CN106715737B - 生物体软组织固定用器件及其制作方法 - Google Patents

生物体软组织固定用器件及其制作方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供生物体软组织固定用器件，其是由镁系合金材料构成的器件，具备用作在外科手术时、将通过切开等而切断或分离的生物体软组织缔结的器件的强度和变形性能，且在软组织愈合后或切开部组织治愈后、在生物体内被完全分解而排出。由本发明的镁系合金材料构成的器件，由Mg‑Ca‑Zn的3元系的Mg合金材料构成，关于Mg合金材料，相对于Mg而在固溶限度内含有Ca和Zn，余量由Mg以及不可避免的杂质构成，Zn的含量为0.5原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计为Ca：Zn＝1：x(其中，x为1～3)的关系，具有利用截线法得到的粒径为30～250μm的等轴晶粒组织。

Description

生物体软组织固定用器件及其制作方法
技术领域
本发明涉及使用镁系合金材料的生物体软组织固定用器件。
背景技术
作为以往的生物体软组织固定用器件，例如在外科手术用的血管夹中，使用钛材料等的在生物体内稳定的材料。对于使用钛材料的器件，在切开部组织的愈合、治愈后不仅无用，而且半永久地残留于体内，由此在MRI(Magnetic Resonanse Imaging)、X射线CT(Computed Tomography)拍摄时，成为金属伪影(在测定对象物中存在强吸收X射线的金属等的密度高的高吸收物质时，在拍摄的图像中出现人为的噪音的现象)的原因，存在给预后诊断等带来障碍的问题。
另一方面，作为生物体必须元素的镁由于可以从轻量性得到高比强度，因此作为结构材料受到关注，另外生物相容性优异，表现出生物体内分解性，因此期待其用作生物体软组织固定用器件的材料。但是，纯镁的延展性低，在软组织固定时担心器件断裂。
在最近的研究中，作为在生物体内被分解的器件用材料也正在开发各种镁系合金材料，但存在以下问题：用作外科手术用夹钳、吻合器等生物体软组织固定用器件的变形性能不足。
例如，作为以往公知的镁系合金材料，已知有在Mg中含有Zn和稀土元素(RE：Gd，Tb，Tm中的1种以上)、具有长周期层叠结构的Mg-Zn-RE的Mg合金材料(参照专利文献1)。但是，稀土元素存在以下问题：作为材料是昂贵的，另外用作生物体软组织固定用器件时的变形性能不充分。
另外，作为以往公知的镁系合金材料，已知有不使用稀土元素而廉价、由无生物体毒性问题的元素构成的Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料(参照专利文献2)，由于元素添加量多，因此担心在生物体内的分解速度快。专利文献2中公开的镁系合金材料以镁的高强度化为目的，并非重视变形性的合金，另外若平均粒径不在1μm以下，则无法形成作为独特的强化组织的周期结构。
在此，对于平均粒径0.3～2μm的晶粒组织的Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料(作为比较例的Mg合金材料)的特性，参照图24和图25进行说明。图24是表示对于仅实施了在250℃下实施热挤出加工的热挤出处理、而未实施退火处理的材料，压缩真实应力-真实应变关系的特性曲线图。压缩真实应力-真实应变关系对应于压缩强度-变形量。作为比较例的Mg合金材料有4种，Mg合金材料的Ca和Zn的含量(原子％)在图24(1)的曲线图中记录。在比较例1～4的Mg合金材料的情况下，所有的合金在真实应变(True strain)0.15以下发生断裂，因此可以确认变形性能低。在图24(2)中示出对于比较例4的Mg合金材料用透射型电子显微镜观察得到的图像。由图24(2)可以确认比较例4的Mg合金材料的结晶粒径为1μm以下。
图25是表示对于仅实施了在300℃下实施热挤出加工的热挤出处理、未实施退火处理的材料的、压缩真实应力-真实应变关系的特性曲线图。压缩真实应力-真实应变关系对应于压缩强度-变形量。Mg合金材料的Ca和Zn的含量(原子％)与图24(1)的曲线图相同。在比较例5～8的Mg合金材料的情况下，任一的合金在真实应变(True strain)0.15以下发生断裂，因此可以确认变形性能低。
另外，根据镁系合金材料，存在随着合金元素的添加浓度的升高而并非作为主成分的镁、而是添加元素发生溶出并出现生成的离子或者化合物的毒性的问题。鉴于这种情况，已知有如下的材料：对于作为添加到Mg中的第二成分的一种金属元素，仅选择生物体毒性低的元素，不使作为第二成分的元素的浓度提高至所需程度以上，不含析出物和金属间化合物来确保作为镁系生物体内分解性金属材料的功能(参照专利文献3)。专利文献3的镁系合金材料中，元素化合物对于生物体的毒性依存于生物体内中的浓度(量)，添加的元素越是微量，则毒性出现的可能性越是降低，因此对于刨除了生物体毒性明确的元素的剩余的元素，第二成分的含量的最高浓度设定为在镁中的固溶极限浓度的1/3左右。
并且，与金属键半径小的Au、Ag、Al、Zn等相比，若添加金属键半径大的Ca、Yb、Gd、In等，则恒定分解速度降低，在镁系合金材料中，根据添加的第二元素的种类和量来控制合金材料的耐腐蚀性。
但是，在Mg中添加的第二成分是作为生物体必须元素的Zn、Ca的情况下，其含量无需设定为在镁中的固溶极限浓度的1/3左右。此外，在专利文献3中，对于Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料没有任何公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2009-221579号公报
专利文献2：国际公开小册子WO2013/069638
专利文献3：日本专利第5333886号公报
发明内容
发明所要解决的问题
如上所述，作为在生物体内分解的器件用材料，正在开发各种镁系合金材料，但存在用作外科手术用夹钳、吻合器等生物体软组织固定用器件的变形性能不充分的问题。
鉴于所述情况，本发明的目的在于提供一种生物体软组织固定用器件，其是由镁系合金材料构成的器件，具备用作在外科手术时、将通过切开等而切断或分离的生物体软组织(脏器、血管等)缔结的器件的强度和变形性能，且在软组织愈合后或切开部组织治愈后、在生物体内被完全分解而排出。
用于解决问题的手段
本发明人等对于在镁中添加的作为生物体必须元素的锌、钙的添加率(量)、镁系合金的制作方法进行了深入地研究，结果发现，由特定配合的Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件作为生物体软组织固定用器件是有用的。
即，本发明的生物体软组织固定用器件是由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件，关于Mg合金材料，相对于Mg而在固溶限度内含有Ca和Zn，余量由Mg以及不可避免的杂质构成，Zn的含量为0.5原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计为Ca：Zn＝1：x(其中，x为1～3)的关系，所述Mg合金材料由平均结晶粒径为20～250μm的等轴晶粒组织构成。
通过所述构成，具备作为生物体软组织固定用器件的强度和变形性能，且在软组织愈合后或切开部组织治愈后在生物体内被完全分解。
其中可知，若Zn的含量比0.5原子％多，则生物体内的分解速度变快，埋入生物体内后，伴随分解产生大量的气体，成为组织恢复延迟的原因。因此，将Zn的含量控制为0.5原子％以下。另外，若Zn的含量比Ca和Zn的含量以原子比计Ca：Zn＝1：1要小，则存在无法得到必要的延展性的问题。另一方面，若Zn的含量比Ca：Zn＝1：3大，则存在表现出急速的分解速度的问题。
本发明的生物体软组织固定用器件，通过进行退火处理，从而由平均结晶粒径为20～250μm的等轴晶粒组织构成，不仅是强度提高而且变形性能也得以提高。需要说明的是，平均结晶粒径是由晶粒组织的图像，通过截线法(原文：リニアインターセプト法)进行测定。
另外，更优选的是，本发明的生物体软组织固定用器件是由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件，关于Mg合金材料，相对于Mg而在固溶限度内含有Ca和Zn，余量由Mg以及不可避免的杂质构成，Zn的含量为0.2原子％以上且0.4原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计为Ca：Zn＝1：x(其中，x为2～3)的关系，所述Mg合金材料是平均结晶粒径为20～250μm的等轴晶粒组织。
在生物体软组织愈合的2～8周的期间，结合保持组织，1年左右以内完全分解这样的生物体内的分解速度是最优选的，因此，可以使Zn的含量在0.2原子％以上且0.4原子％以下、并满足Ca：Zn＝1：x(其中x为2～3)的关系。
本发明的生物体软组织固定用器件，通过进行退火处理，从而由平均结晶粒径为20～250μm的等轴晶粒组织构成，不仅是强度提高而且变形性能也得以提高。平均结晶粒径例如可以由晶粒组织的图像通过截线法进行测定。
本发明的生物体软组织固定用器件要求高的弯曲成型性，因此可以利用在变形中途形成分割晶粒组织的界面，即结晶取向差(原文：方位差)15°以上的晶粒界面、或结晶取向差3°以上且低于15°的亚晶粒界面的材料构成。结晶取向差15°以上的晶粒界面是被称为大角度晶界的界面，在变形中途晶粒组织被明显地分割。或者，即使结晶取向差低于15°，只要是亚晶粒界面，则在变形中途晶粒组织被分割。需要说明的是，将亚晶粒界面的结晶取向差的下限值设定为3°的理由在于，作为通过组织观测可以确认下限值的结晶取向差的极限值来定义，使用与扫描电子显微镜(SEM)相组合、操作电子射线从而可以测定微小的结晶取向、结晶系的EBSD(Electron Back Scatter Diffraction Patterns)，设定为可观察到的最小值(＝3°)。
另外，较好的是，以热处理进行控制，使得在Mg合金材料的晶粒内，可以确认退火处理后的平均结晶粒径为20～250μm的等轴晶粒组织。由此，与防止应力集中导致的破坏相关联，可以提高常温下的弯曲成型性。此外，成型后的结晶组织被细微化，由此具有强度增加的优点。
本发明的生物体软组织固定用器件的特征在于，生物体内分解的残存率在埋入后4周为50～92％，伴随分解的气体的产生量不会达到生物体埋入时所形成的空隙的体积的2倍以上。
另外，本发明的生物体软组织固定用器件的特征在于，可以将Ca和Zn的含量作为参数来控制生物体内的分解速度。
接着，对于上述生物体软组织固定用器件的制作方法进行说明。
生物体软组织固定用器件的制作方法是由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件的制作方法，按顺序实施下述1)～7)的步骤。
1)以相对于Mg计，Zn的含量为0.5原子％以下、Ca和Zn的含量以原子比计满足Ca：Zn＝1：x(其中，x为1～3)的关系的方式，在Mg中将Ca和Zn在固溶限度内进行添加，来制备Mg合金材料的步骤
2)将Mg合金材料熔解并铸造来制作锭料的锭料制作步骤
3)将锭料进行均质化热处理的均质化热处理的步骤
4)在250～450℃的温度范围实施至少一次的热挤出加工的热挤出加工步骤
5)进行350～450℃的温度范围的退火处理的退火处理步骤
6)成型为所需器件形状的成型加工步骤
7)除去器件表面的包含氧化物的杂质的表面除去步骤
其中，上述5)的退火处理步骤可以为：在热挤出加工步骤中，提高热挤出温度，延缓热挤出速度，由此在刚挤出后的数10秒，使锭料暴露在高温状态。
另外，上述5)的退火处理步骤优选为：在Mg合金材料中，在相对于Mg计，Zn的含量在0.2原子％以上且0.4原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计满足Ca：Zn＝1：x(其中，x为2～3)的关系的情况下，在400℃左右的温度下实施1～8小时退火处理。
通过在250～450℃的温度范围实施热挤出加工，而可以形成具有从亚微米级别至10μm左右的粒径的等轴晶粒组织。
另外，通过在350～450℃的温度范围进行退火处理，而可以形成退火处理后的粒径为20～250μm的等轴晶粒组织。
退火处理是消除加工硬化所致的内部的应变、使晶粒组织生长，提高延展性的热处理，为了得到用作夹钳所需的充分的强度和延展性而实施。例如，加热至400℃的温度，保持1～8小时左右的一定时间后，在大气中放置冷却。粒径由晶粒组织的图像通过截线法测定，还可以使用其他公知的测定方法。
另外，代替在250～450℃的温度范围实施热挤出加工的热挤出加工步骤、和进行350～450℃的温度范围的退火处理的退火处理步骤，可以实施在250～400℃的温度范围实施热挤出加工的第1热挤出加工步骤、和在比第1热挤出加工步骤的温度要高的温度下、且在350～450℃的温度范围下实施热挤出加工的第2热挤出加工步骤。通过在更高的温度下进行的第2热挤出加工步骤，可以得到与退火处理同样的效果。
需要说明的是，可以不是第1热挤出加工步骤和第2热挤出加工步骤的2阶段，此外，也可以是复数阶段的热挤出加工步骤。这种情况下，最终阶段的热挤出加工步骤中，在比前阶段的热挤出加工步骤的温度要高的温度下进行加工。
在本发明的生物体软组织固定用器件的制作方法中，可以将Ca和Zn的含量作为参数来控制生物体内的分解速度。
发明效果
根据本发明的生物体软组织固定用器件，仅由以镁作为主成分、将钙和锌作为添加元素的生物体必须元素构成，因此在生物体内分解后也可以保证安全性。另外，可以实现以下效果：具有用于固定生物体软组织的强度和变形性能、且分解速度可以适当控制。
附图说明
图1为表示Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料的Ca和Zn的含量的曲线图。
图2为生物体软组织固定用器件的制作流程图。
图3为制作的夹钳的应变分布图。
图4为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(1)。
图5为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(2)。
图6为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(3)。
图7为表示实施了退火处理的夹钳的结晶取向分析结果的图。
图8为表示实施了退火处理的夹钳的生物体内分解性的曲线图。
图9为实施了退火处理的夹钳在生物体内埋入后的X射线CT截面图像(1)。
图10为实施了退火处理的夹钳在生物体内埋入后的X射线CT截面图像(2)。
图11为钛制器件(比较例1)在生物体内埋入后的X射线CT截面图像。
图12为Zn的含量多的器件(比较例2)在生物体内埋入后的X射线CT截面图像。
图13为晶粒组织照片。
图14为表示埋入期间和体积残存率的曲线图(实施例3)。
图15为X射线CT截面图像的重建图像(实施例3)。
图16为血中Mg离子浓度等的测定曲线图(实施例3)。
图17为周边细胞组织观察结果(实施例3)。
图18为利用EBSD法的结晶取向分析结果(实施例4)。
图19为大鼠的X射线CT截面图像的重建图像1(实施例4)。
图20为大鼠的X射线CT截面图像的重建图像2(实施例4)。
图21为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(4)。
图22为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(5)。
图23为表示实施了退火处理的夹钳的真实应变(真实应力)的特性的曲线图(6)。
图24为以往的细微晶粒材料的说明图(1)。
图25为以往的细微晶粒材料的说明图(2)。
图26为表示用于本实施例的夹钳的有限元计算的纯镁的真实应力－真实应变关系的曲线图。
具体实施方式
以下，一边参照附图，一边详细地说明本发明的实施方式的一个例子。需要说明的是，本发明的范围不受以下的实施例、图示例的限定，可以进行多种变更和变形。
实施例1
图1示出了表示Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料的Ca和Zn的含量的曲线图。对于图1中所示的5个试样(Mg合金材料No.1～No.5)，作为生物体软组织固定用器件的有用性的评价结果在以下说明。5个试样(Mg合金材料No.1～No.5)如下述表1所示。
[表1]
对于5个试样(Mg合金材料No.1～No.5)的制作以及使用这些Mg合金材料的生物体软组织固定用器件的制作方法，参照图2进行说明。
首先，按照相对于Mg，Ca和Zn的含量以原子比计为上述表1的No.1～5所示的量进行添加，制备Mg合金材料(S01：Mg合金材料制备步骤)。然后，将Mg合金材料熔融并铸造，而制作锭料(S02：锭料制作步骤)。
接着，将锭料进行均质化热处理(S03：均质化热处理步骤)。然后，在300℃的温度范围实施热挤出加工(S04：热挤出加工步骤)，通过塑性加工使内部的晶粒组织细微化。之后，进行400℃的温度范围的退火处理(S05：退火处理步骤)。实施了热挤出加工(S04)后，进一步在高温下保持长时间，由此可以得到均质的材料。
然后，成型为所需的夹钳的形状(S06：成型加工步骤)，除去夹钳表面的包含氧化物的杂质(S07：表面除去步骤)。
对于制作的包含网状模型的夹钳，进行与夹钳的固定相伴的应变分布的有限元分析。
图3是夹钳10的等效塑性应变(原文：相当塑性ひずみ)分布图。图3所示的应变分布图是使用基于纯镁(平均结晶粒径：47μm)的材料数据的有限元分析法的结果。其中，夹钳10的用于有限元计算的纯镁的真实应力-真实应变关系的曲线图示于图26。图26的曲线图中的点线是假定应力到达最大值后材料也不发生断裂，而成为恒定值的图。图3的左图表示V字状的夹钳(变形前的网状模型，夹住之前的打开状态)，右图表示夹钳闭合的状态。图3的符号11～15的位置各自表示在夹钳的图像上浓淡不同的部分。夹钳闭合的状态的弯折部分11是应变最大的部位，按照12、13、14的顺序应变变小。符号15的浓淡的部分是几乎没有应变的部分。计算结果为，等效塑性应变的最大值为0.357。该0.357的值根据夹钳的材料和形状发生变化。但是，不因夹钳的尺寸而发生改变。对于纯镁材料参数和实施例中设定而制作的夹钳的网状模型形状，进行有限元分析，在变形为图3的右图的形状的情况下，具有夹钳模型中的等效塑性应变的最大值，确定变形所必须的极限应变为0.357。即，0.357的值是作为一个目标指标而设定的值。因此，若实施例中使用的材料发生变化，变形中的应变分布也发生变化，因此应变的最大值、即作为目标指标的极限值也发生变化。本发明中，夹钳的形状、尺寸没有限定，因此将实施例中使用的网状模型形状的夹钳的应变最大值设定为基准。
对于实施例中使用的网状模型形状的夹钳，必须使用在应变0.357以上未被破坏的材料。制作的夹钳中，在应变最大的部位11处，夹钳不发生断裂可以将组织固定。如后所述，对于本实施例中制作的镁合金，得到表现出压缩导致的真实应变0.357下不发生断裂的材料的实验结果。由此可知，使用由本实施例所示的Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的夹钳，可以固定生物体软组织。
图4示出了对于Mg合金材料No.1(实施例A)，表示在温度350℃、400℃、450℃下实施了1小时或8小时退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。在图4的曲线图中，横轴是真实应变(True strain)，纵轴是真实应力(True stress)。由图4的曲线图可知，对于由Mg合金材料No.1(实施例A)构成的夹钳，除了350℃下1小时、450℃下8小时的条件的情况，即使产生0.357以上的应变，也不发生断裂。即、退火温度低至350℃的情况下，1小时的热处理中，晶粒的粗大化不充分，必须实施8小时的热处理。另外，在退火温度高至450℃的情况下，1小时的热处理是足够的，可以得到消除必要值0.357以上的应变的结晶组织。与此相对，8小时的热处理中，结晶组织发生所需程度以上地粗大化，因此无法消除必要值0.357以上的应变。由此，暗示存在最合适的退火温度范围和保持时间范围。
图5示出了对于Mg合金材料No.5(比较例)，表示在温度350℃、400℃、450℃下实施了1小时或8小时退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。由图5的曲线图可知，由Mg合金材料No.5(比较例)构成的夹钳并无消除必要值0.357以上的应变的数据的再现性。
图6示出了表示以Mg合金材料No.1(实施例A)所构成的夹钳在400℃下实施了1小时、2小时、4小时、8小时的4组的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。由图6的曲线图可知，由Mg合金材料No.1(实施例A)构成的夹钳在退火处理8小时的情况下，有真实应变(True strain)的特性提高的情况和降低的情况。Mg合金材料No.1的材料中，钙和锌这样的主要的溶质原子的浓度低，因此在退火时间设为8小时的情况下，认为溶质原子所致的晶界的钉扎(原文：ピン止め)效果降低，部分结晶组织容易粗大化。这种情况暗示，在溶质原子浓度低的情况下当退火时间长时，可能无法满足必要值。这种情况暗示，对于退火处理，存在最适合的保持时间范围。
其中，对于即使产生0.357以上的应变也不发生断裂的材料的晶粒组织进行说明。图13(1)～(3)分别表示对于Mg合金材料No.1(实施例A)，在温度350℃下实施了8小时、在400℃下实施了2小时、在450℃下实施了1小时的退火处理的夹钳的晶粒组织照片。在350℃下实施了8小时、在400℃下实施了2小时、在450℃下实施了1小时的退火处理的夹钳如图4和图6所示，即使产生0.357以上的应变也不发生断裂(在350℃下8小时参照图4、在400℃下2小时参照图6、在450℃下1小时参照图4)。由图13(1)～(3)的晶粒组织照片可以确认，实施了退火处理的夹钳的粒径小的话为20μm左右，大的话为250μm左右。
图21示出了表示以Mg合金材料No.2(实施例B)所构成的夹钳在400℃下实施了1小时、2小时、4小时、8小时的4组的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。由图21的曲线图可以确认，在由Mg合金材料No.2(实施例B)构成的夹钳中，实施了4小时或者8小时的退火处理的夹钳存在真实应变(True strain)的特性提高的情况和降低的情况，但确认实施了1小时或者2小时的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性提高。这种情况暗示，在由Mg合金材料No.2(实施例B)构成的夹钳中，对于退火处理存在最合适的保持时间范围。
图22示出了表示以Mg合金材料No.3(实施例C)所构成的夹钳在400℃下实施了1小时、2小时、4小时、8小时的4组的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。由图22的曲线图可以确认，在由Mg合金材料No.3(实施例C)构成的夹钳中，实施了4小时和8小时的退火处理的夹钳存在真实应变(True strain)的特性提高的情况和降低的情况，但确认实施了1小时或者2小时的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性提高。这种情况暗示，在由Mg合金材料No.3(实施例C)构成的夹钳，对于退火处理存在最合适的保持时间范围。
图23示出了表示以Mg合金材料No.4(实施例D)所构成的夹钳在400℃下实施了1小时、2小时、3小时、4小时、8小时的5组的退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性的曲线图。由图23的曲线图可以确认，由Mg合金材料No.4(实施例D)构成的夹钳中，实施了3小时退火处理的夹钳的真实应变(True strain)的特性提高。另外，确认实施了4小时的退火处理的夹钳存在真实应变(True strain)的特性提高的情况和降低的情况。但是，确认实施了1小时、2小时和8小时的退火处理的夹钳并无消除必要值0.357以上的应变的数据的再现性。由这些情况暗示，在由Mg合金材料No.4(实施例D)构成的夹钳中，对于退火处理存在最合适的保持时间范围。
接着，对于所制作的夹钳，使用与扫描电子显微镜(SEM)相组合、操作电子射线而可以测定微小的结晶取向、结晶系的EBSD，进行结晶取向分析，对于解析了塑性变形行为的结果进行说明。
图7(1)(2)表示实施了退火处理的圆柱试验片的结晶取向分析结果。图7(1)表示将Mg合金材料(No1：实施例A)压缩至真实应变0.123后卸除载荷、并回收的压缩试验片内部的晶粒组织结构，图7(2)表示将由Mg合金材料(No1：实施例A)构成的圆柱试验片压缩至真实应变0.193压缩后卸除载荷、并回收的压缩试验片的内部的晶粒组织结构。晶粒组织结构的应变的值如下算出：由通过各自的状态的圆柱试验片的压缩试验而得到的“载荷-位移的关系(曲线)”，求出“公称应力(Nominal stress：σn)-公称应变(Nominal strain：εn)的关系(曲线)”，通过“真实应力(True stress：σt＝σn(1-εn))-真实应变(True strain：εt＝-ln(1-εn))的关系(曲线)”计算出。在此，公称应力是载荷除以初期截面积得到的值，公称应变是(试验片的初期高度-变形后的高度)除以试验片的初期高度得到的值。
图7(2)所示的夹钳闭合的状态、即在变形中途的Mg合金材料的晶粒内，确认到每数μm具有数次的取向差的界面。由这种情况可知，通过亚颗粒(亚晶粒)的形成，伴随变形，蓄积的应变消失，发生所谓的动态回复，从而避免应力集中导致的裂纹(细微的龟裂)的形成，有助于提高延展性。
图8是表示实施了退火处理的夹钳在生物体内的分解性的曲线图。这是在模仿体液的溶液(E-MEM：10％FBS，CO2浓度：5％，37℃)中浸渍一定时间得到的in vitro的试验结果。
图8的曲线图的左侧表示对于Mg合金材料No.1～No.3、构建与生物体内相同的环境，使制作的夹钳在静置环境中经过4周后的夹钳的体积残存率，曲线图的右侧表示对于Mg合金材料No.1和No.2，构建与生物体内相同的环境、使制作的夹钳在缓慢回流的上述溶液中放置4周，即在循环环境下放置4周后的夹钳的残存率。在此，体积残存率设为将用CT观察图像算出的镁合金的残存体积除以浸渍前的体积而得的结果、所求得的比例。
由图8的曲线图可知，静置环境下经过4周后的夹钳的体积残存率都为90％以上，循环环境下经过4周后的夹钳的残存率都为85％以上，作为生物体软组织固定用器件的生物体内分解速度是适当的。另外，若利用在上述模仿体液的溶液中浸渍一定时间的invitro试验方法，则按照Mg合金材料No.1(实施例A)、No.2(实施例B)、No.3(实施例C)的顺序体积残存率增多，因此，可知生物体内分解速度按照该顺序延缓。另外，由这种情况可知，生物体内分解速度可以用Ca和Zn的浓度进行调整。
如上所述，使用Mg合金材料No.1～No.3的器件明显可用作生物体软组织固定用器件。
实施例2
实施例2中，对于制作的生物体软组织固定用器件的生物体内分解性和安全性进行确认，因此如下说明。
图9和图10表示将与实施例1同样的制作方法、即实施了退火处理的U字状的生物体软组织固定用器件埋入小鼠的生物体内后的X射线CT截面图像。
生物体软组织固定用器件在埋入后经过7日、14日、28日后，由X射线CT截面图像确认维持了U字状的形状。
图9(1)是埋入小鼠后经过7日后的图像。图9(2)是埋入小鼠后经过14日后的图像。任一情况下，空隙的体积自刚埋入后的变化是微小的，因此可以确认气体的产生量极其微少，未发现急剧的气体产生。
图10(1)是刚埋入小鼠后的X射线CT截面图像的重建图像。图10(2)是埋入小鼠后经过28日后的X射线CT截面图像的重建图像。由重建的器件形状可知，在经过28日后，确认由均匀分解导致的体积减少，但是维持了U字状的形状。由此可知，器件没有部分地发生缺损，维持了期间内的缔结性能。需要说明的是，通过目视观察X射线CT以及取出时的周边组织，未发现病变。
在此，作为比较例，对于钛制器件(比较例1)和Zn的含量多的器件(比较例2)在生物体内的分解性进行描述。
图11表示钛制器件(比较例1)在生物体内埋入后的X射线CT截面图像。另外，图12表示Zn的含量为6原子％的器件(比较例2)在生物体内埋入后的X射线CT截面图像。
钛制器件(比较例1)的情况下可知，埋入小鼠后，经过28日后仍维持未分解的形状(参照图11)。需要说明的是，图中未示出，但钛制器件(比较例1)的情况下，X射线CT截面图像中的伪影的影响大，可以说难以进行生物体组织的观察。
另一方面，对于量大至6原子％来含有锌的Mg合金材料而言，生物体内的分解速度快，因此经过7日后，伴随生物体内分解，产生大量的气体(氢)。图12(1)表示埋入小鼠后、经过7日后的X射线CT截面图像。图12(1)中，具有表示器件消失后的气体滞留的痕迹的黑色空间区域，空间区域的边缘具有明亮的部分，可以确认作为残存夹钳的金属组织、骨。
另外，经过14日后，金属组织完全分解，变为磷酸钙、磷酸镁、碳酸镁、碳酸钙等的化合物，在小鼠的生物体内残存器件的腐蚀产物。图12(2)表示埋入小鼠后、经过14日后的X射线CT截面图像。腐蚀产物形成比骨低的反差，因此埋于软组织而难以分解，图12(2)中可以确认到腐蚀产物(磷酸钙、磷酸镁、碳酸镁、碳酸钙)的部分。
与上述2种类的比较例1、2的材料的经时变化相比，可知本发明的生物体软组织固定用器件具有可以避免伴随大量气体产生的组织恢复的延迟的效果，在生物体内的适当期间的缔结保持性能，对于生物体的低危害性。
实施例3
＜在小鼠腹部皮下的埋入试验＞
首先，说明将以与实施例2相同的方法制作的夹钳(以下，称为本实施例的夹钳)埋入到小鼠腹部皮下的实验的结果。作为比较例，对于钛制夹钳(比较例1)和Zn的含量为6原子％的夹钳(比较例2)，也同样地埋入到小鼠腹部皮下，进行实验。
进行外观观察，埋入经过1周后，对于本实施例的夹钳和钛制的夹钳(比较例1)，未发现气体产生导致的空隙的生长，但对于Zn的含量多的比较例2夹钳，发现大的空隙的生长。认为这是由于，Zn的含量多的比较例2的夹钳中，生物体内分解速度快，因此经过1周后伴随生物体内分解而产生大量的气体(氢)。
图14是对于本实施例的夹钳而表示埋入期间和体积残存率的曲线图。曲线图是对用于试验的3只小鼠的平均值进行绘制而得的。如图14所示，本实施例的夹钳在小鼠生物体内随着时间推移而体积减少，在埋入后1个月(经过4周后)为70％，在埋入后3个月(经过12周后)为50％。
图15(a)～(e)各自表示埋入小鼠后经过1周后、经过2周后、经过3周后、经过4周后、经过12周后的本实施例的夹钳的X射线CT截面图像的重建图像。由图15确认，本实施例的夹钳在经过12周的时间点时，保留了埋入时的夹钳的形状。
接着，示出测定埋入后经过12周后为止的生物体内的血中Mg离子浓度等的结果。在下述表2中表示测定对象。另外，对于血清检查的数据，进行统计学上的分析。需要说明的是，统计学上的分析是，假定数据为正态分布，通过F检验判断分散性，然后，对于同方差性的数据使用学生t检验，对于异方差性的数据，使用Welch t检验，从而进行分析，将所有分析中的显著性水平设定为p＜0.05。
[表2]
图16中表示埋入后经过12周后为止的生物体内的血中Mg离子浓度等的测定结果的曲线图。图16(1)～(5)的各曲线图表示对于制作的夹钳(本实施例)、钛制夹钳(比较例1)和Zn多的夹钳(比较例2)各自、在经过1周后、经过2周后、经过3周后、经过4周后、经过12周后的Mg、CRE、AST、ALP和ALT的数值。在条形图中，将经过规定时间后的数据按照比较例1、比较例2、本实施例的顺序从左到右3个条形各自并列显示。另外，各曲线图的右端的条形是将不剖腹也不埋入任何东西的正常的小鼠作为对照，示出经过4周后的数值。需要说明的是，曲线图的数据是3只小鼠的数据的平均值。
由测定的埋入后经过12周后为止的血中Mg离子浓度的结果，未确认到浓度有显著意义地增加，因此可以确认溶出离子被排出体外。
图17示出了埋入后经过2周后的周边的细胞组织的观察结果。图17(1)～(3)表示，对于埋入了制作的夹钳(本实施例)、钛制夹钳(比较例1)和Zn多的夹钳(比较例2)的各个夹钳的周边细胞组织，实施了用苏木精(Haematoxylin)·曙红(Eosin)染色(HE染色)和天狼星红(Sirius red)的SR染色的结果(左图像为HE染色、右图像为SR染色)。
根据埋入制作的夹钳(本实施例)的周边的细胞组织和埋入钛制夹钳(比较例1)的周边的细胞组织的细胞观察，未发现炎症反应，周边细胞组织是正常的，确认本实施例的夹钳的生物体安全性。另一方面，在埋入Zn多的夹钳(比较例2)的周边的细胞组织观察中，确认未发现纤维状的形态，细胞间基质(细胞壁)被破坏，细胞中的核没有形成，发生组织坏死的情况。
实施例4
＜使用大鼠的血管吻合试验＞
在实施例4中，与实施例2和实施例3的夹钳的制作方法不同，在热挤出加工步骤中，提高热挤出温度，延缓热挤出速度，由此在刚完成挤出后的数10秒间，使锭料暴露于高温状态，在刚进行热挤出加工步骤之后进行退火处理步骤，制作夹钳，对于所制作的夹钳，确认生物体内分解性和安全性，说明如下。
对于实施例4的夹钳，采用实施例1中示出的上述表1中的No.1的Mg合金材料的Zn和Ca的含量。更详细而言，相对于Mg 99.69原子％，添加0.1原子％的Ca和0.21原子％的Zn，进行熔解和铸造，制作锭料，将该锭料进行均质化热处理。将热处理后的锭料在350℃下实施第1阶段的热挤出加工，将直径90mm的锭料加工成直径22mm。对直径22mm进行切削加工，制成直径20mm，在410℃下实施第2阶段热挤出加工，加工成V型截面。在刚完成第2阶段的热挤出之后，暴露于400～410℃下数10秒，进行退火处理。然后，除去夹钳表面的包含氧化物的杂质。
对于制作的夹钳，使用与扫描电子显微镜(SEM)相组合、操作电子射线从而可以测定微小的结晶取向、结晶系的EBSD，进行结晶取向分析，将结果示于图18。由图18所示的结晶取向分析结果确认，制作的夹钳的结晶组织是等轴晶粒组织。另外，对使用切片法制作的夹钳的结晶组织的平均结晶粒径进行测定，在夹钳的V字底部附近为28.8(μm)，在V字顶部附近为31.5(μm)。
确认制作的夹钳的平均结晶粒径大致为30(μm)，是等轴晶粒组织。在将该夹钳的V字闭合的状态下，如图7所说明的，在晶粒内出现每数μm具有数次的取向差的界面(形成亚颗粒)，伴随变形，蓄积的应变消失，避免应力集中导致的裂纹的形成(应力集中的缓和)，因此具有优异的变形性能。
接着，使用制作的夹钳，将与大鼠的肝脏的一部分相连的血管和胆管进行吻合，对于结果进行说明。将大鼠的腹部切开，将与肝脏的一部分相连的血管和胆管结合，将V字状的夹钳闭合进行吻合。然后，切除肝脏。
切除后经过1周后和经过4周(1个月)后的大鼠的胸部的X射线CT截面图像的重建图像如图19所示。在图19中，(1)表示切除后经过1周后、(2)表示切除后经过4周(1个月)后的重建图像。在图19(1)(2)中，(a)是用本实施例的夹钳进行吻合，(b)是用比较例1的夹钳进行吻合。
如图19所示，在肝脏切除后、即血管和胆管切断后，经过4周后大鼠仍然生存，以及利用X射线CT发现没有大量的气体产生，以及未发现夹钳开口，由此可以推测维持了所期待的夹钳的缔结性能。
另外，预想到，夹钳在大鼠的生物体内均匀地发生分解，在一定期间维持缔结性能之后，最终被分解而被排出。由此，确认可以实现具有安全性的生物体内分解性夹钳。
图20表示大鼠的X射线CT截面图像。图20中，(1)是在切除后经过1周后的X射线CT截面图像、(2)是在切除后经过4周(1个月)后的X射线CT截面图像。图20(1)(2)都表示用本实施例的夹钳进行吻合的情况。对于本实施例的夹钳，可知：难以产生使用以往的钛制夹钳时的X射线CT摄像时的金属伪影，无需图像修正，可以明确地观察生物体组织。
产业上的可利用性
本发明的生物体软组织固定用器件在生物体软组织愈合的2～8周的期间，可以结合保持组织，在1年左右完全发生分解，然后被排出，因此可用于外科手术用夹钳、吻合器等。
符号说明
10 夹钳

Claims (11)

1.一种生物体软组织固定用器件，其特征在于，是由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件，
关于所述Mg合金材料，
相对于Mg而在固溶限度内含有Ca和Zn，余量由Mg以及不可避免的杂质构成，Zn的含量为0.5原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计为Ca：Zn＝1：x的关系，其中，x为1～3，
所述Mg合金材料是平均结晶粒径为20μm～250μm的等轴晶粒组织。
2.一种生物体软组织固定用器件，其特征在于，是由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件，
关于所述Mg合金材料，
相对于Mg而在固溶限度内含有Ca和Zn，余量由Mg以及不可避免的杂质构成，Zn的含量为0.2原子％以上且0.4原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计为Ca：Zn＝1：x的关系，其中，x为2～3，
所述Mg合金材料是平均结晶粒径为20μm～250μm的等轴晶粒组织。
3.如权利要求1所述的生物体软组织固定用器件，其特征在于，在变形中途形成分割所述晶粒组织的界面，即结晶取向差15°以上的晶粒界面、或结晶取向差3°以上且低于15°的亚晶粒界面。
4.如权利要求2所述的生物体软组织固定用器件，其特征在于，在变形中途形成分割所述晶粒组织的界面，即结晶取向差15°以上的晶粒界面、或结晶取向差3°以上且低于15°的亚晶粒界面。
5.如权利要求1～4中任一项所述的生物体软组织固定用器件，其特征在于，生物体内分解的残存率在埋入后4周时为50％～92％，伴随分解的气体的产生量不会达到生物体埋入时所形成的空隙的体积的2倍以上。
6.如权利要求1～4中任一项所述的生物体软组织固定用器件，其特征在于，将所述Ca和Zn的含量作为参数，控制生物体内的分解速度。
7.如权利要求5所述的生物体软组织固定用器件，其特征在于，将所述Ca和Zn的含量作为参数，控制生物体内的分解速度。
8.一种生物体软组织固定用器件的制作方法，其特征在于，是权利要求1所述的由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件的制作方法，具备以下步骤：
以在Mg合金材料中，Zn的含量为0.5原子％以下、Ca和Zn的含量以原子比计满足Ca：Zn＝1：x的关系的方式，在Mg中将Ca和Zn在固溶限度内进行添加，来制备Mg合金材料的步骤，其中，x为1～3；
将Mg合金材料熔解并铸造，制作锭料的锭料制作步骤；
将锭料进行均质化热处理的均质化热处理的步骤；
在250℃～450℃的温度范围实施至少一次的热挤出加工的热挤出加工步骤；
进行350℃～450℃的温度范围的退火处理的退火处理步骤；
成型为所需器件形状的成型加工步骤；和
除去器件表面的包含氧化物的杂质的表面除去步骤。
9.一种生物体软组织固定用器件的制作方法，其特征在于，是权利要求1所述的由Mg-Ca-Zn的3元系的Mg合金材料构成的器件的制作方法，具备以下步骤：
以在Mg合金材料中，Zn的含量为0.5原子％以下、Ca和Zn的含量以原子比计满足Ca：Zn＝1：x的关系的方式，在Mg中将Ca和Zn在固溶限度内进行添加，来制备Mg合金材料的步骤，其中，x为1～3；
将Mg合金材料熔解并铸造，制作锭料的锭料制作步骤；
将锭料进行均质化热处理的均质化热处理步骤；
在250℃～400℃的温度范围实施热挤出加工的第1热挤出加工步骤；
在比第1热挤出加工步骤的温度要高的温度下、且在350℃～450℃的温度范围下实施热挤出加工的第2热挤出加工步骤；
成型为所需器件形状的成型加工步骤；和
除去器件表面的包含氧化物的杂质的表面除去步骤。
10.如权利要求8或9所述的生物体软组织固定用器件的制作方法，其特征在于，将所述Ca和Zn的含量作为参数，控制生物体内的分解速度。
11.如权利要求8所述的生物体软组织固定用器件的制作方法，其特征在于，在所述Mg合金材料中，Zn的含量为0.2原子％以上且0.4原子％以下，Ca和Zn的含量以原子比计满足Ca：Zn＝1：x的关系，其中，x为2～3，
所述退火处理步骤在400℃附近的温度实施1小时～8小时退火处理。
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