CN106729950A - 一种止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种止血材料及其制备方法。所述止血材料由一种或两种以上的淀粉原料经酸解、交联、阴离子化、阳离子化得到，通过在阴离子可降解淀粉上连接羧甲基壳聚糖，使制备得到的止血材料的止血效果和吸水力得到明显地提高，并且止血效果优于Arista快速止血粉，取得了显著的进步。

Description

一种止血材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种止血材料及其制备方法。
背景技术
外伤造成的缓慢少量出血可以靠自身机能止血，而对于重大事故、战伤以及外科手术中的大量出血或隐蔽性渗血现象仅靠机体自身不能有效止血，可能造成伤者的休克或危及生命。因此，安全、高效、使用方便、成本低廉的止血材料对于临床应用具有重大意义。
目前市场上常用的止血材料主要有氧化纤维类止血材料、海藻酸盐蛋白胶类止血材料、壳聚糖类止血材料和可降解淀粉类止血材料等。
氧化纤维类止血材料利用酸性的氧化纤维素上的羧基与血红蛋白中的三价铁离子结合形成红色胶块，从而达到止血的目的。其明显的缺点是自身结构较为松散，被机体吸收较快，故可能引起再出血，另有研究指出氧化纤维素的酸性可能会引起神经纤维的变性，上述种种缺点限制了氧化纤维类止血材料的应用范围。
海藻酸盐蛋白胶类止血材料具有良好的生物相容性和很强的亲水性，可以大量吸收创面血液和组织渗出液，但由于海藻酸钙的质地柔软，缺乏韧性和弹性，对创面的压迫力不够，而且遇水后迅速形成非黏性凝胶体，材料自身不具备黏附性，往往需要借助辅助材料固定，因而也限制了其应用范围。
壳聚糖类止血材料因壳聚糖本身具有的抗菌、止血、良好的组织相容性等多种优越的性能而受到追捧。但是有研究表明，在肝素化的人血中加入壳聚糖醋酸溶液后仍能出现凝血块，并且由于壳聚糖只能溶于稀酸水溶液中，所以在实际应用中还存在残留酸可能诱发的炎症问题，而在目前的研究中，一般通过对壳聚糖进行改性来增加可溶性来解决上述问题。如在中国专利申请CN102648985A中，发明人利用脱乙酰度为80～99.9％，分子量在10000-1000000之间的壳聚糖制备了具有优秀的组织相容性、吸液性以及能有效抗菌、止血、促进伤口愈合的壳聚糖微球。但同时，由于其具有水溶性，吸收速度较快，故也造成黏附能力不强。
由于廉价的价格、广泛的来源、良好的体内降解性和生物相容性，微孔淀粉在生物材料领域渐渐受到关注。淀粉微球表面具有微空结构，并具有一定的吸水性，能够快速吸干血液中的水分，同时发挥分子筛的作用，使血液中红细胞、凝血酶、血小板和纤维蛋白等有形成分在颗粒表面聚集，形成凝胶状混合物，从而达到迅速止血的效果。
近年来，为了充分发挥微孔淀粉用作止血材料方面的优势，人们借助淀粉表面富有的羟基基团，对其进行改性，制备了多种微孔淀粉衍生物。如在中国专利申请103224568A，名称为一种止血淀粉及其制备方法的发明申请中，发明人用微波处理经醚化、交联、酯化多次变性后的变性淀粉，制备了高吸水性的止血材料；在中国专利申请105457075A，名称为一种改性淀粉止血粉的制备方法的发明申请中，发明人用三偏磷酸钠为交联剂制备了一种改性淀粉止血微球。但止血淀粉止血不够迅速，不适用于较大出血量的止血。
因此，有必要提供一种能够迅速止血，同时具有优异的组织相容性和强大的吸水力的新型止血材料。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种止血材料及其制备方法，以解决以上缺陷。
本发明提供了一种止血材料的制备方法，包括以下步骤：
A)酸解：取淀粉与1～38％的盐酸溶液按1:(1～100)的比例混合，搅拌得淀粉多糖溶液，将上述淀粉多糖溶液置于10～90℃的恒温水浴中反应0.1～10h，反应过程中持续搅拌，搅拌速度为200～3000rpm；
B)交联：往上述酸解处理后的淀粉多糖溶液加入植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂，搅拌混合，其中，植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂的重量比为(1～2):(1～2):(0.1～0.9):(0.1～1)；
C)阴离子化反应：将乙醇溶液、一氯醋酸、氢氧化钠溶液以及经上述B)步骤处理后的淀粉多糖溶液分别加入反应器中，充分搅拌，升温至30～90℃，反应1～24h后加入冰醋酸，调节pH为6.5～7.0，过滤，用乙醇溶液洗涤，干燥，得阴离子淀粉；
D)阳离子化反应：将0.1～3g带电分子、0.1～3g羰基二咪唑加入到30～80ml的二甲基甲酰胺溶液中，常温反应1～3小时，加入1～10g上述步骤C)所得的阴离子淀粉，搅拌均匀，升温至50～70℃，反应8～24h，静置分层后用乙醇洗涤并干燥，即得；其中，所述带电分子包括至少一个羧基官能团和至少一个氨基官能团。
优选地，所述淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、豌豆淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、绿豆淀粉、荸荠淀粉、葛根淀粉、莲藕淀粉、红薯淀粉、糯米淀粉、绿豆淀粉、甘薯淀粉和菱角淀粉中的一种或几种。
优选地，所述淀粉由马铃薯淀粉和玉米淀粉按(0.01～0.1):(0.01～0.2)的重量比组成。
优选地，所述步骤B)中所述植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂的重量比为2:1:0.06：0.1。
优选地，所述步骤B)中所述植物油为大豆油；所述乳化剂选自司盘-60、司盘-80、司盘-85、壬基酚聚氧乙烯醚、吐温-80、吐温-20、吐温-40和吐温-60中的一种或者几种；所述交联剂为环氧氯丙烷。
优选地，所述带电分子的用量为2g。
优选地，所述带电分子为羧甲基壳聚糖。
优选地，所述羧甲基壳聚糖的分子量为2～4×103，取代度为80～90％。
优选地，所述步骤D)中所述羰基二咪唑的用量为1g，阴离子淀粉的用量为4g。
相应地，本发明还提供了如上述制备方法制备得到的止血材料。
羧甲基壳聚糖是壳聚糖的一种水溶性衍生物，羧甲基化的取代使两种异电基团(羧基和氨基)共存于同一葡聚糖链上。发明人发现，通过将同时含有羧基和氨基的羧甲基壳聚糖连接到可降解淀粉上，可以改变可降解淀粉的特性。优选是将羧甲基壳聚糖连接到阴离子可降解淀粉上。试验证明，将羧甲基壳聚糖连接到大部分阴离子可降解淀粉上可以明显地提高止血淀粉的止血速度，同时能够克服由于羧甲基壳聚糖的水溶性而导致止血材料对创面的粘附力不足的缺陷。同时从试验中可看出，不经阴离子化反应，直接将可降解淀粉与羧甲基壳聚糖连接得到的止血淀粉，其止血时间延长了60s，出血量增加了0.61g，体外凝血时间延长了63s，同时吸水率降低了31％。值得提出的是，发明人同时发现，羧甲基壳聚糖的分子量和取代度对止血淀粉的性能有较大的影响。发明人经过大量的试验终于得出，羧甲基壳聚糖的分子量优选为2～4×103，更优选2.6×103，取代度优选为80～90％，更优选为88％更有利于止血淀粉性能的提升。
另外，发明人将马铃薯淀粉和玉米淀粉作为原料，经酸解、交联、阴离子化、阳离子化反应后制得的止血淀粉的在流血20～23s后即可止血，出血量控制在0.39～0.43g内，体外凝血时间为25～28s，具有优异的止血性能。但令发明人意想不到的是，以葛根淀粉和莲藕淀粉作为原料经本发明方法制备得到的止血淀粉的止血性能不太理想，这可能是与淀粉中直链淀粉和支链淀粉的比例有关，而含有较多的支链淀粉更有利于止血材料的性能的提升。
本申请中所述乳化剂选自司盘-60、司盘-80、司盘-85、壬基酚聚氧乙烯醚、吐温-80、吐温-20、吐温-40和吐温-60中的一种或者几种。
优选地，本申请中所述乳化剂由司盘-80和吐温-60按1:(0.1～1)的重量比组成。
与现有技术相比，本发明止血材料具有以下优势：
1)本申请止血材料具有优异的止血效果和强大的吸水力，在流血20～23s后即可迅速止血，出血量控制在0.39～0.43g内，体外凝血时间为25～28s，吸水率达到90％以上。
2)本申请通过在阴离子淀粉上连接同时含有一个以上羧基和氨基官能团的羧甲基壳聚糖，使得制备得到的止血材料的止血性能和吸水力大大提升，并且优于现有的Arista快速止血粉，取得了显著的进步。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明部分原料的厂家信息
组分 厂家/CAS号
马铃薯淀粉 9005-25-8
玉米淀粉 9005-25-8
豌豆淀粉 烟台双塔食品股份有限公司
木薯淀粉 中山市弘欣生物科技有限公司
小麦淀粉 郑州明瑞化工产品有限公司
大米淀粉 江西金农生物科技有限公司
绿豆淀粉 济南兴森淀粉科技有限公司
荸荠淀粉 襄阳三珍食品有限公司
葛根淀粉 昆明朗盛生物科技有限公司
莲藕淀粉 广西南宁世博基业贸易有限公司
红薯淀粉 重庆金田农业集团有限公司
糯米淀粉 无锡金陵塔淀粉有限公司
甘薯淀粉 重庆金田农业集团有限公司
菱角淀粉 西安天瑞生物技术有限公司
实施例1、不同淀粉原料的组合对止血材料止血性能的影响试验
1.材料与方法
1.1试验动物：健康成年SD大鼠90只，雌雄不限，体重210～240g；健康成年新西兰兔8只，雌雄不限，体重1.9～2.1kg，均由广东省医学实验动物中心提供。
1.2试验方法
1.2.1止血时间及出血量测定将90只大鼠根据下表1的15种淀粉的组合制得的止血材料随机分为15组，每组6只。全部动物术前均禁食(不禁水)12h，3％戊巴比妥钠40mg/kg体重腹腔注射麻醉，于肋弓下沿腹中线作一长约2cm纵行切口，沿腹中线剪开腹肌，挤压腹部至肝中叶从切口处被挤出，吸干肝脏周围腹腔液后将称重后的无菌纱布垫于肝中叶下，于肝中叶下缘以上2cm处快速切除肝中叶。根据分组立即均匀涂抹上述15种淀粉的组合制得的止血材料300mg，并开始计时，直至出血停止，记录止血时间及出血量。止血时间为切除肝中叶开始至出血停止；出血量为切除前后无菌纱布重量差。
1.2.2体外促凝血测定
取根据表1的15种淀粉的组合制得的止血材料，分别置于5ml0.01mol/LPBS溶液(取8gNaCl/0.2gKCl、1.44gNa2HPO4和0.24gKH2PO4，溶于800ml蒸馏水中，用HCl调节溶液的pH值至7.4，最后加蒸馏水定容至1L制成0.01mol/L PBS溶液)中，终浓度为0.2mg/ml，分别标记好。各组取0.2ml溶液置于直径1cm、长10cm的试管璃管中，于37℃水浴箱中水浴2分钟。于每只新西兰兔耳中央动脉抽取30ml动脉血，分别加入2ml兔血于上述试管中，混合均匀后水浴，每隔30s倾斜试管，至血液凝结不流动，记录凝血时间，每组测量8个样本，结果取平均值。
1.3结果见表1。
表1试验结果
由上表可知，淀粉原料的种类对止血材料的止血性能有较大的影响。其中，以马铃薯淀粉和玉米淀粉、菱角淀粉和玉米淀粉、大米淀粉和绿豆淀粉作为原料经本发明申请所述制备方法制得的止血材料的止血性能较好。其中，以马铃薯淀粉和玉米淀粉作为原料制得的止血材料的止血性能最佳，其止血时间为20s，出血量为0.38，体外促凝血时间为26s。
值得提出的是，以葛根淀粉和莲藕淀粉为原料经本发明申请所述制备方法制得的止血材料的止血性能不太理想，这一点是发明人意想不到的。
实施例2、一种止血材料
本发明实施例2所述止血材料由以下步骤制得：
A)酸解：取淀粉与10％的盐酸溶液按1:5的比例混合，搅拌得淀粉多糖溶液，将上述淀粉多糖溶液置于50℃的恒温水浴中反应15h，反应过程中持续搅拌，搅拌速度为600rpm，得到酸解后的淀粉多糖溶液；
B)交联：往上述酸解处理后的淀粉多糖溶液中加入大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷，搅拌混合；其中，大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷的重量比为2:1:0.06：0.1，反应36h；
C)阴离子化反应：将乙醇溶液、一氯醋酸、氢氧化钠溶液以及经上述B)步骤处理后的淀粉多糖溶液分别加入反应器中，充分搅拌，升温至50℃，反应3h后加入冰醋酸，调节pH为6.8，过滤，用乙醇溶液洗涤，干燥，得阴离子淀粉；
D)阳离子化反应：将2g分子量为3×103，取代度为88％的羧甲基壳聚糖、1g羰基二咪唑加入到50ml的二甲基甲酰胺溶液中，常温反应2小时，加入4g上述步骤C)所得的阴离子淀粉，搅拌均匀，升温至60℃，反应12h，静置分层后用乙醇洗涤并干燥，即得；其中，所述淀粉由马铃薯淀粉和玉米淀粉按0.06:0.04的重量比组成，所述乳化剂由司盘-80和吐温-60按1:0.3的重量比组成。
实施例3、一种止血材料
本发明实施例3所述止血材料由以下步骤制得：
A)酸解：取淀粉与38％的盐酸溶液按1:1的比例混合，搅拌得淀粉多糖溶液，将上述淀粉多糖溶液置于30℃的恒温水浴中反应1h，反应过程中持续搅拌，搅拌速度为200rpm，得到酸解后的淀粉多糖溶液；
B)交联：往上述酸解处理后的淀粉多糖溶液中加入大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷，搅拌混合；其中，大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷的重量比为1:1:0.1:0.1，反应36h；
C)阴离子化反应：将乙醇溶液、一氯醋酸、氢氧化钠溶液以及经上述B)步骤处理后的淀粉多糖溶液分别加入反应器中，充分搅拌，升温至30℃，反应1h后加入冰醋酸，调节pH为6.5，过滤，用乙醇溶液洗涤，干燥，得阴离子淀粉；
D)阳离子化反应：将0.1g分子量为2×103，取代度为80％的羧甲基壳聚糖、0.1g羰基二咪唑加入到30ml的二甲基甲酰胺溶液中，常温反应1小时，加入1g上述步骤C)所得的阴离子淀粉，搅拌均匀，升温至50℃，反应8h，静置分层后用乙醇洗涤并干燥，即得；其中，所述淀粉由马铃薯淀粉和玉米淀粉按0.01:0.01的重量比组成，所述乳化剂由司盘-80和吐温-60按1:0.1的重量比组成。
实施例4：一种止血材料
本发明实施例4所述止血材料由以下步骤制得：
A)酸解：取淀粉与15％的盐酸溶液按1:10的比例混合，搅拌得淀粉多糖溶液，将上述淀粉多糖溶液置于60℃的恒温水浴中反应10h，反应过程中持续搅拌，搅拌速度为3000rpm，得到淀粉多糖溶液；
B)交联：往上述酸解处理后的淀粉多糖溶液中加入大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷，搅拌混合，其中，大豆油、氢氧化钠溶液、乳化剂和环氧氯丙烷的重量比为2:2:0.9:1,反应36h；
C)阴离子化反应：将乙醇溶液、一氯醋酸、氢氧化钠溶液以及经上述B)步骤处理后的淀粉多糖溶液分别加入反应器中，充分搅拌，升温至60℃，反应4h后加入冰醋酸，调节pH为7.0，过滤，用乙醇溶液洗涤，干燥，得阴离子淀粉；
D)阳离子化反应：将3g分子量为4×103，取代度为90％的羧甲基壳聚糖、3g羰基二咪唑加入到80ml的二甲基甲酰胺溶液中，常温反应3小时，加入10g上述步骤C)所得的阴离子淀粉，搅拌均匀，升温至70℃，反应16h，静置分层后用乙醇洗涤并干燥，即得；其中，所述淀粉由马铃薯淀粉和玉米淀粉按0.1:0.2的重量比组成，所述乳化剂由司盘-80和吐温-60按1:1的重量比组成。
对比例1、一种止血材料
对比例1与实施例2的区别在于：去掉C)步骤，其余操作及参数如实施例2。
对比例2、一种止血材料
对比例2与实施例2的区别在于：将步骤C)和步骤D)调换顺序，其余操作及参数如实施例2。
对比例3、一种止血材料
对比例3与实施例2的区别在于：用精氨酸替换步骤D)中的羧甲基壳聚糖，其余操作及参数如实施例2。
对比例4、一种止血材料
对比例4与实施例2的区别在于：步骤D)中羧甲基壳聚糖的分子量为1×103，其余操作及参数如实施例2。
对比例5、一种止血材料
对比例5与实施例2的区别在于：用壳聚糖替换步骤D)中的羧甲基壳聚糖，其余操作及参数如实施例2。
试验例一、效果试验
1.止血效果试验
取健康成年SD大鼠48只，雌雄不限，体重210～240g，随机分成6组；健康成年新西兰兔8只，雌雄不限，体重1.9～2.1kg作为试验动物，取本发明申请实施例2～4以及对比例1～5所述止血材料按照实施例1中的“1.2试验方法”，同时以Arista快速止血粉(美国Medafor公司)作为对照组，测定各组止血材料止血时间、出血量以及体外促凝血时间，结果取平均值，如表2所示。
2.吸水率测定
取0.1g本申请实施例2～4以及对比例1～5所述止血材料分别置于尼龙布袋中，将各尼龙布袋放入500ml烧杯中，加入蒸馏水，间隔一段时间测定吸收后各止血材料吸收后的重量，按照以下公式计算各组止血材料的吸水率，测定结果如表2所示。
吸水率＝(止血材料吸水后重量-干燥重量)/干燥重量
表2测试结果
组别 止血时间(s) 出血量(g) 体外凝血时间(s) 吸水率(％)
实施例2 20 0.39 25 1671
实施例3 22 0.42 27 1506
实施例4 23 0.43 28 1701
对比例1 80 1.03 39 722
对比例2 73 0.92 38 713
对比例3 65 0.88 36 805
对比例4 60 0.73 33 808
对比例5 54 0.79 39 703
对照组 24 0.69 44 765
由上表2可知，本申请止血材料的止血效果和吸水率均优于Arista快速止血粉，取得了显著的进步。
需要提出的是：对比例1～5与实施例2相比，止血效果和吸水率均有明显下降。从中可看出，将羧甲基壳聚糖连接到阴离子可降解淀粉上比直接连接到可降解淀粉上更有利于提高止血材料的止血效果和吸水力，这一点从对比例2的试验结果也可以看出。另外，与精氨酸相比，羧甲基壳聚糖的加入更有利于提高止血材料的止血效果和吸水力，同时羧甲基壳聚糖的分子量对止血材料的止血效果也有一定的影响。

Claims (10)

1.一种止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)酸解：取淀粉与1～38％的盐酸溶液按1:(1～100)的比例混合，搅拌得淀粉多糖溶液，将上述淀粉多糖溶液置于10～90℃的恒温水浴中反应0.1～10h，反应过程中持续搅拌，搅拌速度为200～3000rpm；
B)交联：往上述酸解处理后的淀粉多糖溶液中加入植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂，搅拌混合，其中，植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂的重量比为(1～2):(1～2):(0.1～0.9):(0.1～1)；
C)阴离子化反应：将乙醇溶液、一氯醋酸、氢氧化钠溶液以及经上述B)步骤处理后的淀粉多糖溶液分别加入反应器中，充分搅拌，升温至30～90℃，反应1～24h后加入冰醋酸，调节pH为6.5～7.0，过滤，用乙醇溶液洗涤，干燥，得阴离子淀粉；
D)阳离子化反应：将0.1～3g带电分子、0.1～3g羰基二咪唑加入到30～80ml的二甲基甲酰胺溶液中，常温反应1～3小时，加入1～10g上述步骤C)所得的阴离子淀粉，搅拌均匀，升温至50～70℃，反应8～24h，静置分层后用乙醇洗涤并干燥，即得；其中，所述带电分子包括至少一个羧基官能团和至少一个氨基官能团。
2.如权利要求1所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、豌豆淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、绿豆淀粉、荸荠淀粉、葛根淀粉、莲藕淀粉、红薯淀粉、糯米淀粉、绿豆淀粉、甘薯淀粉和菱角淀粉中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述淀粉由马铃薯淀粉和玉米淀粉按(0.01～0.1):(0.01～0.2)的重量比组成。
4.如权利要求1所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中所述植物油、氢氧化钠溶液、乳化剂和交联剂的重量比为2:1:0.06：0.1。
5.如权利要求1或4所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中所述植物油为大豆油；所述乳化剂选自司盘-60、司盘-80、司盘-85、壬基酚聚氧乙烯醚、吐温-80、吐温-20、吐温-40和吐温-60中的一种或者几种；所述交联剂为环氧氯丙烷。
6.如权利要求1所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述带电分子的用量为2g。
7.如权利要求1或6所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述带电分子为羧甲基壳聚糖。
8.如权利要求7所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述羧甲基壳聚糖的分子量为2～4×103，取代度为80～90％。
9.如权利要求1所述的止血材料的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中所述羰基二咪唑的用量为1g，阴离子淀粉的用量为4g。
10.如权利要求1～9任一所述制备方法制备得到的止血材料。
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