CN109134335B - 一种制备手性(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法 - Google Patents

一种制备手性(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种简单易行的酶催化合成(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)丙烷‑1‑醇新方法，该方法操作简单，条件温和，中间体无需分离，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。本发明的合成方法为，以化合物Ⅰ为原料，利用酮还原酶(KRED)对化合物Ⅰ进行不对称还原反应，得到的α‑卤代醇，无需分离直接在碱性条件下使α‑卤代醇闭环得到(1R,2R)‑1‑苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)，用四氢吡咯对化合物Ⅱ进行开环反应得到(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)丙烷‑1‑醇。

Description

一种制备手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的 方法
技术领域
本发明涉及一种手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的制备方法，属于生物制药和生物化工技术领域。
背景技术
(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇(结构式
Figure BDA0001333330650000011
)是一种广泛应用于不对称有机合成领域的手性配体。值得关注的是，此化合物已经作为手性催化剂成功应用于抗艾滋药物依非韦伦中间体的合成(J.Org.Chem.1998,63,8536-8543；EP0582455；WO9520389和WO9637457等)，并且实现了工业化生产。
Figure BDA0001333330650000012
(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇不仅本身就是一个很高效的手性配体，而且还能和其他配体组合成新的催化剂(Journal of Organic Chemistry,68(7),2540-2546；2003)。另外它还能通过简单的衍生化得到用途更广泛的双胺配体催化剂(Chemistry-A European Journal,2001,7(20),4368-4377；Tetrahedron:Asymmetry,2004，15(4),577-579)，该类化合物具有广泛的应用前景。然而，对于手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇这类具有重要价值的化合物，如何进行高效合成却缺乏必要的研究。
目前关于手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成路线报道主要是化学法(Chemical Communications,1994,(17),2009-10；J.Org.Chem.1998,63,8536-8543等)。此类方法需要使用价格昂贵的管制品去甲麻黄碱为原料，非常不经济，其合成路径如下所示：
Figure BDA0001333330650000021
WO2015063795A公开了一种以
Figure BDA0001333330650000022
为原料，化学法制备(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法。该方法利用还原剂还原
Figure BDA0001333330650000023
反应条件苛刻，手性选择性较差，产生大量异构体副产物。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的酶催化合成(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇新方法，该方法操作简单，条件温和，中间体无需分离，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。
本发明的合成方法为，以化合物Ⅰ为原料，利用酮还原酶(KRED)对化合物Ⅰ进行不对称还原反应，得到的α-卤代醇，无需分离直接 在碱性条件下使α-卤代醇闭环得到(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)，用四氢吡咯对化合物Ⅱ进行开环反应得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇。
所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：
Figure BDA0001333330650000031
所述化合物Ⅱ具有如下所示的结构：
Figure BDA0001333330650000032
本发明方法的路径为：
Figure BDA0001333330650000033
其中，酮还原催化不对称还原的反应为：
Figure BDA0001333330650000034
本发明所述的(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方 法，具体包括如下步骤：取所述化合物Ⅰ置于缓冲溶液中，再向其中加入所述酮还原酶，得到混合溶液，使所述混合溶液在20-40℃下反应，即得所述α-卤代醇，无需分离向混合溶液中加入碱性溶液，使α-卤代醇发生闭环得到化合物Ⅱ，过滤、萃取，向化合物Ⅱ溶液滴加四氢吡咯，得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇。
进一步优选地，所述缓冲溶液为pH值为6.0-9.0、浓度为0.01-0.5mol/L的PBS缓冲溶液。
需要说明的是，所述缓冲溶液包括但不限于PBS缓冲溶液，只要能够在酶催化反应时，起到保持盐平衡、调整的适宜pH的缓冲作用即可。所述PBS缓冲溶液是指磷酸盐缓冲溶液，其成分包括但不限于Na2HPO4、KH2PO4、NaOAc、HOAc，本领域技术人员根据实际需求可对其成分进行调整。
优选地，向所述缓冲溶液中加入所述化合物Ⅰ时，还加入异丙醇。
优选地，向所述缓冲溶液中加入所述催化酶后，还加入NADP+。
所述NADP+是指烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，是还原型辅酶II(NADPH)的氧化形式，即失去了个电子而带上一个正电荷。
优选地，化合物Ⅱ经萃取后，萃取液直接进行开环反应。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明所述的制备(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法，从所述廉价的化合物Ⅰ出发，利用酮还原酶(KRED)对底物进行不对称还原，经过开环后得到所述(1R,2S)-1-苯基 -2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇。不仅避免了使用价格昂贵的管制品去甲麻黄碱，以及手性反应试剂，降低了生产原料的成本。更为重要的是，若在非选择性条件下，所述化合物Ⅰ还原可生成四种不同的化合物，其结构分别如下：
Figure BDA0001333330650000051
只有(R，S)所示结构的化合物能够用以制备得到具有药学活性的终产物，而本发明的制备方法，在酮还原的过程中同时还实现了动态动力学拆分，最终能以高达>99％的转化率，>99％的Ee，>97/3的Dr得到(R,S)构型的中间体(产物的立体选择性：Ee＝(R,S)/[(R,S)+(S,R)]；Dr＝[(R,S)+(S,R)]/[(R,R)+(S,S)]，有效地解决了现有技术中制备所述(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇时产生异构体副产物，且该异构体副产物无法利用的问题，提高了产率及原子经济性；
(2)本发明所述的制备(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法，中间体可选择地无需分离，操作简单，条件温和，对环境友好，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
需要说明的是，实施例1-5中采用的所述化合物Ⅰ的结构为：
Figure BDA0001333330650000052
所述化合物Ⅱ的结构为：
Figure BDA0001333330650000061
实施例1-5方法的反应路径为：
Figure BDA0001333330650000062
实施例1
(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)的合成
在250ml反应瓶中加入10克1-苯基-2-氯-1-丙酮及20ml异丙醇，搅拌至底物完全溶解，随后加入10ml PBS缓冲液(0.4M，pH＝7.5)、50ml水、酮还原酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2011，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果)1克(溶于10ml水)、NADP+0.2克(溶于10ml水)，在35℃下磁力搅拌反应20h后取样进行HPLC分析，HPLC检测转化率>99％。往体系中加入预先配置好的300g/L KOH溶液30ml，并升温至40℃继续搅拌，TLC监控，3-4小时反应结束。体系过滤除去酶,水相用等体积甲苯萃取2-3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，得萃取溶液，脱溶剂后得到(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷7.4g，对映选择性>99％，非对映选择性94:6。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)的合成
在250ml反应瓶中加入10克1-苯基-2-溴-1-丙酮及20ml异丙醇，搅拌至底物完全溶解，随后加入10ml PBS缓冲液(0.4M，pH＝7.5)、50ml水、酮还原酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH2011，此处仅给出其中一种型号的产品予以阐述本发明的效果)1克(溶于10ml水)、NADP+0.2克(溶于10ml水)，在35℃下磁力搅拌反应20h后取样进行HPLC分析，HPLC检测转化率>99％。往体系中加入预先配置好的300g/L KOH溶液30ml，并升温至40℃继续搅拌，TLC监控，3-4小时反应结束。体系过滤除去酶,水相用等体积甲苯萃取2-3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，得萃取溶液，脱溶剂后得到(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷6.5g，对映选择性>99％，非对映选择性93:7。产品无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例3
(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成
在250ml反应瓶中加入13.4克上述化合物Ⅱ粗品以及100ml甲苯，反应体系降温至0℃，往反应体系缓慢滴加四氢吡咯烷8克。滴加完毕，体系升温至回流。保温24小时，体系降至室温。减压浓缩，得到粗品。粗品用异丙醇精制得到白色固体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇15.6克(Ee>99％,Dr 99.7:0.3)。
实施例4
(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成
在250ml反应瓶中加入实施例1的萃取液，反应体系降温至0℃，往反应体系缓慢滴加四氢吡咯烷4.5克。滴加完毕，体系升温至回流。保温24小时，体系降至室温。减压浓缩，得到粗品。粗品用异丙醇精制得到白色固体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇8.6克(Ee>99％,Dr 99.7:0.3)。
实施例5
(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成
在250ml反应瓶中加入实施例2的萃取液，反应体系降温至0℃，往反应体系缓慢滴加四氢吡咯烷4克。滴加完毕，体系升温至回流。保温24小时，体系降至室温。减压浓缩，得到粗品。粗品用异丙醇精制得到白色固体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇7.6克(Ee>99％,Dr 99.7:0.3)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种制备(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物Ⅰ与酮还原酶混合，反应得到α-卤代醇；无需分离直接在碱性条件下使α-卤代醇闭环得到化合物Ⅱ，用四氢吡咯对化合物Ⅱ进行开环反应得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇；
所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：
Figure FDA0003551201750000011
所述化合物Ⅱ具有如下所示的结构：
Figure FDA0003551201750000012
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：取所述化合物Ⅰ置于缓冲溶液中，再向其中加入所述酮还原酶，得到混合溶液，使所述混合溶液在20-40℃下反应，即得所述α-卤代醇，无需分离向混合溶液中加入碱性溶液，使α-卤代醇发生闭环得到化合物Ⅱ，过滤、萃取，向化合物Ⅱ溶液滴加四氢吡咯，得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇。
3.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于，所述缓冲溶液为PBS缓冲溶液，其pH值为6.0-9.0、浓度为0.01-0.5mol/L。
4.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于，所述碱性溶液为KOH或NaOH溶液。
5.根据权利要求2中所述的方法，其特征在于，向所述缓冲溶液中加入所述化合物Ⅰ时，还加入异丙醇。
6.根据权利要求2-5任一项中所述的方法，其特征在于，向所述缓冲溶液中加入所述酮还原酶后，还加入NADP+。
7.根据权利要求2-5任一项中所述的方法，其特征在于，化合物Ⅱ经萃取后，萃取液直接进行开环反应。
8.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于，化合物Ⅱ经萃取后，萃取液直接进行开环反应。
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