CN106755152A - 一种制备奥格列汀中间体的方法 - Google Patents

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    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines

Abstract

本发明提供一种制备奥格列汀中间体的方法，包括如下步骤：将化合物Ⅰ与催化酶混合，反应即得奥格列汀中间体。本发明的制备奥格列汀中间体的方法，不仅降低了原料成本，更有效地解决了现有技术中制备所述奥格列汀中间体时产生异构体副产物，且该异构体副产物无法利用的问题，提高了产率及原子经济性，操作简单、条件温和、对环境友好，适于工业化生产。

Description

一种制备奥格列汀中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备奥格列汀中间体的方法，属于生物制药和生物化工的技术领域。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，严重危害着人们的健康。我国是糖尿病大国，根据最新研究结果显示，我国18岁及以上的成人样本中，预估糖尿病患病率为11.6％，即1.139亿人；其中，糖尿病前期(IGT)的患病率为50.1％，即有一半的人是糖尿病的后备军。这一组数字深刻揭示了我国糖尿病患病的严峻形势。
奥格列汀(MK-3102)是由美国默沙东公司开发一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药。奥格列汀具有毒副作用小、药效高的优点，并且不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿，因此，拥有广泛的市场前景。
在制备奥格列汀的过程中，化合物A1是合成奥格列汀的关键手性中间体，其结构式如下：
目前，上述奥格列汀关键中间体主要是通过贵金属手性配合物催化的不对称氢转移反应制备的，其合成路线如下：
该制备方法不仅环境污染严重，更为重要的是，需要使用价格昂贵的手性配体和贵金属钌作为催化剂，并且不能得到单一构型的目标产物A1，异构体副产物A2也无法利用，因此，不适合工业化生产。
鉴于此，目前亟待提出一种温和、高效、经济、环保的制备奥格列汀中间体的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的制备奥格列汀中间体的工艺生产成本高、反应的催化剂昂贵、环境污染严重、反应产生副产物等问题，进而提供一种低成本、产率高、易于制备、更为环保的制备奥格列汀中间体的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备奥格列汀中间体的方法，包括如下步骤：将化合物Ⅰ与催化酶混合，反应即得奥格列汀中间体；
所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：
所述奥格列汀中间体具有如下所示的结构：
优选地，所述催化酶为酮还原酶。
优选地，本发明所述的制备奥格列汀中间体的方法，具体包括如下步骤：取所述化合物Ⅰ置于缓冲溶液中，再向其中加入所述催化酶，得到混合溶液，使所述混合溶液在20-40℃下反应，即得所述奥格列汀中间体。
进一步优选地，所述缓冲溶液为pH值为6.0-8.0、浓度为0.01-0.5mol/L的PBS缓冲溶液。
需要说明的是，所述缓冲溶液包括但不限于PBS缓冲溶液，只要能够在酶催化反应时，起到保持盐平衡、调整的适宜pH的缓冲作用即可。所述PBS缓冲溶液是指磷酸盐缓冲溶液，其成分包括但不限于Na2HPO4、KH2PO4、NaCl、KCl，本领域技术人员根据实际需求可对其成分进行调整。
优选地，向所述缓冲溶液中加入所述化合物Ⅰ时，还加入葡萄糖、异丙醇、草酸中的一种。
进一步优选地，在所述混合溶液中，所述葡萄糖与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.2-0.9)；所述异丙醇与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.1-0.5)；所述草酸与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.2-0.9)。
优选地，向所述缓冲溶液中加入所述催化酶后，还加入葡萄糖脱氢酶、草酸脱氢酶、NAD+、NADP+中的一种或多种。
所述NAD+是指烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又称辅酶Ⅰ；所述NADP+是指烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，是还原型辅酶II(NADPH)的氧化形式，即失去了个电子而带上一个正电荷。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明所述的制备奥格列汀中间体的方法，从所述化合物Ⅰ出发，利用酮还原酶(KRED)对底物进行不对称还原，得到所述奥格列汀中间体。不仅避免了使用价格昂贵的手性配体、贵金属钌等催化剂，降低了生产原料的成本。更为重要的是，若在非选择性条件下，所述化合物Ⅰ还原可生成四种不同的化合物，其结构分别如下：
只有所述奥格列汀中间体，即(R，S)所示结构的化合物能够用以制备得到具有药学活性的奥格列汀，而本发明的制备方法，在酮还原的过程中同时还实现了动态动力学拆分，最终能以高达>99％的转化率，>99％的Ee，>97/3的Dr得到所述奥格列汀中间体，有效地解决了现有技术中制备所述奥格列汀中间体时产生异构体副产物，且该异构体副产物无法利用的问题，提高了产率及原子经济性；
(2)本发明所述的制备奥格列汀中间体的方法，仅需一步反应即可得到所述奥格列汀中间体，操作简单，条件温和，对环境友好，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
需要说明的是，实施例1-6中采用的所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：
制备得到的所述奥格列汀中间体具有如下所示的结构：
实施例1-6中所述的制备奥格列汀中间体的方法的合成路线为：
实施例1
本实施例中制备奥格列汀中间体的方法具体为：
取所述化合物Ⅰ1g、葡萄糖1.25g置于100mL的三口烧瓶中，再向其中加入50mL的pH值为6.5且浓度为0.05mol/L的PBS缓冲液；将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm,温度30℃，然后分别加入5mg NADP+、5mg NAD+、20mg葡萄糖脱氢酶(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1901，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果，市售各型号的产品之间对于实现本发明的目的来说并无差异，下同，后文不再冗述)、以及100mg酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司)，得到混合溶液，使所述混合溶液在温度为30℃、pH值为6.5的条件下反应，反应结束即得奥格列汀中间体。
作为本实施例的优选实施方式，采用HPLC监控反应，延长反应时间转化率不再增加，即判断反应完毕；
需要说明的是，所述PBS缓冲溶液还可替换为其他缓冲溶液，只要能够在酶催化反应时，起到保持盐平衡、调整的适宜pH的缓冲作用即可；
作为本实施例可替换的实现方式，所述PBS缓冲溶液的pH值可替换为6.0-8.0中的任意值，浓度可替换为0.01-0.5mol/L中的任意值，并不影响本发明的目的的实现。同样地，所述搅拌反应的反应温度也可替换为20-40℃中的任意值；
实施例2-5中的缓冲溶液的pH值、浓度的选择以及搅拌反应的温度条件与本实施例相同，是可在上述范围内任意选择的，下文不再赘述。
实施例2
本实施例中制备奥格列汀中间体的方法具体为：
取所述化合物Ⅰ5g、葡萄糖6.25g置于100mL的三口烧瓶，加入50mL pH值为6.5且浓度为0.05mol/L的PBS缓冲液；将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm、温度30℃，然后分别加入5mg NADP+、100mg葡萄糖脱氢酶、以及200mg酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2033，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果，市售各型号的产品之间对于实现本发明的目的来说并无差异，下同，后文不再冗述)，得到混合溶液，使所述混合溶液在温度为30℃的条件下反应，同时，用2mol/L的NaOH溶液将所述混合溶液的pH值维持在6.5左右，采用HPLC监测反应，24小时后反应结束，得到所述奥格列汀中间体，并测得反应转化率95％,Ee>99％，Dr 95:5。
需要说明的是，所述Ee＝(R,S)/[(R,S)+(S,R)]；所述Dr＝[(R,S)+(S,R)]/[(R,R)+(S,S)]。在实施例3-6中，所述Ee、所述Dr均以此方式计算得到。
实施例3
本实施例中制备奥格列汀中间体的方法具体为：
取所述化合物Ⅰ5g、异丙醇10mL加至装有80mL的pH值为6.5且浓度为0.1mol/L的PBS缓冲液的250mL反应器中搅拌均匀，依次加入酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH2033)200mg、以及NADP+5mg，得到混合溶液，使所述混合溶液在温度为30℃的条件下搅拌反应24h，即得到所述奥格列汀中间体，采用HPLC监测反应，测得反应转化率>98％，Ee>99％,Dr 97:3。
实施例4
本实施例中制备奥格列汀中间体的方法具体为：
取所述化合物Ⅰ5g、草酸2g加至装有100mL的pH值为6.5且浓度为0.1mol/L的PBS缓冲液的250mL反应器中搅拌均匀，采用浓度为1mol/L的NaOH溶液调节混合溶液的pH值至6.5，然后依次加入NAD+5mg、酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH2033)200mg、以及草酸脱氢酶250mg(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH1805，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果，市售各型号的产品之间对于实现本发明的目的来说并无差异)，得到混合溶液，采用浓度为2mol/L的NaOH溶液使所述混合溶液的pH值维持在6.5左右，在温度为30℃的条件下搅拌反应24h，即得到所述奥格列汀中间体，采用HPLC监测反应，测得反应转化率88％，Ee>99％,Dr 96:4。
实施例5
为验证本发明的技术方案中，使用不同的酮还原酶均能达到良好的技术效果，本实施例中采用不同型号的酮还原酶进行所述奥格列汀中间体的制备。
本实施例中采用的酮还原酶粉采购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号分别为YH2010、YH2033以及YH2065，本实施例的各组实验分别编号为YH2010、YH2033以及YH2065。
本实施例按照实施例1中的方法制备所述奥格列汀中间体，区别仅在于采用的酮还原酶粉分别为YH2010、YH2033以及YH2065。所述奥格列汀中间体的制备反应结束后，采用HPLC监控反应，测得如下结果：
酮还原酶编号 转化率(％) Ee Dr
YH2010 53 97 95:5
YH2033 99 99 96:4
YH2065 77 99 90:10
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅰ与催化酶混合，反应即得奥格列汀中间体；
所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：
所述奥格列汀中间体具有如下所示的结构：
2.根据权利要求1中所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，所述催化酶为酮还原酶。
3.根据权利要求1或2中所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：取所述化合物Ⅰ置于缓冲溶液中，再向其中加入所述催化酶，得到混合溶液，使所述混合溶液在20-40℃下反应，即得所述奥格列汀中间体。
4.根据权利要求3中所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为pH值为6.0-8.0、浓度为0.01-0.5mol/L的PBS缓冲溶液。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，向所述缓冲溶液中加入所述化合物Ⅰ时，还加入葡萄糖、异丙醇、草酸中的一种。
6.根据权利要求5所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，在所述混合溶液中，所述葡萄糖与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.2-0.9)；所述异丙醇与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.1-0.5)；所述草酸与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1：(0.2-0.9)。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制备奥格列汀中间体的方法，其特征在于，向所述缓冲溶液中加入所述催化酶后，还加入葡萄糖脱氢酶、草酸脱氢酶、NAD+、NADP+中的一种或多种。
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