CN106748635A - 一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,所述方法包括将炔基三氟硼酸钾与三氟溴乙烷在铜催化剂、碱和配体的存在下,在溶剂中反应,得到三氟丁炔基苯化合物。本发明的方法实现了三氟丁炔基苯化合物的高产率合成,具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物活性中间体化合物的制备方法,更特别地涉及一种药物中间体三氟丁炔基苯化合物的制备方法,属于药物和有机化学合成技术领域。
背景技术
三氟烷基取代的化合物在药物和农用化学品中非常重要的取代基结构,三氟烷基可以赋予活性化合物的独特性质,例如电子密度,位阻和溶解度等,将三氟烷基引入活性化合物的母核结构可以用于调整其药效或药代动力学性质,在制药工业上有非常重要的应用。
化合物的三氟烷基化制备方法日益受到科学工作者的关注与重视,人们对其进行了大量的研究,并取得了一定的成果。迄今为止,现有技术中已经报道了有关三氟烷基化合物的制备方法,例如钯催化的三氟烷基化方法等。然而对于特定结构的三氟烷基化合物,例如三氟丁炔基苯化合物,现有的这些方法却仍存在着一些缺陷,例如产物产率较低、操作复杂、成本高昂等,影响其大规模生产和应用。
为了克服现有技术中三氟丁炔基苯化合物制备方法存在的上述产率较低、操作复杂、成本高昂等缺陷,本发明人对该类化合物的制备方法进行了深入的研究,从而获得一种三氟丁炔基苯化合物的高产率制备方法。
本发明提供了一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,该方法通过本发明的底物选择、催化剂和配体的综合协同和相互促进,从而实现了三氟丁炔基苯化合物的高产率合成,适合大规模生产,具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷,本发明提供了一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,包括以下步骤:式(I)化合物与三氟溴乙烷在铜催化剂、碱和配体的存在下,在溶剂中反应,得到式(II)的三氟丁炔基苯化合物。
其中,R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6酯基或取代基取代或未取代的苯基,所述取代基选自C1-C6烷基、烷氧基或氰基。
本发明提供了一种式(II)所示化合物的制备方法,所述方法包括:式(I)化合物和三氟溴乙烷在催化剂、碱和配体存在下,在溶剂中0-50℃下反应,反应完成后,反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相除去溶剂,将所得残余物经硅胶柱色谱分离,即得所述式(II)的三氟丁炔基苯化合物。
在本发明的所述制备方法中,所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述制备方法中,所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述制备方法中,所述铜催化剂选自乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化三(三苯基磷)铜、双(六氟乙酰丙酮)合铜,优选双(六氟乙酰丙酮)合铜。
在本发明的所述制备方法中,所述配体为结构式为L1的化合物。
在本发明的所述制备方法中,所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一种,优选碳酸钾。
在本发明的所述制备方法中,所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物,或者上述溶剂与水组成的混合溶剂,优选N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的混合溶剂,最优选N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的比例为1: 0.5-1:0.5-1。其中,所述有机溶剂的用量并没有严格的限定,本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定。
在本发明的所述制备方法中,所述式(I)化合物与三氟溴乙烷的摩尔比为1:1-3,例如可为1:1.2、1:1.5或1:2。
在本发明的所述制备方法中,所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5,例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述制备方法中,所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-5,例如可为1:1.5、1:2或1:3。
在本发明的所述制备方法中,所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.5,例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述制备方法中,反应温度为0-50℃,例如20-30℃或室温。
在本发明的所述制备方法中,反应时间为1-8小时,例如4-6小时。
在本发明的所述制备方法中,上述使用的所有物料都可以通过多种商业渠道而购买得到,再此不再进行详细描述。
综上所述,本发明提供了一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,所述方法通过本发明的催化剂和配体的综合协同和相互促进,从而实现了三氟丁炔基苯化合物的高产率合成,适合大规模生产,具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在0℃下,在反应器中加入加入1 mmol上式(I)化合物、1.2 mmol三氟溴乙烷、0.1 mmol双(六氟乙酰丙酮)合铜、0.2 mmol配体L1和1.5 mmol 碳酸钾,10 ml N,N-二甲基甲酰胺、10 ml甲醇和5 ml水,室温搅拌反应4小时。反应完成后,反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相除去溶剂,将所得残余物经硅胶柱色谱分离,得上述式(II)化合物,产率为94.5%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24−7.08 (m,3H), 3.30 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
实施例2
在0℃下,在反应器中加入加入1 mmol上式(I)化合物、1.2 mmol三氟溴乙烷、0.2 mmol双(六氟乙酰丙酮)合铜、0.3 mmol配体L1和1.5 mmol 碳酸钾,10 ml N,N-二甲基甲酰胺、8ml甲醇和5 ml水,室温搅拌反应5小时。反应完成后,反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相除去溶剂,将所得残余物经硅胶柱色谱分离,得上述式(II)化合物,产率为88.3%。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (q, J = 9.5 Hz, 2H);。
实施例3
在0℃下,在反应器中加入加入1 mmol上式(I)化合物、1.5 mmol三氟溴乙烷、0.2 mmol双(六氟乙酰丙酮)合铜、0.3 mmol配体L1和1.5 mmol 碳酸钾,10 ml N,N-二甲基甲酰胺、10 ml甲醇和5 ml水,室温搅拌反应4小时。反应完成后,反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相除去溶剂,将所得残余物经硅胶柱色谱分离,得上述式(II)化合物,产率为93.6%。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36−7.28(m, 1H), 6.90 (dd, J = 16.9, 8.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (q, J = 9.6 Hz,2H)。
实施例4
在0℃下,在反应器中加入加入1 mmol上式(I)化合物、1.5 mmol三氟溴乙烷、0.2 mmol双(六氟乙酰丙酮)合铜、0.3 mmol配体L1和1.5 mmol 碳酸钾,10 ml N,N-二甲基甲酰胺、10 ml甲醇和5 ml水,室温搅拌反应4小时。反应完成后,反应混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相除去溶剂,将所得残余物经硅胶柱色谱分离,得上述式(II)化合物,产率为86.9%。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.60− 7.47 (m, 6H), 7.48−7.39 (m, 2H),7.40−7.33 (m, 1H), 3.31 (q, J = 9.6 Hz, 2H)。
实施例5-7:
将实施例1中的催化剂双(六氟乙酰丙酮)合铜替换为乙酸铜,其它操作均相同,从而得到实施例5。
将实施例1中的催化剂双(六氟乙酰丙酮)合铜替换为三氟甲磺酸铜,其它操作均相同,从而得到实施例6。
将实施例1中的催化剂双(六氟乙酰丙酮)合铜替换为溴化三(三苯基磷)铜,其它操作均相同,从而得到实施例7。
结果见下表1。
表1
编号 | 催化剂 | 产物产率(%) |
实施例5 | 乙酸铜 | 88.1 |
实施例6 | 三氟甲磺酸铜 | 90.5 |
实施例7 | 溴化三(三苯基磷)铜 | 91.2 |
上述结果表明,当单独使用其他铜催化剂时,产物也能获得很高的产率,而使用双(六氟乙酰丙酮)合铜作为催化剂达到的产物产率最高,双(六氟乙酰丙酮)合铜作为催化剂为优选能够取得优异的催化效果。
实施例8-11:
在实施例8-11中,分别将实施例1-4中的配体L1 省略,其它仍按照原实施例方法,进行反应分别得到产物的产率为20.3-43.6%,相比于实施例1-4有很大程度的降低,这表明配体L1的存在,可以在很大程度上改善反应,提高催化剂的催化效果,这是由于催化反应体系中配体与催化剂产生配合作用,从而共同促进了铜催化剂的催化效果,进而促进反应的进行,能够获得较高产率。
综上所述,本发明提供了一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,实现了三氟丁炔基苯化合物的高产率合成,适合大规模生产,具有良好的应用前景。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。同时,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种三氟丁炔基苯化合物的制备方法,包括以下步骤:
式(I)化合物与三氟溴乙烷在铜催化剂、碱和配体的存在下,在溶剂中反应,得到式(II)的三氟丁炔基苯化合物,
其中,R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6酯基或取代基取代或未取代的苯基,所述取代基选自C1-C6烷基、烷氧基或氰基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述铜催化剂选自乙酸铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、溴化三(三苯基磷)铜、双(六氟乙酰丙酮)合铜,优选双(六氟乙酰丙酮)合铜。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述配体为结构式为L1的化合物。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于:所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法,其特征在于:所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六环中的任意一种或任意多种的混合物,或者上述溶剂与水组成的混合溶剂,优选N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的混合溶剂。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法,其特征在于:所述式(I)化合物与三氟溴乙烷的摩尔比为1:1-3。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法,其特征在于:所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法,其特征在于:所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.5。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法,其特征在于:反应温度为0-50℃,反应时间为1-8小时。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于:反应温度为室温,反应时间为4-6小时。
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