CN106794248B - 光线力学疗法用组合物、杀菌方法、杀菌系统及杀菌系统的工作方法 - Google Patents

光线力学疗法用组合物、杀菌方法、杀菌系统及杀菌系统的工作方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于通过光线力学疗法治疗幽门螺旋杆菌感染症及其他皮肤粘膜感染症且具有较高的安全性及更加优异的杀菌效果的光线力学疗法用组合物、使用该光线力学疗法用组合物的杀菌方法、杀菌系统及杀菌系统的工作方法。本发明的光线力学疗法用组合物，其用于通过与存在于幽门螺旋杆菌感染症及其他皮肤粘膜感染症的病变部位的病原微生物接触并向病原微生物照射光来治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法，所述光线力学疗法用组合物含有：亚甲基蓝；及选自包括渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。

Description

光线力学疗法用组合物、杀菌方法、杀菌系统及杀菌系统的工 作方法
技术领域
本发明涉及一种光线力学疗法用组合物、杀菌方法、杀菌系统及杀菌系统的工作方法。
背景技术
皮肤粘膜感染症的光线力学疗法为如下方法：使光敏剂(光敏感性物质)吸入到存在于皮肤粘膜感染症的病变部的病原微生物，并照射与该光敏剂相对应的波长的光而由光敏剂产生活性氧，对病原微生物进行杀菌，由此治疗皮肤粘膜感染症。
光线力学疗法由于不存在病原细菌对使用了抗生素的治疗法中所使用的抗生素例如四环素类、β-内酰胺类等抗生素的耐性增加的问题，因此是有前途的代替疗法(非专利文献1)。
另一方面，作为光线力学疗法中所使用的光敏剂的问题，目前普及的中性或阴离子性的光敏剂存在对于革兰氏阳性细菌可以得到充分的抗菌力，但对于革兰氏阴性细菌无法得到充分的抗菌力的问题。认为这是由于，革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的细胞壁及细胞膜的结构不同，且革兰氏阴性细菌的表面带负的电荷，因此现有的光敏剂难以被吸入到革兰氏阴性细菌中。
作为对革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌这两种细菌有效的光敏剂，报告有阳离子性二氢卟吩衍生物(专利文献1)。但是，阳离子性二氢卟吩衍生物对人体的安全性未知，因此其使用受限。
亚甲基蓝作为高铁血红蛋白血症治疗药、色素内窥镜检查用对比度法中的色素剂、染色法中的染色剂、鱼类病药等而在临床现场、日常生活中实用化，是对人体安全的色素。专利文献2中公开有如下内容：利用亚甲基蓝通过光的吸收而产生的单线态氧来诱导细胞凋亡的现象，在牙科领域中用作抗菌剂。关于亚甲基蓝的细胞杀伤机制并没有明确其全貌，但非专利文献2和非专利文献3中记载有由于其刚性且平面性的分子结构而嵌入DNA的双重螺旋结构中，直接损伤DNA的假说。
但是，专利文献2还暗示着亚甲基蓝的抗菌活性不充分。以强化亚甲基蓝的抗菌力为目的，研究了基于衍生物合成的方法(专利文献3)。例如，非专利文献4报告了亚甲基蓝的疏水性衍生物对MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和VRSA(耐万古霉素金黄色葡萄球菌)显示出比亚甲基蓝强的杀伤效果。但是，若将在医疗现场使用的安全的亚甲基蓝衍生化，则无法担保对生体的安全性，需要进行耗费费用和时间的临床试验。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-092024号公报
专利文献2：日本专利第4564596号公报
专利文献3：日本特表2007-512297号公报
非专利文献
非专利文献1：Raab O.等、Infusion Z.Biol.、39：524(1990)
非专利文献2：Wainwright M.等、Inj.J.Antimicrob.Agents，16(4)：381(2000)
非专利文献3：Rolim J.P.等、J.Photochem.Photobaiol.B，106：40(2012)
非专利文献4：Wainwright M.等、J.Antimicrob.Chemotherapy，44：823(1999)
非专利文献5：Strugatsky D.等、Nature.Jan 10；493(7431)：255(2013)
发明内容
发明要解决的技术课题
但是，至今为止还没有进行用于强化亚甲基蓝的抗菌力的其他研究、尤其是通过组合本发明中所公开的功能性添加剂来强化光敏化效果的研究。尤其，至今没有报告对幽门螺旋杆菌除菌的应用。
因此，本发明的课题在于提供一种用于使用亚甲基蓝作为光敏剂并通过光线力学疗法治疗幽门螺旋杆菌感染症及其他皮肤粘膜感染症且具有较高的安全性及更加优异的杀菌效果的光线力学疗法用组合物、幽门螺旋杆菌及其他皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌方法、或由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统及该杀菌系统的工作方法。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而重复进行深入研究的结果，得到如下见解，并完成了本发明：通过组合亚甲基蓝和选自包括渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂，以比亚甲基蓝单独更加优异的效果和与亚甲基蓝单独同等的安全性，能够通过光线力学疗法治疗幽门螺旋杆菌感染症，并且通过组合亚甲基蓝和选自包括渗透剂及还原剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂，以比亚甲基蓝单独更加优异的效果和与亚甲基蓝单独同等的安全性，能够通过光线力学疗法治疗皮肤粘膜感染症。
即，发现能够通过以下结构来解决上述课题。
(1)一种光线力学疗法用组合物，其用于通过与存在于幽门螺旋杆菌感染症的病变部位的幽门螺旋杆菌接触并向幽门螺旋杆菌照射光来治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法，所述光线力学疗法用组合物含有：亚甲基蓝；及选自包括渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。
(2)根据上述(1)所述的光线力学疗法用组合物，其中，渗透剂为甘露醇，还原剂为抗坏血酸，且质子给予剂为组氨酸。
(3)根据上述(1)或(2)所述的光线力学疗法用组合物，其中，光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
(4)根据上述(1)至(3)中任一个所述的光线力学疗法用组合物，其中，光的光线投射量为1～200J/cm2。
(5)一种光线力学疗法用组合物，其用于通过与存在于皮肤粘膜感染症的病变部位的病原微生物接触并向病原微生物照射光来治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法，所述光线力学疗法用组合物含有：亚甲基蓝；及选自包括渗透剂及还原剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。
(6)根据上述(5)所述的光线力学疗法用组合物，其中，渗透剂为甘露醇，且还原剂为抗坏血酸。
(7)根据上述(5)或(6)所述的光线力学疗法用组合物，其中，光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
(8)根据上述(5)至(7)中任一个所述的光线力学疗法用组合物，其中，光的光线投射量为1～200J/cm2。
(9)一种幽门螺旋杆菌的杀菌方法，其具备如下工序：使上述(1)至(4)中任一个所述的光线力学疗法用组合物与幽门螺旋杆菌接触的工序；及向幽门螺旋杆菌照射白光或波长660±10nm的LED光或激光的工序。
(10)根据上述(9)所述的幽门螺旋杆菌的杀菌方法，其中，白光或LED光或激光的光线投射量为1～200J/cm2。
(11)一种皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌方法，其具备如下工序：使上述(5)至(8)中任一个所述的光线力学疗法用组合物与皮肤粘膜感染症的病原微生物接触的工序；及向病原微生物照射白光或波长660±10nm的LED光或激光的工序。
(12)根据上述(11)所述的皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌方法，其中，白光或LED光或激光的光线投射量为1～200J/cm2。
(13)一种由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统，其具备：摄像机构；光照射机构；组合物喷射机构；摄像方向控制机构，控制摄像机构的摄像方向；照射方向控制机构，控制光照射机构的光照射方向；喷射方向控制机构，控制组合物喷射机构的喷射方向；及运算/控制部，控制摄像机构、光照射机构、组合物喷射机构、摄像方向控制机构、照射方向控制机构及喷射方向控制机构，其中，
(a)摄像方向控制机构及照射方向控制机构根据来自运算/控制部的控制信号，以光照射机构照亮摄像机构的被观察区域的方式进行工作；
(b)摄像机构根据来自运算/控制部的控制信号来拍摄皮肤/粘膜，并将影像信号发送至运算/控制部；
(c)运算/控制部接收从摄像机构发送的影像信号，并以强调粘膜的正常区域与异常区域的颜色差的方式进行影像处理，对正常部和病变部进行识别，并确定病变部的位置；
(d)喷射方向控制机构根据来自运算/控制部的控制信号，以组合物喷射机构的喷射方向对准病变部的方式进行工作；
(e)组合物喷射机构根据来自运算/控制部的控制信号来喷射(1)至(8中)任一个所述的光线力学疗法用组合物；
(f)照射方向控制机构根据来自运算/控制部的控制信号，以光照射机构的照射方向对准病变部的方式进行工作；及
(g)光照射机构根据来自运算/控制部的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光。
(14)一种由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统的工作方法，所述杀菌系统具备：摄像机构；光照射机构；组合物喷射机构；摄像方向控制机构，控制摄像机构的摄像方向；照射方向控制机构，控制光照射机构的光照射方向；喷射方向控制机构，控制组合物喷射机构的喷射方向；及运算/控制部，控制摄像机构、光照射机构、组合物喷射机构、摄像方向控制机构、照射方向控制机构及喷射方向控制机构，
所述杀菌系统的工作方法包含如下工序：
(a)根据来自运算/控制部的控制信号，使摄像方向控制机构及照射方向控制机构以光照射机构照亮摄像机构的被观察区域的方式进行工作的工序；
(b)摄像机构根据来自运算/控制部的控制信号来拍摄皮肤/粘膜，并将影像信号发送至运算/控制部的工序；
(c)运算/控制部接收从摄像机构发送的影像信号，并以强调粘膜的正常区域与异常区域的颜色差的方式进行影像处理，对正常部和病变部进行识别，并确定病变部的位置的工序；
(d)根据来自运算/控制部的控制信号，使喷射方向控制机构以组合物喷射机构的喷射方向对准病变部的方式进行工作的工序；
(e)组合物喷射机构根据来自运算/控制部的控制信号来喷射(1)至(8)中任一个所述的光线力学疗法用组合物的工序；
(f)根据来自运算/控制部的控制信号，使照射方向控制机构以光照射机构的照射方向对准病变部的方式进行工作的工序；及
(g)光照射机构根据来自运算/控制部的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光的工序。
发明效果
根据本发明，能够提供一种用于将亚甲基蓝用作光敏剂并通过光线力学疗法治疗幽门螺旋杆菌感染症及其他皮肤粘膜感染症且具有较高的安全性及更加优异的杀菌效果的光线力学疗法用组合物、幽门螺旋杆菌及其他皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌方法、或由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统及该杀菌系统的工作方法。
附图说明
图1是表示杀菌系统的示意图。
图2是表示杀菌系统的一具体例的立体图。
图3A是表示内窥镜的前端罩体的主视图。
图3B是表示内窥镜的前端罩体的另一方式的主视图。
图4A是表示内窥镜的挠性管部的剖视图。
图4B是表示内窥镜的挠性管部的另一方式的剖视图。
具体实施方式
本说明书中，有时将用于通过与存在于幽门螺旋杆菌感染症的病变部位的幽门螺旋杆菌接触并向幽门螺旋杆菌照射光来治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法的光线力学疗法用组合物统称为“用于治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法用组合物”，将用于通过与存在于皮肤粘膜感染症的病变部位的病原微生物接触并向病原微生物照射光来治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法的光线力学疗法用组合物统称为“用于治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法用组合物”，将用于治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法用组合物及用于治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法用组合物统称为“本发明的光线力学疗法用组合物”，将幽门螺旋杆菌的杀菌方法及皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌方法统称为“本发明的杀菌方法”。
以下，对本发明的光线力学疗法用组合物及杀菌方法的优选方式进行详细说明。
[光线力学疗法用组合物]
本发明的光线力学疗法用组合物为用于通过与存在于幽门螺旋杆菌感染症的病变部位的幽门螺旋杆菌接触并向幽门螺旋杆菌照射光来治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法的光线力学疗法用组合物，其含有：亚甲基蓝；及选自包括渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂，或者，为用于通过与存在于皮肤粘膜感染症的病变部位的病原微生物接触并向病原微生物照射光来治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法的光线力学疗法用组合物，其含有：亚甲基蓝；及选自包括渗透剂及还原剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。
＜幽门螺旋杆菌感染症、皮肤粘膜感染症＞
幽门螺旋杆菌感染症为由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的粘膜的感染症，尤其是指由幽门螺旋杆菌引起的胃粘膜的感染症。皮肤粘膜感染症为由病原微生物引起的皮肤或粘膜的感染症。
皮肤并没有特别限定。粘膜也没有特别限定，包括口腔粘膜、食道粘膜、胃粘膜、肠粘膜、鼻孔、唇、耳、生殖器、肛门等。
作为皮肤粘膜感染症的病原微生物，可以举出大肠菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、连链球菌(Streptococcus sp.)、分支杆菌(Mycobacteriumsp.)、密螺旋体(Treponema sp.)等病原性细菌、念珠菌(Candida sp.)、隐球菌(Cryptococcus sp.)、马拉色菌(Malassezia sp.)等病原性真菌、线形虫等寄生虫、棘阿米巴等阿米巴、单纯疱疹病毒等具有被膜的病毒等。
＜亚甲基蓝＞
亚甲基蓝〔3,7-双(二甲基氨基)苯并噻吩氯化物〕并没有特别限定。例如可以是无水物，也可以是水合物。作为水合物，可以举出二水合物、三水合物、四水合物等，但并不限定于这些。并且，亚甲基蓝可以是作为医药品而销售的亚甲基蓝，也可以是作为试剂而销售的亚甲基蓝。试剂优选高纯度的试剂，例如JIS K 8897：2012中规定的试剂。并且，还优选将亚甲基蓝溶解于溶剂(乙醇等)中而制成浓度为5.0w/v％左右的溶液。
另外，“w/v％”为“重量/体积％(weight/volume％)”，表示溶于溶液100mL中的药剂等(溶质)的质量(g)。
根据以下确立亚甲基蓝对人体的安全性：进行消化道的色素内窥镜检查时用于染色；治疗药剂性的高铁血红蛋白血症时静脉注射或口服给药；治疗异环磷酰胺脑病时通过静脉注射来使用等。
本发明的光线力学疗法用组合物中，能够以任意的浓度使用亚甲基蓝。使亚甲基蓝与幽门螺旋杆菌及其他皮肤粘膜感染症的病原微生物接触时的浓度(使用时浓度)并没有特别限定，优选0.001w/v％以上，更优选0.005w/v％以上，进一步优选0.01w/v％以上，更进一步优选0.03w/v％以上，更进一步优选0.05w/v％以上。亚甲基蓝的使用时浓度的上限并没有特别限定，但在高浓度域中杀菌效果不易出现显著性差异，因此优选5.0w/v％以下，更优选3.0w/v％以下，进一步优选1.0w/v％以下，更进一步优选0.5w/v％以下。更详细而言，亚甲基蓝的使用时浓度范围优选0.001w/v％～5.0w/v％，更优选0.005w/v％～5.0w/v％，进一步优选0.01w/v％～5.0w/v％，更进一步优选0.03w/v％～5.0w/v％，更进一步优选0.05w/v％～5.0w/v％。亚甲基蓝的使用时浓度范围的上限也可以设为1.0w/v％、0.5w/v％或0.1w/v％来代替5.0w/v％。
＜制药学上可容许的添加剂＞
用于治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法用组合物含有选自包括渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。渗透剂、还原剂、尿素及质子给予剂可以使用任意1个，也可以使用这些中的2个以上。
并且，用于治疗皮肤粘膜感染症的光线力学疗法用组合物含有选自包括渗透剂及还原剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂。渗透剂及还原剂可以使用任意1个，也可以使用这2个。
《渗透剂》
渗透剂为用于改变幽门螺旋杆菌或皮肤粘膜疾病的病原微生物周围的渗透压的渗透压调节剂。通过改变周围的渗透压来促进亚甲基蓝向幽门螺旋杆菌或病原微生物内部的吸入。
渗透剂只要能够改变幽门螺旋杆菌或皮肤粘膜疾病的病原微生物周围的渗透压，则并没有特别限定。并且，渗透剂可以单独使用1种或者将2种以上组合使用。
作为渗透剂，具体而言，例如可以举出钾离子(K+)、氯化物离子(Cl-)等无机离子类、甘油、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、肌糖等单糖类/二糖类/多元醇类、丙氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸、脯氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)、四氢嘧啶等氨基酸类；牛磺酸等氨基磺酸类；三甲胺-N-氧化物(TMAO)、甘氨酸甜菜碱(三甲基甘氨酸等)、脯氨酸甜菜碱、甘磷酸胆碱(GPC)、二甲基锍基丙酸(DMSP)等甲铵类/锍类等。在这些之中，优选甘油、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、肌糖等单糖类/二糖类/多元醇类，从临床现场中的使用成果丰富且保证向体内供给时的生物学安全性的观点考虑，最优选甘露醇。
本发明的光线力学疗法用组合物中，能够以任意的浓度使用渗透剂。
当使用甘露醇作为渗透剂时，甘露醇的使用时浓度并没有特别限定，优选0.01w/v％以上，更优选0.03w/v％以上，进一步优选0.05w/v％以上，更进一步优选0.10w/v％以上。甘露醇的使用时浓度的上限并没有特别限定，但从杀菌效果达到停滞水平的观点考虑，优选10w/v％以下，更优选5.0w/v％以下，进一步优选3.0w/v％以下。更详细而言，甘露醇的使用时浓度范围优选0.01w/v％～10w/v％，更优选0.03w/v％～10w/v％，进一步优选0.05w/v％～10w/v％，更进一步优选0.10～10w/v％。使用时浓度范围的上限也可以设为5.0w/v％、3.0w/v％或1.0w/v％来代替10w/v％。
《还原剂》
还原剂通过对亚甲基蓝进行还原而转换为还原型的无色亚甲基蓝并利用其还原力阻碍幽门螺旋杆菌或病原微生物的ATP合成路径来提高杀菌效果。
可知亚甲基蓝通过细胞内的NAD被还原而容易还原成无色的无色亚甲基蓝。无色亚甲基蓝具有较强的还原力，由此能够期待作用于幽门螺旋杆菌或病原微生物的ATP产生周期而提高杀伤力。
还原剂只要能够将亚甲基蓝还原成无色亚甲基蓝，并没有特别限制。并且，还原剂可以单独使用1种或者将2种以上组合使用。
作为还原剂，从能够将亚甲基蓝迅速转换为无色亚甲基蓝的观点考虑，优选谷胱甘肽、N-乙酰基半胱氨酸、抗坏血酸、α-生育酚、丁基羟基茴香醚、儿茶素、槲皮素、尿酸、胆红素、葡萄糖、类黄酮等低分子还原剂，从临床现场中的使用成果丰富且保证向体内供给时的生物学安全性的观点考虑，最优选抗坏血酸。这些化合物可以是钠盐等金属盐，也可以是水合物。
本发明的光线力学疗法用组合物中，能够以任意的浓度使用还原剂。
当使用抗坏血酸钠作为还原剂时，抗坏血酸钠的使用时浓度并没有特别限定，但优选0.01w/v％以上，更优选0.04w/v％以上，进一步优选0.07w/v％以上，更进一步优选0.10w/v％以上。抗坏血酸钠的使用时浓度的上限并没有特别限定，但从杀菌效果达到停滞水平的观点考虑，优选10w/v％以下，更优选5.0w/v％以下，进一步优选2.0w/v％以下，更进一步优选1.0w/v％以下，更进一步优选0.50w/v％以下。更详细而言，抗坏血酸钠的使用时浓度范围优选0.01w/v％～10w/v％，更优选0.04w/v％～10w/v％，进一步优选0.07w/v％～10w/v％，更进一步优选0.10w/v％～10w/v％。抗坏血酸钠的使用时浓度范围的上限也可以设为5.0w/v％、3.0w/v％、1.0w/v％或0.50w/v％来代替10w/v％。
《尿素》
尿素为脲酶的基质，通过利用基于幽门螺旋杆菌的脲酶进行水解而产生的氨将幽门螺旋杆菌的细胞内或周边改变为碱性来提高幽门螺旋杆菌的杀菌效果。
幽门螺旋杆菌使具有中性和酸性区域的2个最佳pH的脲酶显现并在胃内水解尿素而产生氨，并局部中和胃酸，由此能够实现在强酸性环境的胃内的定居及增殖。但是，若从菌体外过度供给尿素，则与幽门螺旋杆菌生存的最佳pH6.1相比成为碱性，能够期待辅助提高除菌效率。
用于治疗本发明的幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法用组合物中，能够以任意的浓度使用尿素。尿素的使用时浓度并没有特别限定，但优选0.01w/v％以上，更优选0.05w/v％以上，进一步优选0.10w/v％以上，更进一步优选0.15w/v％以上，更进一步优选0.20w/v％以上。尿素的使用时浓度的上限并没有特别限定，但从杀菌效果达到停滞水平的观点考虑，优选10w/v％以下，更优选5.0w/v％以下，进一步优选2.0w/v％以下，更进一步优选1.0w/v％以下，更进一步优选0.50w/v％以下。更详细而言，尿素的使用时浓度范围优选0.01w/v％～10w/v％，更优选0.05w/v％～10w/v％，进一步优选0.10～10w/v％，更进一步优选0.15～10w/v％，更进一步优选0.20～10w/v％。尿素的使用时浓度范围的上限也可以设为5.0w/v％、2.0w/v％、1.0w/v％或0.50w/v％来代替10w/v％。
《质子给予剂》
质子给予剂改变幽门螺旋杆菌的细胞膜或酶活性。
幽门螺旋杆菌细胞膜中存在中性pH时关闭且酸性pH时打开的质子敏感性尿素通道，将位于细胞膜(内膜)与外膜之间的空间即周质空间保持为最佳pH即pH6.1。
在周质空间内存在维持幽门螺旋杆菌的生命所需的代谢酶。若成为酸性环境则通道被打开，质子和尿素容易流入其中并与脲酶接触。若存在释放质子的添加剂，则质子和尿素从打开的通道过度流入，幽门螺旋杆菌欲增加基于脲酶的氨的产生而使pH向碱性侧改变，从而维持最佳pH。即使通道关闭，若过度流入的尿素被分解而引起pH上升，则也会在幽门螺旋杆菌细胞质与周质空间形成不适于生存的环境(非专利文献5)。并且，若还具有增大弱酸的酸解离度(pKa)的效果的多元醇即甘露醇共存，则能够期待质子给予剂的功能进一步增强。
质子给予剂只要释放氢离子(H+)并能够打开幽门螺旋杆菌细胞膜的质子敏感性尿素通道，则并没有特别限定。并且，质子给予剂可以单独使用1种或者将2种以上组合使用。
作为质子给予剂，从质子释放性的碱性氨基酸的观点考虑，优选蓖麻毒素、精氨酸、组氨酸、色氨酸，从认为具有咪唑基并对细胞膜或酶活性带来变化的观点考虑，最优选组氨酸。这些碱性氨基酸也可以使用盐酸盐等盐、水合物、对映异构体。
用于治疗本发明的幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法用组合物中，能够以任意的浓度使用质子给予剂。
当使用组氨酸作为质子给予剂时，组氨酸的使用时浓度并没有特别限定，但优选0.50mM以上，更优选0.75mM以上，进一步优选1.0mM以上，更进一步优选2.0mM以上，更进一步优选3.5mM以上。组氨酸的使用时浓度的上限并没有特别限定，但从杀菌效果达到停滞水平的观点考虑，优选200mM以下，更优选100mM以下，进一步优选75mM以下，更进一步优选50mM以下。更详细而言，组氨酸的使用时浓度范围优选0.50mM～200mM，更优选0.75mM～200mM，进一步优选1.0～200mM，更进一步优选2.0～200mM，更进一步优选3.5～200mM。组氨酸的使用时浓度范围的上限也可以设为100mM以下、75mM以下或50mM以下来代替200mM。
另外，“mM”表示10-3M(10-3mol/L)。
本发明的光线力学疗法用组合物中可以含有1种或2种以上的医药上可容许的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的光线力学疗法用组合物还可以含有脂质体、纳米颗粒、胶体悬浮液、胶束、微乳液、(vesicle)及纳米球(nanosphere)。本发明的光线力学疗法用组合物还可以进一步含有成分例如现有的递送载体(delivery vehicle)或赋形剂，其包含溶剂例如醇(例如乙醇、聚乙二醇、甘油或正丁醇)、二甲基亚砜、水、生理盐水、增溶剂、pH调节剂、胶凝剂、增稠剂、缓冲剂及它们的组合。
典型地，能够通过在适当的温度及适当的pH下混合本发明的光线力学疗法用组合物和1种或2种以上的医药上可容许的载体来制造。作为适当的pH，典型地可以举出15～65℃。作为适当的pH，典型地为pH3～9，优选可以举出生理学上适当的pH例如pH6.5～7.5。
由本发明提供的光线力学疗法用组合物可以是使用前能够重构的干燥组合物，也可以是预先进行了杀菌密封的预充(prefilled)形态。并且，也可以将亚甲基蓝和添加剂无菌地溶解于纯水或生理盐水中并无菌地填充于前端部具有软管的注射器中。
本发明的光线力学疗法用组合物也可以用作抗细菌剂、抗真菌剂及抗病毒剂。
本发明的光线力学疗法用组合物除了可用于人以外，还可以用于人以外的动物。作为人以外的动物，例如可以无限定地举出包括猴、猫、猪、狗等在内的人以外的哺乳动物。并且，作为人以外的动物，除了哺乳动物以外，例如还可以举出例如鸟类、爬虫类、两栖类、鱼类等哺乳类以外的脊椎动物，但并不限定于这些。并且，作为人以外的动物，还可以举出：以狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、驴、骆驼等例示的家畜等；以狗、猫、狐狸、狸子、猴、驴、马等例示的宠物等，但并不限定于这些。
另外，本发明的光线力学疗法用组合物除了可以在体内(in vivo)使用以外，还可以在体外(in vitro)使用。
本发明的光线力学疗法用组合物的使用例为如下：作为用于皮肤及损伤感染例如烧伤的抗微生物及抗真菌治疗的使用；用于寄生虫感染、胃感染、疟疾、麻风病的使用；用于细菌及真菌孢子钝化的使用；用于朊病毒及病毒感染例如HIV的治疗的使用；用于耳、鼻及咽喉感染、结核的使用；用于性感染症(STD)、疱疹的使用；用于例如毛发、指甲及表皮的念珠菌局部感染、用于例如足癣/体癣及外阴部念珠菌症的治疗的使用；及用于感染预防药例如外科创伤的杀菌、植皮杀菌、干细胞杀菌、移植片对宿主排斥反应疾病的使用；用于皮肤疾病例如干癣、痤疮、白斑及湿疹、以及其他皮肤状态例如多毛症及由晒黑引起的损伤、其他良性状态例如子宫内膜症及月经过多的使用；用于口腔内细菌症例如牙龈脓肿、牙周炎、牙龈炎及牙菌斑生物膜的去除、钝化或杀灭的使用；及用于幽门螺旋杆菌除菌的使用。
光线力学疗法用组合物能够静脉内给药、口服给药、经皮给药、经粘膜给药、肌肉给药等，但优选局部给药。并且，优选经由内窥镜，通过直接喷射向上消化道或下消化道的病灶部位供给，详细而言，将亚甲基蓝和添加剂溶解于纯水或生理盐水中并填充于前端部具有软管的注射器中，向内窥镜的钳子口插入软管，按压注射器向胃壁等喷射药剂。
在局部给药的情况下，组合物能够通过各种方法例如喷雾、乳剂、悬浮液、乳胶、凝胶、软膏、膏药、棒状物、肥皂、液体气溶胶、粉末气溶胶、滴剂或糊状物递送。
[杀菌方法]
使用本发明的光线力学疗法用组合物的杀菌方法具备以下工序：使本发明的光线力学疗法用组合物与幽门螺旋杆菌或皮肤粘膜感染症的病原微生物接触的工序；及向幽门螺旋杆菌或病原微生物照射光的工序。
使本发明的光线力学疗法用组合物与幽门螺旋杆菌或皮肤粘膜感染症的病原微生物接触的方法并没有特别限定，例如可以举出通过上述剂型及给药方法向对象供给本发明的光线力学疗法用组合物的方法、将本发明的光线力学疗法用组合物以固形物或溶液的状态在体外接触的方法等。
使用本发明的光线力学疗法用组合物的杀菌方法除了能够适用于人以外，还可以适用于人以外的动物。作为人以外的动物，例如可以无限定地举出包括猴、猫、猪、狗等在内的人以外的哺乳动物。并且，作为人以外的动物，除了哺乳动物以外，还可以举出例如鸟类、爬虫类、两栖类、鱼类等哺乳类以外的脊椎动物，但并不限定于这些。并且，作为人以外的动物，还可以举出：以狗、猫、牛、马、猪、绵羊、山羊、驴、骆驼等例示的家畜等；以狗、猫、狐狸、狸子、猴、驴、马等例示的宠物等，但并不限定于这些。
另外，使用本发明的光线力学疗法用组合物的杀菌方法除了能够在体内使用以外，还可以在体外使用。
本发明的光线力学疗法用组合物基于光的活化是基于适当的波长即通常包括白光或600nm～800nm的范围的红光在内的光。光的波长优选630nm～700nm，尤其优选660±10nm。
光源只要能够发出上述波长的光，则并没有特别限定，可以是相干光源，也可以是非相干光源。作为相干光源，可以举出激光、激光二极管等，尤其优选波长660nm的AlGaInP(铝镓铟磷)量子阱结构激光二极管或砒化铝镓激光。作为非相干光源，可以举出LED(lightemitting diode：发光二极管)、白炽灯、荧光灯等，尤其优选发出波长660nm的红光的红色LED。
白光还可以是将波长445nm的蓝色激光和通过该蓝色激光从荧光体激发发光的荧光进行合波而成的白光。在此，荧光体优选使用包含吸收蓝色激光的一部分并激发发光成绿色～黄色的多种荧光体(例如，YAG(钇-铝-石榴石)类荧光体、BAM(钡-铝氧化物)(BaMgAl10O17：Eu2+)等荧光体)而构成的荧光体。
所投射的光量(投射光量、能量密度)优选1J/cm2～200J/cm2，更优选5J/cm2～100J/cm2，进一步优选10～30J/cm2。若在该范围内，则能够期待更安全且较高的杀菌效果。
[杀菌系统及其工作方法]
并且，本发明提供使用本发明的光线力学疗法用组合物的由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统(以下，有时简称为“本发明的杀菌系统”。)及其工作方法(以下，有时简称为“本发明的杀菌系统的工作方法”。)。
以下，适当参考附图对本发明的杀菌系统及其工作方法的概要进行叙述。
如图1所示，杀菌系统100具备运算/控制部101、摄像机构102、摄像方向控制机构103、光照射机构102、照射方向控制机构103、组合物喷射机构104、喷射方向控制机构105及传输通路108～113。
摄像机构102具备包含拍摄被观察区域的摄像元件(未图示)的摄像光学系统102a、进行来自摄像元件的图像信号的模拟/数字转换处理等的信号处理部、及与运算/控制部101的界面。摄像机构102根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。摄像机构102与运算/控制部101之间经由传输通路108进行通信。
摄像元件为彩色图像传感器，拍摄摄影对象的反射图像并输出图像信号。另外，摄像元件优选为CCD(Charge Coupled Device：电荷耦合元件)图像传感器或CMOS(Complementary Metal-Oxide Semiconductor：互补性金属氧化物半导体)图像传感器。
摄像方向控制机构103具备改变摄像机构102的摄像方向的驱动机构、及与运算/控制部101的界面。摄像方向控制机构103根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。摄像方向控制机构103与运算/控制部101之间经由传输通路109进行通信。
光照射机构104具备射出照明光和/或激发光的照明光学系统104a、向照明光学系统104a供给光的光源部、及与运算/控制部101的界面。光照射机构104根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。光照射机构104与运算/控制部101之间经由传输通路110进行通信。
并且，光照射机构104可以是将照明光学系统104a及光源部内置于同一框体的一体型，也可以是将照明光学系统104a和光源部内置于单独的框体的分离型。
光照射机构104所发射的照明光和/或激发光可以根据用途等适当选择。例如，作为用于照射被观察区域的光，通常使用白光、中性白光、日光色光、暖白光等。在这些之中，从得到被观察区域的自然色调的观点考虑，优选白光。并且，例如，为了根据由异常区域所产生的炎症反应等引起的与正常区域的颜色差异来区别被观察区域的正常区域和异常区域，优选使用强调颜色差的光。另外，作为对本发明的光线力学疗法用组合物的激发光，从有效地激发亚甲基蓝的观点考虑，优选照射白光或波长660±10nm的LED光或激光，更优选照射波长660±10nm的LED光或激光。
照射方向控制机构105具备用于改变光照射机构106的照射方向的驱动机构、及与运算/控制部101的界面。照射方向控制机构105根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。照射方向控制机构105与运算/控制部101之间经由传输通路111进行通信。
组合物喷射机构106具备具有用于喷射本发明的光线力学疗法用组合物(有时简称为“本发明的组合物”。)的开口的喷射部106a、积存有本发明的组合物的送液罐(未图示)、用于喷射本发明的组合物的送液泵(未图示)、及与运算/控制部101的界面。组合物喷射机构106根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。组合物喷射机构106与运算/控制部101之间经由传输通路112进行通信。
并且，组合物喷射机构106可以是将喷射部106a、送液罐及送液泵内置于同一框体的一体型，也可以仅将送液罐配置于外部，也可以将送液罐及送液泵配置于外部并将送液罐及送液泵分体设置。
并且，喷射部106a的开口可以仅为孔，也可以是能够将本发明的组合物喷射成喷雾状的喷嘴。
喷射方向控制机构107具备用于改变喷射方向控制机构107的喷射方向的驱动机构、及与运算/控制部101的界面。喷射方向控制机构107根据来自运算/控制部101的控制信号而被控制。喷射方向控制机构107与运算/控制部101之间经由传输通路113进行通信。
传输通路108～113可以是有线，也可以是无线。有线时，可以是金属电缆、光缆等中的任一个。
当摄像机构102、光照射机构104及组合物喷射机构106一体移动时，摄像方向控制机构103、照射方向控制机构105及喷射方向控制机构107可以成为一体而成为一个方向控制机构。
接着，对进行由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌时的杀菌系统100的工作方法进行说明。
(由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部位置的确定)
(a)根据来自运算/控制部101的控制信号，使摄像方向控制机构103及照射方向控制机构105以光照射机构104照亮摄像机构102的被观察区域的方式进行工作。
(b)摄像机构102根据来自运算/控制部101的控制信号来拍摄皮肤/粘膜200，并将影像信号发送至运算/控制部101。
(c)运算/控制部101接收从摄像机构102发送的影像信号，并以强调粘膜的正常区域与异常区域的颜色差的方式进行影像处理，对正常部201和病变部202进行识别，并确定病变部202的位置。
(光线力学疗法用组合物的喷射)
(d)根据来自运算/控制部101的控制信号，使喷射方向控制机构107以组合物喷射机构106的喷射方向对准病变部202的方式进行工作。
(e)组合物喷射机构106根据来自运算/控制部101的控制信号来喷射本发明的光线力学疗法用组合物。
(向光线力学疗法用组合物的光照射)
(f)根据来自运算/控制部101的控制信号，使照射方向控制机构105以光照射机构104的照射方向对准病变部202的方式进行工作。
(g)光照射机构104根据来自运算/控制部101的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光。
为了降低向附着有光线力学疗法用组合物的病变部以外进行光照射的风险，可以如下进行向光线力学疗法用组合物的光照射。
(f1)根据来自运算/控制部101的控制信号，使摄像方向控制机构103及照射方向控制机构105以光照射机构104照亮摄像机构102的被观察区域的方式进行工作。
(f2)摄像机构102根据来自运算/控制部101的控制信号来拍摄皮肤/粘膜200，并将影像信号发送至运算/控制部101。
(f3)运算/控制部101接收从摄像机构102发送的影像信号，并以能够进行粘膜的正常区域与异常区域的识别及本发明的光线力学疗法用组合物有无附着的识别的方式进行影像处理，确定病变部202与光线力学疗法用组合物的附着部203重叠的区域的位置。
(f4)根据来自运算/控制部101的控制信号，使照射方向控制机构105以光照射机构104的照射方向对准病变部202与光线力学疗法用组合物的附着部203重叠的区域的方式进行工作。
(g1)光照射机构104根据来自运算/控制部101的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光。
(使用电子内窥镜的杀菌系统)
关于本发明的杀菌系统及其工作方法，对利用电子内窥镜系统的情况进行具体说明。
图2所示的杀菌系统10具备内窥镜11、运算控制装置12、光源装置13、送气/送水装置14及送液装置15。送气/送水装置14内置于光源装置13，由产生空气、洗涤水等流体的送出压力的周知的送气泵14a和设置于光源装置13的外部并积存洗涤水的洗涤水罐14b构成。
总体来说，与现有的电子显微镜系统(例如，日本专利第5485081号、日本专利5503467号等)的不同点在于：图2所示的运算控制装置12具有区分粘膜的正常部位和异常部位(病变部)并确定异常部位的位置的图像处理部；送液装置15能够将本发明的光线力学疗法用组合物送至内窥镜11，且能够从设置于内窥镜11的前端部16a的WJ出口24(参考图3A、图3B)朝向粘膜的病变部喷出；及能够从设置于内窥镜11的前端部16a的照明窗22a、22b(参考图3A、图3B)朝向粘膜的病变部或其中附着有本发明的光线力学疗法用组合物的区域照射白光或波长660±10nm的LED光或激光。
图2所示的内窥镜11具备插入到被检体内的插入部16、与插入部16的基端(后端)部分连设的操作部17、以及与运算/控制装置12及光源装置13连接的通用软线18。
图2所示的插入部16包括：前端部16a，设置于该插入部的前端，且内置有被检体内摄影用的摄像元件(未图示)；弯曲部16b，与前端部16a的基端连设并以旋转自如的方式支撑前端部16a，并且弯曲自如；及挠性管部16c，与弯曲部16b的基端连设且具有挠性。
在图2所示的前端部16a的前端安装有图3A、图3B所示的前端罩体20。该前端罩体20上设有观察窗21、照明窗22a、22b及供钳子的前端突出的钳子出口23。并且，前端罩体20上设有：喷水出口(以下，有时称为“WJ出口”。)24，用于朝向被检体内的观察部分(以下，有时称为“被观察部位”。)喷射本发明的光线力学疗法用组合物、洗涤水、药液等液体；及喷射喷嘴25，朝向观察窗21喷射空气或洗涤水。观察窗21形成于摄像元件的前方，使入射到摄像元件的摄影光通过。照明窗22a、22b在以观察窗21为基准对称的位置配置有2个，向被检体内的被观察部位照射来自光源装置13的照明光。
图3A、图3B所示的钳子出口23与设置于图2所示的操作部17的钳子入口26连通。该钳子入口26中插入有前端配置有注射针和高频刀等的各种处置用具(钳子)。
图2所示的操作部17可以设有：上下弯曲用角度旋钮28，使弯曲部16b向上下方向弯曲；左右弯曲用角度旋钮29，使弯曲部16b向左右方向弯曲；及送气/送水按钮30，用于向观察窗21送入空气或洗涤水。
若以进行送气的方式操作送气/送水按钮30，则从送气泵14a送出的空气送至内窥镜11。若以进行送水的方式操作送气/送水按钮30，则从送气泵14a送出的空气送至洗涤水罐14b，利用该空气压，从洗涤水罐14b送出洗涤水，并送至内窥镜11。
另外，在使杀菌系统10进行工作时，通常无需操作上下弯曲用角度旋钮28、左右弯曲用角度旋钮29及送气/送水按钮30。
为了使弯曲部16b弯曲，由操作部17接收来自运算/控制装置12的控制信号，并驱动内置于内窥镜11的弯曲部上下弯曲机构和/或弯曲部左右弯曲机构来使弯曲部16b向上下/左右弯曲。
为了进行送气，由送气泵14a接收来自运算/控制装置12的控制信号，并以送气泵14a向内窥镜11送气的方式进行工作，从而从送气泵14a送出的空气送至内窥镜11。为了进行送水，由送气泵14a接收来自运算/控制装置12的控制信号，并以送气泵14a向洗涤水罐14b送气的方式进行工作，从而从送气泵14a送出的空气送至洗涤水罐14b，利用该空气压力，洗涤水从洗涤水罐14b送出，并送至内窥镜11。
另外，操作部17上除此以外还可以设有模式切换开关27和变焦操作部31。
模式切换开关27用于通常观察模式与特殊观察模式这2种模式之间的切换操作。通常观察模式为被观察区域的照明中使用白光的模式。特殊观察模式为被观察区域的照明中使用带蓝色的光的模式，是强调粘膜的颜色变化和血管的通透性来容易区分粘膜的正常区域和异常区域(病变部)的模式。变焦操作部31用于驱动内窥镜11内的聚焦机构来放大或缩小观察图像的变焦操作。另外，在通常观察模式中，也可以使用中性白光、日光色光、暖白光等来代替白光，在特殊观察模式中，也可以使用白光来代替特殊光。
在图2所示的通用软线18的一端安装有连接器32。连接器32为复合型连接器，分别与运算/控制装置12、光源装置13及送液装置15连接。
图2所示的运算/控制装置12对经由通用软线18及连接器32从摄像元件输入的摄像信号实施各种图像处理而生成内窥镜图像。由运算/控制装置12生成的内窥镜图像显示于与运算/控制装置12电缆连接的监视器33。运算/控制装置12与光源装置13通过通信电缆而连接，在与光源装置13之间进行各种控制信息的通信。
图2所示的送液装置15具备：送液罐35，积存有本发明的光线力学疗法用组合物、用于洗涤被检体内部的洗涤水或洗涤液、或药液；装置主体36，具有马达和控制电路；及送液泵37，配置于该装置主体36的前表面，用于送出积存于送液罐35中的洗涤液。并且，送液装置15具备：送液管39，连接送液泵37和连接器32；及接管40，连结送液罐35和送液泵。送液装置15可以具备用于使送液泵37工作而进行送液操作的光学开关38。另外，也可以使用能够手动操作的开关或遥控器等来代替光学开关38。送液装置15通常根据来自运算/控制装置的控制信号进行工作。
如图4A、图4B所示，在挠性管部16c的内部配置有光导管41a、41b、钳子软管42、送气/送水软管43、多芯电缆44及喷水软管(以下，有时简称为“WJ软管”。)45。
光导管41a、41b中，一端固定于前端罩体20且另一端经由通用软线18及连接器32与光源装置13连接。在照明窗22a、22b的背后组装有包含照明用透镜(未图示)的照明光学系统(未图示)。光导管41a、41b中，其射出端面向配置于照明窗22a、22b的背后的照明用透镜，并将来自光源装置13的光引导至照明窗22a、22b。
钳子软管42中，一端固定于前端罩体20并与钳子出口23连接，另一端通过弯曲部16b、挠性管部16c、操作部17等的内部而与钳子入口26连接，并使钳子出口23与钳子入口26连通。
送气/送水软管43中，一端与喷射喷嘴25连接，另一端经由通用软线18及连接器32与送气/送水装置14连接。送气/送水软管43将从送气/送水装置14供给的空气或洗涤水送至喷射喷嘴25。喷射喷嘴25朝向观察窗21喷射从送气/送水装置14供给的空气或洗涤水，并擦拭附着于观察窗21的污垢。
多芯电缆44将运算/控制装置12和摄像元件进行电连接。多芯电缆44具备多个信号电缆44a，该多个信号电缆44a由作为电屏蔽层发挥功能的外皮44b包覆。
挠性管部16c从内侧依次由如下3层构成：被称作挠曲管(flex)的螺管51，具有挠性且保护内部；被称作编织层的网52，包覆于该螺管51上且防止螺管51伸张；及橡胶53，包覆于该网52上且具有柔软性。弯曲部16b的外层也由橡胶53构成。
WJ软管45包括：软质的橡胶制WJ软质软管(未图示)，通过弯曲部16b及挠性管部16c的内部；及硬质的金属制WJ硬质软管(未图示)，通过前端部16a的内部，将通过送液装置15送出的本发明的光线力学疗法用组合物、洗涤液或药液送至WJ出口24。WJ软质软管中，一端通过操作部17的内部，并经由通用软线18、连接器32及送液管39与送液装置15连接。WJ软质软管的另一端与WJ硬质软管连接。
WJ硬质软管(未图示)具有：第1WJ路(未图示)，沿摄影光轴方向延伸，且其前端部沿与摄影光轴方向大致正交的方向折弯，在前端部16a的径向上，在远离摄像元件(未图示)的位置上沿摄影光轴方向延伸；及第2WJ路47b，一端与WJ出口24连通，另一端沿与摄影光轴方向大致正交的方向延伸并与第1WJ路连通。第1WJ路与WJ软质软管(未图示)连接。
另外，上述实施方式中，将第2WJ路在与摄影光轴正交的正交面上形成为直线状，但只要在上述正交面上，则也可以折弯或形成为曲线状。
前端部16a包括金属制且圆柱状的前端部主体(未图示)及覆盖该前端部主体的金属制的前端管(未图示)。WJ硬质软管(未图示)以前端部插入到前端部主体的状态固定于前端部主体。并且，光导管41a、41b、钳子软管42、送气/送水软管43也以各自的前端部插入到前端部主体的状态固定于前端部主体。前端管的外周面由橡胶53包覆，前端部安装有前端罩体20。
在观察窗21的深处配置有包含摄像透镜(未图示)及摄像元件(未图示)的摄像光学系统(未图示)。摄像光学系统固定于前端部主体(未图示)。另外，摄像元件优选为CCD(Charge Coupled Device：电荷耦合元件)图像传感器或CMOS(Complementary Metal-Oxide Semiconductor：互补性金属氧化物半导体)图像传感器。摄像光学系统使从观察窗21入射的观察部位的图像光入射到摄像透镜，摄像透镜在摄像元件的摄像面上成像。
接着，对如上述那样构成的杀菌系统10的工作方法进行说明。
接通运算/控制装置12及光源装置13的电源，并将内窥镜11的插入部16插入到被检体内。
来自光源装置13的光通过光导管41a、41b、照明光学系统(未图示)、照明窗22a、22b照射到被检体内的被观察部位。该光可以是白光，但为了强调粘膜的正常区域与异常区域(病变部)的颜色差异，可以使用带蓝色的光。
内置于插入部16的前端部16a的摄像元件(未图示)拍摄被检体内并输出摄像信号。该摄像信号经由通用软线18及连接器32输入到运算/控制装置12。运算/控制装置12进行强调粘膜的正常区域与异常区域(病变部)的颜色差的图像处理，并根据该颜色差来确定粘膜的异常区域(病变部)的位置。
并且，运算/控制装置12能够对所输入的摄像信号实施各种图像处理而生成被检体内的图像，并将该被检体内的图像显示于监视器33。
在观察被检体内时，运算/控制装置12对操作部17输出控制信号，以使弯曲部16b向上下方向及左右方向弯曲。该控制信号经由通用软线18及连接器32输入到操作部17，操作部17使内置于内窥镜11的弯曲部上下方向弯曲机构及弯曲部左右弯曲机构进行工作而改变前端部16a的朝向，并观察被检体内的粘膜的异常部位。
另外，也可以由运算/控制装置12指示操作人员操作操作部17的各角度旋钮28、29而使弯曲部16b向上下方向及左右方向弯曲，来代替向操作部17发送控制信号而使弯曲部上下方向弯曲机构及弯曲部左右弯曲机构进行工作。
当运算/控制装置12确定被检体的粘膜的异常区域(病变部)的位置时，运算/控制装置12向操作部17发送控制信号而使弯曲部16b弯曲，并使WJ出口24的喷射方向对准该异常区域(病变部)。并且，向送液装置15发送控制信号而使送液泵37进行工作，从而积存于送液罐35中的本发明的光线力学疗法用组合物经由接管40、送液泵37、送液管39、连接器32送至WJ软管。送至该WJ软管的本发明的光线力学疗法用组合物通过WJ软质软管、WJ硬质软管从WJ出口24喷射，从而附着于粘膜的包含异常区域(病变部)的至少一部分的区域。
接着，运算/控制装置12向光源装置13发送控制信号，使来自光源装置13的光通过光导管41a、41b、照明光学系统(未图示)、照明窗22a、22b朝向被检体的粘膜的附着有本发明的光线力学疗法用组合物的区域照射。所照射的光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
也可以在进行光照射前确定粘膜的异常区域(病变部)中附着有本发明的光线力学疗法用组合物的部分的位置。由于光照射到粘膜的异常区域(病变部)中附着有本发明的光线力学疗法用组合物的部分以外的风险减少，因此优选。
光源装置13进行工作，从照明窗22a、22b发射白光或带蓝色的光，照射到被检体内的被观察部位。来自摄像元件的影像信号输入到运算/控制装置12，运算/控制装置12确定被检体的粘膜的异常区域(病变部)中附着有本发明的光线力学疗法用组合物的部分的位置。
接着，运算/控制装置12向光源装置13发送控制信号，来自光源装置13的光通过照明窗22a、22b朝向被检体的粘膜的附着有本发明的光线力学疗法用组合物的区域照射。所照射的光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
利用该光，本发明的光线力学疗法用组合物中所含的亚甲基蓝被激发，从而进行粘膜的异常区域(病变部)的杀菌。
实施例
通过以下实施例对本发明进行进一步具体的说明，但本发明并不受实施例的限定。
[PDT(Photodynamic therapy：光线力学疗法)抗菌测试]
1.材料
(1)幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)JCM 12093株
(2)亚甲基蓝(亚甲基蓝原液，5.0w/v％，Kishida Chemical Co.,Ltd.制)
(3)D-甘露醇(日本药局方D-甘露醇注射液，20w/v％；NIHON PHAMACEUTICAL CO.,LTD.制)
(4)抗坏血酸(L(+)-抗坏血酸钠，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制，和光特级)
(5)尿素(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制，试剂特级)
(6)D-组氨酸(D-组氨酸盐酸盐一水合物，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制，和光特级)
(7)L-组氨酸(L-组氨酸盐酸盐一水合物，Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制)
(8)灭菌纯化水(日本药局方灭菌纯化水)
(9)生理盐水(日本药局方生理食盐液)
(10)乙醇(乙醇(99.5)，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制，试剂特级)
2.菌液、试剂的制备
(1)幽门螺旋杆菌悬浮液(菌液)的制备
购买JCM 12093株，使用了使用API·Helico培养鉴定试剂盒(SYSMEX bioMérieuxCo.,Ltd.制)鉴定并确认菌种的培养株。
将培养的幽门螺旋杆菌悬浮于灭菌生理盐水中，并将细菌数量调整为2.0×108个/mL。
(2)亚甲基蓝(MB)溶液的制备
取生理盐水5mL，将其作为MB浓度0.0w/v％的MB溶液。
取5w/v％亚甲基蓝原液10μL、30μL、50μL、100μL，分别用生理盐水填满为5mL，以每5mL制备出MB浓度0.01w/v％、0.03w/v％、0.05w/v％、0.1w/v％的MB溶液。
(3)D-甘露醇水溶液的制备
使用灭菌纯化水制备出浓度0w/v％的D-甘露醇水溶液。
使用D-甘露醇和灭菌纯化水制备出浓度0.5w/v％、1.0w/v％、2.0w/v％的D-甘露醇水溶液。
(4)抗坏血酸水溶液的制备
使用灭菌纯化水制备出浓度0w/v％的抗坏血酸水溶液。
使用抗坏血酸和灭菌纯化水制备出浓度0.6w/v％的抗坏血酸水溶液。
(5)尿素水溶液的制备
使用灭菌纯化水制备出浓度0w/v％的尿素水溶液。
使用尿素和灭菌纯化水制备出浓度2.0w/v％的尿素水溶液。
(6)D-组氨酸水溶液的制备
使用灭菌纯化水制备出浓度0M的D-组氨酸水溶液。
使用D-组氨酸和灭菌纯化水制备出浓度0.01M、0.03M、0.05M的D-组氨酸水溶液。
(7)L-组氨酸水溶液的制备
使用灭菌纯化水制备出浓度0M的L-组氨酸水溶液。
使用L-组氨酸和灭菌纯化水制备出浓度0.01M的L-组氨酸水溶液。
3.抗菌活性试验
＜例1＞添加渗透剂(D-甘露醇)作为添加剂的情况
混合菌液(20μL)、表1所示的各浓度的亚甲基蓝溶液(100μL)及表1所示的各浓度的D-甘露醇水溶液(10μL)而制备出菌/试剂混合液(130μL)，立即将总量(130μL)添加到螺杆菌琼脂培养基(NISSUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.制)中，用细菌涂布棒(bacteriaspreader)均匀涂布于培养基之后，在暗处放置5分钟。
放置5分钟之后，照射4分钟LED光(波长660nm、投射量15J/m2)或者不进行照射，并在恒温箱中于37℃下培养4天。
培养4天之后，计数各培养基(No.1～40)的活菌落数，与空白培养基(blank)(No.21)进行比较，并按照以下基准评价了抗菌活性。
(抗菌活性评价的基准)
-：无效果，与空白培养基相比活菌落数的减少率小于20％
+：有效果，与空白培养基相比活菌落数的减少率为20％以上且小于40％
2+：有效果，与空白培养基相比活菌落数的减少率为40％以上且小于60％
3+：有效果，与空白培养基相比活菌落数的减少率为60％以上且小于80％
4+：有效果，与空白培养基相比活菌落数的减少率为80％以上
5+：有效果，活菌落数为0
[表1]
Figure BDA0001227539790000261
表1中，No.从左开始升序编号。例如，No.1-5从左侧开始以No.1、No.2、No.3……编号。对于表2～表5也相同。
《未进行光照射的群组(No.21～40)》
未进行光照射的群组(No.21～40)中，抗菌活性评价与亚甲基蓝及添加剂的添加量无关地为“-”，未观察到抗菌活性。
《进行光照射的群组(No.1～20)》
不含亚甲基蓝的群组(No.1、6、11、16；添加了浓度0w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“-”，未观察到抗菌活性。
含有亚甲基蓝的群组(No.2～5、7～10、12～15、17～20；添加了浓度0.01～0.10w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“3+”～“5+”，观察到抗菌活性。
在含有亚甲基蓝的群组中，在亚甲基蓝浓度相同的情况下，与不含D-甘露醇的群组(添加了浓度0w/v％的D-甘露醇水溶液的群组；No.2～5)相比，含有D-甘露醇的群组(添加了浓度0.5～2.0w/v％的D-甘露醇水溶液的群组；No.7～10、12～14、17～20)的抗菌活性评价较高，并观察到通过添加D-甘露醇而抗菌活性得到增强(相对于No.2的No.7、12、17等)。
＜例2＞添加还原剂(抗坏血酸钠)作为添加剂的情况
混合菌液(20μL)、表2所示的各浓度的亚甲基蓝溶液(100μL)及表2所示的各浓度的抗坏血酸钠水溶液(10μL)而制备出菌/试剂混合液(130μL)，立即将总量(130μL)添加到螺杆菌琼脂培养基(NISSUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.制)中，用细菌涂布棒均匀涂布于培养基之后，在暗处放置5分钟。
放置5分钟之后，照射4分钟LED光(波长660nm、投射量15J/m2)或者不进行照射，并在恒温箱中于37℃下培养4天。
恒温培养4天之后，计数各培养基(No.1～12)的活菌落数，与空白培养基(No.7)进行比较，并按照上述“抗菌活性评价的基准”评价了抗菌活性。
[表2]
Figure BDA0001227539790000271
《未进行光照射的群组(No.7～12)》
未进行光照射的群组(No.7～12)中，抗菌活性评价与亚甲基蓝及添加剂的添加量无关地为“-”，未观察到抗菌活性。
《进行光照射的群组(No.1～6)》
不含亚甲基蓝的群组(No.1、4；添加了浓度0w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“-”，未观察到抗菌活性。
含有亚甲基蓝的群组(No.2、3、5、6；添加了浓度0.05～0.10w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“4+”或“5+”，观察到抗菌活性。
在含有亚甲基蓝的群组中，在亚甲基蓝浓度相同的情况下，与不含抗坏血酸钠的群组(添加了浓度0w/v％的抗坏血酸钠水溶液的群组；No.2、3)相比，含有抗坏血酸钠的群组(添加了浓度0.6w/v％的抗坏血酸钠水溶液的群组；No.5、6)的抗菌活性评价较高，并观察到通过添加抗坏血酸钠而抗菌活性得到增强(相对于No.2的No.5等)。
＜例3＞添加尿素作为添加剂的情况
混合菌液(20μL)、表3所示的各浓度的亚甲基蓝溶液(100μL)及表3所示的各浓度的尿素水溶液(10μL)而制备出菌/试剂混合液(130μL)，立即将总量(130μL)添加到螺杆菌琼脂培养基(NISSUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.制)，用细菌涂布棒均匀涂布于培养基之后，在暗处放置5分钟。
放置5分钟之后，照射4分钟LED光(波长660nm、投射量15J/m2)或者不进行照射，并在恒温箱中于37℃下培养4天。
恒温培养4天之后，计数各培养基(No.1～16)的活菌落数，与空白培养基(No.9)进行比较，并按照上述“抗菌活性评价的基准”评价了抗菌活性。
[表3]
Figure BDA0001227539790000281
《未进行光照射的群组(No.9～16)》
未进行光照射的群组(No.9～16)中，抗菌活性评价与亚甲基蓝及添加剂的添加量无关地为“-”，未观察到抗菌活性。
《进行光照射的群组(No.1～8)》
不含亚甲基蓝的群组(No.1、5；添加了浓度0w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“-”，未观察到抗菌活性。
含有亚甲基蓝的群组(No.2～4、6～8；添加了浓度0.01～0.10w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“3+”～“5+”，观察到抗菌活性。
在含有亚甲基蓝的群组中，在亚甲基蓝浓度相同的情况下，与不含尿素的群组(添加了浓度0w/v％的尿素水溶液的群组；No.2～4)相比，含有尿素的群组(添加了浓度2.0w/v％的尿素水溶液的群组；No.6～8)的抗菌活性评价较高，并观察到通过添加尿素而抗菌活性得到增强(相对于No.2的No.6等)。
＜例4＞添加质子给予剂(D-组氨酸)作为添加剂的情况
混合菌液(20μL)、表4所示的各浓度的亚甲基蓝溶液(100μL)及表4所示的各浓度的D-组氨酸水溶液(10μL)而制备出菌/试剂混合液(130μL)，立即将总量(130μL)添加到螺杆菌琼脂培养基(NISSUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.制)中，用细菌涂布棒均匀涂布于培养基之后，在暗处放置5分钟。
放置5分钟之后，照射4分钟LED光(波长660nm、投射量15J/m2)或者不进行照射，并在恒温箱中于37℃下培养4天。
恒温培养4天之后，计数各培养基(No.1～24)的活菌落数，与空白培养基(No.13)进行比较，并按照上述“抗菌活性评价的基准”评价了抗菌活性。
[表4]
Figure BDA0001227539790000291
《未进行光照射的群组(No.13～24)》
未进行光照射的群组(No.13～24)中，抗菌活性评价与亚甲基蓝及添加剂的添加量无关地为“-”，未观察到抗菌活性。
《进行光照射的群组(No.1～12)》
不含亚甲基蓝的群组(No.1、4、7、10；添加了浓度0w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“-”，未观察到抗菌活性。
含有亚甲基蓝的群组(No.2、3、5、6、8、9、11、12；添加了浓度0.05～0.10w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“4+”或“5+”，观察到抗菌活性。
在含有亚甲基蓝的群组中，在亚甲基蓝浓度相同的情况下，与不含D-组氨酸的群组(添加了浓度0M的D-组氨酸水溶液的群组；No.2、3)相比，含有D-组氨酸的群组(添加了浓度0.01～0.05M的D-组氨酸水溶液的群组；No.5、6、8、9、11、12)的抗菌活性评价较高，并观察到通过添加D-组氨酸而抗菌活性得到增强(相对于No.2的No.5等)。
＜例5＞添加质子给予剂(L-组氨酸)作为添加剂的情况
混合菌液(20μL)、表5所示的各浓度的亚甲基蓝溶液(100μL)及表5所示的各浓度的D-组氨酸水溶液(10μL)而制备出菌/试剂混合液(130μL)，立即将总量(130μL)添加到螺杆菌琼脂培养基(NISSUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.制)中，用细菌涂布棒均匀涂布于培养基之后，在暗处放置5分钟。
放置5分钟之后，照射4分钟LED光(波长660nm、投射量15J/m2)或者不进行照射，并在恒温箱中于37℃下培养4天。
恒温培养4天之后，计数各培养基(No.1～8)的活菌落数，与空白培养基(No.5)进行比较，并按照上述“抗菌活性评价的基准”评价了抗菌活性。
[表5]
Figure BDA0001227539790000301
《未进行光照射的群组(No.5～8)》
未进行光照射的群组(No.5～8)中，抗菌活性评价与亚甲基蓝及添加剂的添加量无关地为“-”，未观察到抗菌活性。
《进行光照射的群组(No.1～4)》
不含亚甲基蓝的群组(No.1、3；添加了浓度0w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“-”，未观察到抗菌活性。
含有亚甲基蓝的群组(No.2、4；添加了浓度0.10w/v％的亚甲基蓝溶液的群组)的抗菌活性评价为“4+”或“5+”，观察到抗菌活性。
在含有亚甲基蓝的群组中，与不含L-组氨酸的群组(添加了浓度0M的L-组氨酸水溶液的群组；No.2)相比，含有L-组氨酸的群组(添加了浓度0.01M的L-组氨酸水溶液的群组；No.4)的抗菌活性评价较高，并观察到通过添加D-组氨酸而抗菌活性得到增强。
由以上结果明确可知，虽然在只有亚甲基蓝的情况下也具有杀菌活性，但通过加入添加剂，杀菌活性进一步得到提高。并且，添加剂均为制药学上可容许的添加剂，具有与只有亚甲基蓝的情况同等以上的安全性。
符号说明
10-杀菌系统，11-内窥镜，12-运算/控制装置，13-光源装置，14-送气/送水装置，14a-送气泵，14b-洗涤水罐，15-送液装置，16-插入部，16a-前端部，16b-弯曲部，16c-挠性管部，17-操作部，18-通用软线，20-前端罩体，21-观察窗，22a-照明窗，22b-照明窗，23-钳子出口，24-喷水出口(WJ出口)，25-喷射喷嘴，26-钳子入口，27-模式切换开关，28-上下弯曲用角度旋钮，29-左右弯曲用角度旋钮，30-送气/送水按钮，31-变焦操作部，32-连接器，33-监视器，35-送液罐，36-送液装置主体，37-送液泵，38-光学开关，39-送液管，40-接管，41a、41b-光导管，42-钳子软管，43-送气/送水软管，44-多芯电缆，44a-信号电缆，44b-外皮，45-喷水软管(WJ软管)，47b-第2WJ路，51-螺管，52-网，53-橡胶，100-杀菌系统，101-运算/控制部，102-摄像机构，102a-摄像口，103-摄像方向控制机构，104-光照射机构，104a-光照射口，105-照射方向控制机构，106-组合物喷射机构，106a-喷射口，107-喷射方向控制机构，108、109、110、111、112、113-传输线路，200-皮肤或粘膜，201-正常部，202-病变部，203-附着部。

Claims (11)

1.一种光线力学疗法用组合物，其用于通过与存在于幽门螺旋杆菌感染症的病变部位的幽门螺旋杆菌接触并向所述幽门螺旋杆菌照射光来治疗幽门螺旋杆菌感染症的光线力学疗法，所述光线力学疗法用组合物含有：
亚甲基蓝；及
选自包括渗透剂及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂，
所述渗透剂为甘露醇，且所述质子给予剂为组氨酸。
2.根据权利要求1所述的光线力学疗法用组合物，其中，
所述光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
3.根据权利要求1或2所述的光线力学疗法用组合物，其中，
所述光的光线投射量为1～200J/cm2。
4.一种光线力学疗法用组合物，其用于通过与存在于皮肤粘膜感染症的病变部位的病原微生物接触并向所述病原微生物照射光来治疗所述皮肤粘膜感染症的光线力学疗法，所述光线力学疗法用组合物含有：
亚甲基蓝；及
渗透剂，
所述渗透剂为甘露醇。
5.根据权利要求4所述的光线力学疗法用组合物，其中，
所述光为白光或波长660±10nm的LED光或激光。
6.根据权利要求 4或5所述的光线力学疗法用组合物，其中，
所述光的光线投射量为1～200J/cm2。
7.一种幽门螺旋杆菌的杀菌方法，该杀菌方法是非治疗目的的方法，其具备如下工序：
使含有亚甲基蓝及选自包括渗透剂及质子给予剂的组中的至少1个制药学上可容许的添加剂的光线力学疗法用组合物与幽门螺旋杆菌接触的工序；及
向所述幽门螺旋杆菌照射白光或波长660±10nm的LED光或激光的工序，
所述渗透剂为甘露醇，且所述质子给予剂为组氨酸。
8.根据权利要求7所述的幽门螺旋杆菌的杀菌方法，其中，
所述白光或LED光或激光的光线投射量为1～200J/cm2。
9.一种权利要求4至6中任一项所述的光线力学疗法用组合物用于制备皮肤粘膜感染症的病原微生物的杀菌剂的用途。
10.一种由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统，其具备：摄像机构；光照射机构；组合物喷射机构；摄像方向控制机构，控制所述摄像机构的摄像方向；照射方向控制机构，控制所述光照射机构的光照射方向；喷射方向控制机构，控制所述组合物喷射机构的喷射方向；及运算/控制部，控制所述摄像机构、所述光照射机构、所述组合物喷射机构、所述摄像方向控制机构、所述照射方向控制机构及所述喷射方向控制机构，其中，
(a)所述摄像方向控制机构及所述照射方向控制机构根据来自所述运算/控制部的控制信号，以所述光照射机构照亮所述摄像机构的被观察区域的方式进行工作；
(b)所述摄像机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来拍摄皮肤/粘膜，并将影像信号发送至所述运算/控制部；
(c)所述运算/控制部接收从所述摄像机构发送的影像信号，并以强调粘膜的正常区域与异常区域的颜色差的方式进行影像处理，对正常部和病变部进行识别，并确定病变部的位置；
(d)所述喷射方向控制机构根据来自所述运算/控制部的控制信号，以所述组合物喷射机构的喷射方向对准病变部的方式进行工作；
(e)所述组合物喷射机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来喷射权利要求1至6中任一项所述的光线力学疗法用组合物；
(f)所述照射方向控制机构根据来自所述运算/控制部的控制信号，以所述光照射机构的照射方向对准病变部的方式进行工作；及
(g)所述光照射机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光。
11.一种由幽门螺旋杆菌感染症或皮肤粘膜感染症引起的病变部的杀菌系统的工作方法，所述杀菌系统具备：摄像机构；光照射机构；组合物喷射机构；摄像方向控制机构，控制所述摄像机构的摄像方向；照射方向控制机构，控制所述光照射机构的光照射方向；喷射方向控制机构，控制所述组合物喷射机构的喷射方向；及运算/控制部，控制所述摄像机构、所述光照射机构、所述组合物喷射机构、所述摄像方向控制机构、所述照射方向控制机构及所述喷射方向控制机构，
所述杀菌系统的工作方法包含如下工序：
(a)根据来自所述运算/控制部的控制信号，使所述摄像方向控制机构及所述照射方向控制机构以所述光照射机构照亮所述摄像机构的被观察区域的方式进行工作的工序；
(b)所述摄像机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来拍摄皮肤/粘膜，并将影像信号发送至所述运算/控制部的工序；
(c)所述运算/控制部接收从所述摄像机构发送的影像信号，并以强调粘膜的正常区域与异常区域的颜色差的方式进行影像处理，对正常部和病变部进行识别，并确定病变部的位置的工序；
(d)根据来自所述运算/控制部的控制信号，使所述喷射方向控制机构以所述组合物喷射机构的喷射方向对准病变部的方式进行工作的工序；
(e)所述组合物喷射机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来喷射权利要求1至6中任一项所述的光线力学疗法用组合物的工序；
(f)根据来自所述运算/控制部的控制信号，使所述照射方向控制机构以所述光照射机构的照射方向对准病变部的方式进行工作的工序；及
(g)所述光照射机构根据来自所述运算/控制部的控制信号来发射白光或波长660±10nm的LED光或激光的工序。
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