具体地讲为混合区域956)的流体产生优选流动路径。当流体穿过混合区域956的第一行中的突出部911时，对准行之间的较大间距“a”为185微米/2＝92.5微米，对比在一行突出部911中的相邻突出部之间的间距“b”，沿着弯曲通道940相对于限定的流体流路径，在测定装置900的横向方向上产生优选流体路径。然后，向下游移动的流体遇到混合区域956中下一相邻行的突出部911并且类似地表现，由此在两个平面(“X”和“Y”)方向上产生流动并且促进混合效果。当流体样品流动通过流动通道950在入口区段952与出口区段960之间的混合区域956时，由此设计产生的净效果是改变X方向和Y方向二者上的流动速度，由此促进样品和试剂的总混合效果。

参见图14至图16并根据另一个示例性实施例，本文描述了侧向流测定装置1000。根据该实施例的测定装置1000由仅在图16中标记的基底1002限定，该基底优选由诸如塑料的无孔材料制成，并且由同样仅在图16中标记的顶面1005限定。多个区域或多个区沿着限定的流体流路径设置，该流体流路径沿着基底1002的顶面1005延伸。更具体地讲，周边贮存器1004设置在类似于图5所示并如先前所述的样品添加区域中，其中样品接收区1008与周边贮存器1004接触并且被配置为在毛细力下从其吸出液体，而不使周边贮存器1004坍缩。根据该实施例的样品接收区1008分开为两个独立流动通道1012、1014，这两个独立流动通道分别进一步延伸到成对的平行设置的试剂区域1018、1020中，流动通道1022、1024出现在试剂区域1018、1020的下游，然后合并或拼接成单个缩窄的流动通道1028。缩窄流动通道1028包括至少一个检测区域(未示出)，并且线性延伸到位于流体流路径相对于样品接收区1008的相对端处的吸收区或芯吸区1032。

根据该示例性实施例，每个设置区包括呈突出部1052(图15)形式的流动控制元件，该流动控制元件被配置为通过将毛细力诱导到施加的液体，将流体从样品接收区域1008沿着限定的流体流路径移动到吸收区1032。亲水性箔或带覆盖件1040跨越并且覆盖整个吸收区1032，该覆盖件1040具有周边外边缘1042，该周边外边缘在吸收区1032的入口处或其附近处在流动通道1028上延伸。在一种形式中，亲水性箔覆盖件1042可粘附地附接/固定到突出部1035的顶部，其中箔覆盖件1042和/或用于固定覆盖件1040的粘合剂可以是亲水性的。亲水性箔覆盖件1040的功能，除了补充毛细力之外，是最小化吸收区1032的突出部1035对环境的蒸发效应。

如本文先前讨论的，使用较小的样品接收区1008需要较小的总样品等分试样以便进行测定。如果在侧向流测定装置1000中使用较小的流体样品，则将所有流体和检测材料从试剂区域1018、1020移动到吸收区1032花费较少的时间。因此并且当使用较小的流体体积时，可使得吸收区1032小得多。然而，存在有关进行测定仍需要的总时间的竞争问题。因此，对于具有较长反应时间的测定，需要延迟样品流速，并且在一些情况下，允许更好地洗涤测定装置的检测区。

根据示例性实施例并且如图14和图15所示，流动限制器1048可设置在芯吸区1032内并且桥接突出部1035和流动通道1028。在该示例性和所示实施例中，流动限制器1048由折叠通道1054限定，该折叠通道包括以相对于流动通道1028往复配置横向延伸的多个重叠区段1056，该区段1056跨吸收区1032的宽度延伸并且终止于吸收区1032的突出部1035处。突出部1052由相对尺寸(即高度和直径)以及突出部1052之间的相互中心至中心间距限定，所述中心至中心间距使得能够将毛细压力施加到引入的流体样品。流动限制器1048被设计成增加显著的流动阻力，同时优选地具有相当紧凑的占地面积，以便不占据测定装置1000的大区段。根据该示例性实施例，包括限定流动限制器1048的每个区段1056的折叠通道1054具有约0.5mm的总宽度尺寸，并且其中突出部1052以类似于图6所示方式的方式布置，突出部1052具有如在流动通道1054的长度尺寸中的对准行之间中心到中心测量的约160微米的预定间距，以及如在每行的宽度尺寸中的相邻突出部1052之间中心到中心测量的约85微米的预定间距。

在操作中，与不包括流动限制器1060的装置设计相比，流动限制器1048可随时间延迟样品和溶解的检测材料的流动。根据一个实例，与具有未配备流量限制器的吸收区域的侧向流装置相反，具有上述设计的流动限制器的侧向流测定装置针对10-15分钟测定产生超过2分46秒的延迟。

根据该实施例的流动限制器1048的总长度为大约14mm，但此参数也可方便地改变。在操作中，流动限制器1048被配置为增加显著的流动阻力，同时占据本文所述侧向流装置1000的吸收区1032的相对小的区域。

此外，亲水性带覆盖件1040(并且更具体地讲，相对锐利的外周边边缘1042)的存在可产生关于侧向流测定装置1000的问题。首先，当流体前进穿过边缘1042时，覆盖件1040可相对于流动通道1028在吸收区1032的入口处潜在地产生流体停止。参见图14和图15并且根据示例性实施例，可提供特征结构以便促进以流动促进或桥接结构1060形式进入吸收区1032的流体流动。根据此示例性实施例并且参见图15和图16，流动桥接结构1060包括在基底1002的顶面1002中形成的至少一个凹槽1064和/或条1068，流动桥接结构1060设置在吸收区1032的入口处并且优选地基本上设置在流动通道1028的中心处，该桥接结构被突出部1052包围。流动桥接结构1060从箔覆盖件1040的外边缘1042的上游开始，并且向外边缘1042的下游且在箔覆盖件1040下方的吸收区1032内延伸。

根据本文所述的实施例，多个凹槽1064和中间条1068形成流动桥接结构1060。然而，存在可进行的变化和修改。例如并且根据一个形式，可提供单个条(未示出)来用作合适的桥接结构，以便在尽管存在亲水性箔覆盖件1040的外边缘1042的情况下仍然实现流体流动。

此外，亲水性箔覆盖件1040的外边缘1042的存在还可在流体进入吸收区1032时，或在吸收区1032的突出部1035已经充满进入的流体之后，导致沿着箔覆盖件1040周边的不期望的芯吸。如果允许流体相对于装置1000的检测区(未示出)回流，则这种芯吸可影响测试结果。因此并且为了最小化根据示例性实施例的这种不期望的效果，提供了一系列平行凹槽1080，该凹槽1080横向于箔覆盖件1040的边缘延伸并且具有在边缘的每一侧上延伸的长度。根据此实施例并且如图15和图16所示，多个槽1080邻近流动通道1028设置并且还在吸收区1032的相对端处以间隔关系设置。凹槽1080各自具有图16特别示出的明显(锐利)边缘1084，可防止沿着带覆盖件1040的外边缘1042的流体芯吸。一个主要优点是使用平行凹槽1080以便使带覆盖件1040更一致地附接到条的顶部，并且允许流体容易地流动通过突出部1054和1035。

沿着亲水性带覆盖件1040的边缘可发生芯吸，因为边缘1042和顶部基底面1005本质上都是亲水性的，并且在其间形成可产生毛细压力或毛细力的几何形状，该毛细压力或毛细力可驱动不期望的流体流动，流出至限定的流体流路径之外。然而，形成的凹槽1080的锐利边缘1084产生能量势垒，以局部停止沿着基底1002的边缘的芯吸流动。

有利地，添加到本文所述侧向流测定装置1000的吸收区1032的前述结构和特征提供了更稳健的样品流动，并减少在亲水性带覆盖件1040的端部处的流动停止，其中使得芯吸能够相对于本文所述侧向流测定装置900的吸收区1032发生。

显而易见的是，可根据本文讨论的发明概念以及根据所附权利要求进行其他变化和修改。此外，贯穿本文单独提及“实施例”或“示例性实施例”或“具体实施例”。这些提及未必是指相同的一个或多个实施例；然而，此类实施例也不是互斥的，从而意味着贯穿本文所述的有关本文所述装置的各种区的特征可以各种排列结合以便包括一些或所有实施例。

Claims

1.一种侧向流测定装置，包括：

无孔基底，所述无孔基底具有顶面；

样品添加区域，所述样品添加区域包括具有孔的覆盖件和沿周边支承在所述孔内的过滤器，所述过滤器被配置为添加样品流体，所述覆盖件设置在所述基底上方并且在其间限定间距，所支承的过滤器包括与所述基底的所述顶面直接接触的部分，所述过滤器还包括在直接接触所述基底的所述部分与所述覆盖件孔的支承边缘之间延伸的表面区段，所述表面区段与所述基底的所述顶面形成角度α，并且产生穿过所述过滤器的样品流体的周边贮存器，所述周边贮存器由所述过滤器与所述基底之间的毛细力保持，并且容留一定体积的流体样品；以及

样品接收区，所述样品接收区沿着所述基底的一部分延伸并且仅与所述周边贮存器的一部分接触，所述样品接收区被配置为产生毛细压力以用于从所述周边贮存器吸取流体，而不干扰所述贮存器的完整性。

2.根据权利要求1所述的侧向流测定装置，其中所述样品接收区沿着所述测定装置的流体流路径设置，所述测定装置还包括各自沿着所述流体流路径设置的至少一个试剂区和吸收区。

3.根据权利要求1所述的侧向流测定装置，其中所述样品接收区由从所述基底的所述顶面延伸的多个突出部限定，所述多个突出部具有相对于所述周边贮存器产生侧向毛细流动的相互间距和尺寸。

4.根据权利要求1所述的侧向流测定装置，其中所述角度α大于零。

5.根据权利要求1所述的侧向流测定装置，其中所述角度α为约10度。

6.根据权利要求1所述的侧向流测定装置，包括多个样品接收区，所述多个样品接收区与所述周边贮存器的独立部分互连并且从其沿不同平面方向延伸。

7.根据权利要求2所述的侧向流测定装置，其中所述流体流路径还包括将所述试剂区、所述检测区和所述吸收区互连的流动通道，并且其中所述样品接收区的总宽度尺寸大于介于所述流动通道的所述宽度尺寸的约一倍与三倍之间的所述宽度尺寸。

8.根据权利要求7所述的侧向流测定装置，其中所述样品接收区的所述宽度尺寸是所述流动通道的所述宽度尺寸的两倍。

9.根据权利要求8所述的侧向流测定装置，其中所述流动通道的所述宽度尺寸介于约0.5mm与1.5mm之间。

10.一种用于减少使用侧向流测定装置来进行测定所需的流体量的方法，所述装置包括具有顶面的无孔基底，所述方法包括：

提供相对于所述装置的样品添加区，所述样品添加区包括具有孔的覆盖件和由所述孔沿周边支承的过滤器，所述过滤器至少有一个部分与所述基底直接接触，所述过滤器还包括在直接接触所述基底的所述部分与所述覆盖件孔的支承边缘之间延伸的表面区段，所述表面区段与所述基底的所述顶面形成角度α；

产生由所述基底的所述顶面、所述过滤器的底面以及所述基底与所述过滤器的所述表面区段之间的夹角α所界定的周边贮存器；

产生仅与所述周边贮存器的一部分接触的侧向流测定装置的至少一个样品接收区域；以及

将样品从所述周边贮存器吸取到所述至少一个样品接收区域中，而不影响所述周边贮存器的所述完整性。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述测定装置还包括所述测定装置的流动通道，所述流动通道沿着流体流路径将至少一个试剂区和吸收区互连，并且其中所述样品接收区域流体连接到所述至少一个试剂区，所述方法还包括以下步骤：将所述样品接收区域的尺寸设定成宽度尺寸介于所述流动通道的所述宽度尺寸的一倍与三倍之间。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一个样品接收区域的所述宽度是所述流动通道的所述宽度尺寸的两倍。