CN106699928A

CN106699928A - 一种那曲肝素钙的干燥方法

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Publication number: CN106699928A
Application number: CN201510494481.0A
Authority: CN
Inventors: 杨清宝; 王建强; 张美由; 祁静; 仰振球; 吕慧忠; 由守谊
Original assignee: YANTAI DONGCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Current assignee: YANTAI DONGCHENG PHARMACEUTICAL GROUP Co Ltd
Priority date: 2015-08-13
Filing date: 2015-08-13
Publication date: 2017-05-24

Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾干燥工艺。本发明采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。本发明的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。

Description

一种那曲肝素钙的干燥方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾干燥工艺

背景技术

那曲肝素钙是由猪肠粘膜提取的肝素钠经过亚硝酸裂解，再经选择性分级而获得的一种低分子量肝素钙盐。其重均分子量约为4300Da，具有抗Xa因子活性，抗血栓作用优于普通肝素，而且具有较高的生物利用度。临床上可用于预防和治疗血栓栓塞、心绞痛和心肌梗塞等疾病。在生产过程当中，那曲肝素钙目前大都采用冷冻干燥与烘干的方式，这两种方式各有不同的缺点：冷冻干燥能耗大，干燥后需要进行粉碎，产品回收率低；烘干有机溶剂用量大，干燥时间长，干燥后也需要进行粉碎，产品回收率低。

本发明采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。目前喷雾干燥技术应用已从乳制品、染料、脱水产品等行业扩展到医药行业中。

发明内容

本发明的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。实现该工艺方法的主要特征包括下列步骤：

(1)溶解：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-8.0。

(2)过滤：将步骤(1)所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。

(3)喷雾干燥：打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为150-180℃，得到那曲肝素钙成品，收率在95％以上。

本发明的工艺产品，其分子量在3600～5000Da，抗Xa因子效价在95～130IU/mg，抗Xa因子效价与抗IIa因子效价比值在2.5～4.0之间，干燥失重为＜3％，含钙量在9.5～11.5％，N-NO基团含量低于0.25ppm，均符合欧洲药典关于那曲肝素钙和低分子肝素钙的质量标准要求。

与现有技术相比，本发明取得的技术进步：

(1)本发明的干燥方式为喷雾干燥，所得产品溶解迅速，溶解所用时间好于冷冻干燥、烘干等方式。

(2)乙醇残留低于冷冻干燥及烘干，其他指标均符合欧洲药典要求。

(3)本发明干燥后不需要再粉碎，减少了生产工序，简化了生产工艺。

(4)本发明干燥迅速，能耗低，缩短了生产周期，操作简单，成本低。

具体实施方式

以具体实施例对本发明的那曲肝素钙制备方法做以下详细说明。

实施例1：

取那曲肝素钙中间体40g，溶于200ml纯化水中，浓度为20％(w/v)，调整pH为5.9。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为180℃，进料速度为10ml/min，得到那曲肝素钙成品39.5g，收率为98.75％。

产品质量指标见下表。

	实施例：那曲肝素钙	欧洲要求标准
			重均分子量	4288Da	3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量	9.8％	≤15％
			分子量在2000～4000Da的含量	40.3％	35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量	82.6％	75％～95％
			抗Xa因子效价(IU/mg)	106.5	95～130
抗Xa效价/抗IIa效价	3.6	2.5～4.0
			钙含量	10.4％	9.5～11.5％
N-NO基团	0.18ppm	≤0.25ppm
			干燥失重	1.8％	≤10％

实施例2：

取那曲肝素钙中间体40g，溶于100ml纯化水中，浓度为40％(w/v)，调整pH为7.8。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为150℃，进料速度为15ml/min，得到那曲肝素钙成品39.6g，收率为99％。

产品质量指标见下表。

	实施例：那曲肝素钙	欧洲要求标准
			重均分子量	4302Da	3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量	9.6％	≤15％
			分子量在2000～4000Da的含量	40.5％	35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量	82.5％	75％～95％
			抗Xa因子效价(IU/mg)	108.1	95～130
抗Xa效价/抗IIa效价	3.6	2.5～4.0
			钙含量	10.5％	9.5～11.5％
N-NO基团	0.17ppm	≤0.25ppm
			干燥失重	2.0％	≤10％

实施例3：

取那曲肝素钙中间体1kg，溶于3300ml纯化水中，浓度为30％(w/v)，调整pH为7.0。所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为160℃，进料速度为15ml/min，得到那曲肝素钙成品995g，收率为99.5％。

产品质量指标见下表。

	实施例：那曲肝素钙	欧洲要求标准
			重均分子量	4489Da	3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量	10.5％	≤15％
			分子量在2000～4000Da的含量	42.3％	35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量	85.7％	75％～95％
			抗Xa因子效价(IU/mg)	110.6	95～130
抗Xa效价/抗IIa效价	3.7	2.5～4.0
			钙含量	11.0％	9.5～11.5％
N-NO基团	0.15ppm	≤0.25ppm
			干燥失重	2.0％	≤10％

Claims

1.一种那曲肝素钙的喷雾干燥方法，即将那曲肝素钙中间体溶解，过滤，最后使用喷雾干燥法制粉，其特征在于：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-7.0；继而将上述料液用0.22um微孔滤膜进行过滤；然后将过滤后药液进行喷雾干燥，入口温度150-180℃，流速为2.5ml-18ml/mim，即得到那曲肝素钙成品。

2.根据权利要求1所述的那曲肝素钙喷雾干燥方法，其特征在于所述的那曲肝素钙中间体溶解浓度为30％(w/v)。

3.根据权利要求1所述的那曲肝素钙喷雾干燥方法，其特征在于所述的pH为5.5-6.5。

4.根据权利要求1所述的那曲肝素钙喷雾干燥方法，其特征在于所述的流速为10ml-15ml/mim。