CN106661036B - 用于在流感病毒感染中使用的吡咯并嘧啶 - Google Patents
用于在流感病毒感染中使用的吡咯并嘧啶 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及具有化学式(I)的结构的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗流感感染。
Description
流感是一项严重的公共健康问题，人群体中发病率高，从而导致定期的大规模发病率和死亡率。流感是一种引发急性发热性疾病的高度传染性的空气传播疾病。就严重程度而言，系统性症状从轻度疲劳到呼吸衰竭和死亡变化。根据WHO，每年流行病的平均全球负担可达约10亿病例，严重疾病300万至500万病例，并且每年死亡300,000-500,000病例。每年，流感病毒在人类中流行，通常影响所有年龄组的5％-20％的人口，在严重流行疾病期间这个数字上升到30％。严重疾病率和死亡率在以下人群中是最高的：年龄>65岁的人，年龄<2岁的儿童，以及任何年龄的患有使他们面临流感并发症的风险增加的医学症状(例如慢性心脏病、肺病、肾病、肝脏血液病或代谢疾病、或弱化的免疫系统)的人。虽然儿童死亡并不频发，但对于<5岁的儿童来说，住院率在每10万人中约100人至500人的范围内(这取决于合并病症的存在或不存在)。年龄<24个月的儿童的住院率与年龄>65岁的人中报告的住院率是可比较的。
在美国，每年流感流行病导致约3000万门诊患者就诊，由此导致每年医疗费用为100亿美元。由于疾病和生命损失而损失的收入表示为每年超过150亿美元的成本，并且美国每年流感流行病的总经济负担合计超过850亿美元。
引起流感的病原体是反义、单链RNA病毒，其属于正粘病毒科。存在三种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒是最常见的形式，其可以在哺乳动物和鸟类中传播。甲型流感的亚型是由表面蛋白血球凝集素(H)和神经氨酸酶(N)的类型命名的。存在18种不同的血球凝集素和11种已知的神经氨酸酶。在人类中发现的当前季节性流感病毒主要是H1N1和H3N2亚型。通常只有在人类中发现乙型流感病毒。乙型流感病毒不分亚型，但可以进一步细分为不同的菌株。流感病毒的流行每年高度可变，并且甲型和乙型流感均在世界范围内引起季节性流行病。丙型流感病毒的症状要轻得多，其不引起流行病。
所有这三种类型的病毒具有类似的基因组结构。该基因组包含8个区段，这些区段编码9-11种蛋白质，这取决于其类型。甲型流感编码11种蛋白质，其中包括表面蛋白(血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA))、聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)、以及其他蛋白质(NS1、NS2、NEP)。在这三种流感病毒类型中，甲型流感具有最高的突变率。乙型流感进展比甲型慢但比丙型快。分段基因组允许在不同病毒株之间进行基因交换，这种基因交换产生流感病毒的新变体。
流感病毒可以通过与感染的个体或病毒污染的材料直接接触而在人类之间传播。也可以通过吸入空气中悬浮的病毒液滴来感染人。这些液滴通过感染的个体的咳嗽、打喷嚏或讲话而产生。季节性流感通过以下各项来表征：突然发作的高热、咳嗽(通常干咳)、头痛、肌肉疼痛和关节疼痛、严重不适(感觉不好)、咽喉痛以及流鼻涕。咳嗽可以是严重的并且可持续两周或更多周。大多数人不需要医疗救助能在一周内从发烧和其他症状中恢复。但是流感可以引起严重的疾病或死亡，特别是在如上提到的高危人群中。从感染到疾病的时间，称为潜伏期，约为两天。
预防该疾病和/或来自该疾病的严重后果的最有效方式是接种疫苗。安全和有效的疫苗是可获得的，并已使用了60多年。在健康成人中，流感疫苗可以提供合理的保护。然而，接种疫苗伴随若干限制。首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面可能不太有效，并且可能仅降低疾病的严重性以及并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒良好匹配时，流感疫苗接种是最有效的，并且疫苗接种的成功在很大程度上取决于对该季节的最流行的病毒类型的良好预测。通过抗原性漂移，加上疫苗诱导的对目前流感疫苗的免疫应答的短期性质，使流感病毒株快速并持续进化，这意味着每年需要按季节接种适当的菌株以用于预防。
目前对流感的治疗使用直接抗病毒药物或减轻流感诱发的症状的药物。市场上有两类可用的流感抗病毒药物：神经氨酸酶抑制剂和M2通道抑制剂。神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦或扎那米韦)是推荐用于预防和治疗流感的主要抗病毒剂。这些针对甲型和乙型流感病毒两者都有效。在治疗季节性流感和散发性奥司他韦耐受性2009H1N1病毒期间，已经鉴定了对这些抗病毒药物的耐受性的发展，但是迄今为止公共卫生影响受到限制。M2通道抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺(amantadanes))对甲型流感毒株有活性，而对乙型流感毒株没有活性。流行的甲型流感病毒中的金刚烷耐受性在2003-2004年间全球开始迅速增加。因此，金刚烷胺和金刚乙胺不被推荐用于目前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。
2009年，由于来自人类、猪和鸟的H1N1病毒的基因重配，新颖的猪H1N1株导致意外的流感大流行。这种过去的大流行、以及高致病性禽类H5N1株的持续流行以及最近H7N9病毒(在中国分离的禽类来源的新重配体，并且与具有40％死亡率的严重呼吸道疾病相关，其可以潜在地适应为人与人之间的传播)的出现突出了世界人口面对新颖流感株时的脆弱性。虽然疫苗接种仍然是用于控制流感感染的主要预防策略，但为了在新疫苗变得可用之前渡过一段时间并为了治疗严重流感病例以及为了应对病毒耐受性的问题，需要更广泛地选择抗流感药物。因此，开发新流感抗病毒药物再次成为高度优先和未满足的医疗需求。
本发明涉及具有化学式(I)的化合物，该化合物可用于治疗或抵抗病毒性流感感染：
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3亚烷基-N-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-3烷基、-C(O)N-(二烷基)或-CH2-NC(O)-CH3取代的N或C；
R1是H或CH3；
R2是H或NH2；
R3是被甲酸取代的C1-8烷基；
或是被甲酸、-N-C1-3烷基砜或任选地被C1-6烷基取代的-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基；
或是被-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-6杂环。
优选地，根据本发明的化合物是根据化学式(I)的化合物，其中R1和R2都是H。
根据本发明的优选化合物具有结构式
本发明的一部分还是药物组合物，该药物组合物包含一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该药物组合物还可以包括另外的治疗剂，像另一种抗病毒剂或流感疫苗，或者这两者。
也属于本发明的是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或者药物组合物，用于用作药剂。
另外，本发明涉及式具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物或药物组合物，用于在治疗流感中使用。
因此，本发明的一部分是由以下结构式(I)表示的化合物
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3亚烷基-N-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-3烷基、-C(O)N-(二烷基)或-CH2-NC(O)-CH3取代的N或C；
R1是H或CH3；
R2是H或NH2；
R3是被甲酸取代的C1-8烷基；
或是被甲酸、-N-C1-3烷基砜或任选地被C1-6烷基取代的-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基；
或是被-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-6杂环，
用于抑制生物样品或患者中的一种或多种流感病毒的复制的用途。
所述用途还可以包括另外的治疗剂的共给予，其中所述另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗，或这两者。
术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
术语“环烷基”是指包含指定数目碳原子的碳环。
术语“杂环”是指包含一个或多个选自N、O或S，特别是选自N和O的杂原子的饱和或部分饱和的分子。所述杂环可以具有4、5、6或7个环原子。
具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。它们可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体根据给药需要的剂型可以采用各种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂给予。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，且具体来说5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有化学式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
实例
具有化学式(I)的化合物的制备
方案1.化合物7的制备
方案1.i)Br2、DMF、室温、8h ii)NaH、TsCl、THF iii)联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)、Pd(dppf)Cl2、KOAc、1,4-二噁烷、80℃、16h iv)EtOH/THF、DIPEAv)Na2CO3、Tetrakis、Xantphos、1,4-二噁烷、微波150℃、15min vi)NaOCH3、CH3OH
中间体1的制备
在0℃下，向7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11.5g，73.92mmol)在DMF(350mL)中的搅拌溶液中添加在DMF(50mL)中的溴(11.8g，73.84mmol)。除去冷却浴，并且将反应在20℃下搅拌8小时，然后将反应混合物倒入冰水中并用Na2CO3进行碱化。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用10％水性Na2S2O3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的1，5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H),8.84(s,1H),8.92(s,1H),12.57(br,1H)。
中间体2的制备
在0℃下在氮气下，向5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.8g，55.11mmol)在THF中的搅拌溶液中分批添加NaH(4.48g，112.01mmol)。将所得混合物在5℃下搅拌1小时，然后分批添加对甲苯磺酰氯(11.6g，60.85mmol)。允许该反应混合物加温至20℃并搅拌3小时。在搅拌的同时，将反应混合物倒入冰和1M水性HCl的混合物中。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体并将滤液在减压下进行浓缩。通过从乙酸乙酯中结晶来纯化残余物，以提供呈白色固体的2，5-溴-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36(s,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),8.31(s,1H),9.03(s,1H),9.06(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝351.8；Rt：1.16min，方法D。
中间体3的制备
在氮气下，在80℃下将在1,4-二噁烷(170mL，用氮气脱气)中5-溴-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，28.39mmol)、联硼酸频哪醇酯(14.42g，56.79mmol)、乙酸钾(8.36g，85.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(1g，1.37mmol)的混合物在装有回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中加热16小时。将反应混合物冷却至室温，通过填充硅藻土过滤，并将固体用乙酸乙酯漂洗。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过二氧化硅柱色谱使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。收集所需的级分，并在减压下进行浓缩，以提供3，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,12H)2.37(s,3H)7.47(d,J＝8.36Hz,2H)8.11(d,J＝8.58Hz,2H)8.14(s,1H)9.00(s,1H)9.10(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝318.1；Rt：0.74min，方法A。
中间体5的制备
将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(2.76g，16.55mmol)在乙醇(70mL)和THF(70mL)中的溶液在室温下搅拌。向反应混合物中滴加(+/-)-顺式-N-(3-氨基环己基)吡咯烷-1-甲酰胺(4.1g，16.55mmol)和DIPEA(8.56mL，49.64mmol)，并在70℃下搅拌1小时，并且然后在环境温度下搅拌过夜。在减压下除去反应混合物的溶剂，将残余物在水中重构，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，将固体通过过滤去除，并将滤液中的溶剂在减压下去除。通过二氧化硅快速柱色谱法(梯度：CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH：90/10)纯化残余物。将所希望的级分聚池并蒸发至干燥，以提供呈白色固体的5。LC-MSES+m/z＝342.3；Rt：0.75min，方法A。
中间体4的制备
将(+/-)-顺式-3-(boc-氨基)环己烷甲酸(9.51g，39.09mmol)，二苯基磷酰叠氮化物(12.61mL，58.63mmol)和Et3N(7.61mL，54.72mmol)在THF(250mL)中的混合物回流2小时。使溶液达到室温，然后添加吡咯烷(9.81mL，117.26mmol)，并将混合物回流1小时。将混合物冷却至0℃，通过过滤分离沉淀物并用THF洗涤，在真空中干燥，以提供呈白色粉末的4a，(+/-)-(顺式-3-(吡咯烷-1-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
将(+/-)-(顺式-3-(吡咯烷-1-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(23.77g，76.33mmol)在HCl(4M在1,4-二噁烷中，344mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液在减压下浓缩，并且然后在真空中干燥，以提供呈白色固体的4，(+/-)-N-((顺式)-3-氨基环己基)吡咯烷-1-甲酰胺。LC-MSES+m/z＝212.2；Rt：1.06min，方法C。
7的制备
在室温下，在氮气氛下，将3(799mg，2mmol)、5(684mg，2mmol)和Na2CO3(3mL，2M，6mmol)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)中搅拌。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)和Xantphos(58mg，0.1mmol)，并将混合物脱气10分钟。将反应在微波中在150℃下加热15分钟。在减压下除去溶剂，并将残余物与NaOCH3(100mL，0.5M在CH3OH中)搅拌1小时。在减压下去除溶剂并将残余物在水中搅拌并用乙酸进行中和。将溶液用CH2Cl2萃取3次，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。使用CH2Cl2/CH3OH：98/2至90/10的梯度在二氧化硅上纯化残余物。将最好的级分进行聚池，并将溶剂在减压下去除，并使产物从乙腈中重结晶。通过过滤收集灰白色沉淀，并在真空中干燥，以提供7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.52(m,4H),1.67-1.89(m,6H),1.97(d,J＝11.2Hz,1H),2.06-2.18(m,1H),3.11-3.23(m,5H),3.55-3.75(m,1H),4.02-4.27(m,1H),5.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),8.10-8.22(m,2H),8.80(s,1H),9.59(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝425.4；Rt：1.42min，方法B。
中间体8的制备
将2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(4.77g，25mmol)在THF(40mL)中的溶液在室温下搅拌，同时滴加4(6.19g，25mmol)和DIPEA(8.62mL，50mmol)在ACN(20mL)中的混合物。允许将该反应在环境温度下搅拌2天。将溶剂在减压下去除。将粗品溶解在二异丙基醚/乙酸乙酯(1/1)中并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将残余物在二异丙基醚中研磨，以提供呈白色固体的8，(+/-)-N-((顺式)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺，在真空中干燥。LC-MS ES+m/z＝366.1；Rt：0.88min，方法A。
9的制备
向厚壁玻璃管中添加3(500mg，1.25mmol)、Pd(PPh3)4(145mg，0.125mmol)、K2CO3(346mg，2.51mmol)和8(481mg，1.32mmol)在DME(15mL)和水(5mL)中的混合物，加热至100℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下去除。将粗残余物在DCM中搅拌、过滤并通过二氧化硅快速柱色谱法(第一梯度：庚烷-乙酸乙酯；第二梯度：DCM-DCM/CH3OH 100-90/10)进行纯化。收集希望的级分并蒸发至干燥以提供9，(+/-)-N-((顺式)-3-((5-氰基-3-氟-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)环己基)吡咯烷-1-甲酰胺。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.31(m,2H)1.34-1.44(m,1H)1.48(q,J＝11.93Hz,1H)1.75-1.78(m,4H)1.78-1.84(m,2H)2.00(d,J＝11.30Hz,1H)2.03-2.06(m,1H)3.16-3.19(m,4H)3.53-3.56(m,1H)4.12-4.15(m,1H)5.84(d,J＝7.92Hz,1H)7.74(d,J＝7.04Hz,1H)7.87(d,J＝11.30Hz,1H)8.33(s,1H)8.85(s,1H)9.56(s,1H)12.66(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝449.2；Rt：1.55min，方法B。
中间体10的制备
将(+/-)-((顺式)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.3mmol)和DMAP(7.1g，58.3mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在环境温度下搅拌，然后添加1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(2.9g，23.3mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加EDC(6.7g，35mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸(5％水性)洗涤，除去有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤除去固体，并在减压下除去滤液中的溶剂，以给出10a，(+/-)-((顺式)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS ES+m/z＝323.5；Rt：0.75min，方法A。如在制备中间体4的方法中，通过在1,4-二噁烷中的HCl除去boc-基团，以提供10，(+/-)-N-((顺式)-3-氨基环己基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。
中间体11的制备
将(+/-)-N-[(顺式)-3-氨基环己基]-1-甲基-咪唑-4-甲酰胺(4.64g，15.7mmol)和2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(3g，15.7mmol)的溶液在ACN(50mL)中在室温下搅拌。添加DIPEA(10mL，54mmol)并在50℃下将该反应混合物搅拌24小时。将溶剂在减压下除去。添加CH2Cl2，并且通过过滤分离呈白色沉淀的11，(+/-)-N-((顺式)-3-((6-氯-5-氰基-3-氟吡啶-2-基)氨基)环己基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，并将其不经进一步纯化用于下一步骤中。LC-MS ES+m/z＝377.1；Rt：1.58min，方法B。
12的制备
向20mL厚壁玻璃小瓶中添加3(0.25g，0.63mmol)、Pd(PPh3)4(72mg，0.0626mmol)、K2CO3(173mg，1.25mmol)、DME(5mL)、水(1.5mL)、和11(0.25g，0.63mmol)。将小瓶密封，并在油浴中在100℃下加热18小时。将该反应混合物经由添加浓缩的HCl而调节至pH 6。添加DMSO并过滤溶液。通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相0.25％碳酸铵水溶液至CH3OH)纯化粗品。将最好的级分进行聚池，并将溶剂在减压下去除以提供呈白色固体的12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-1.54(m,3H),1.62(q,J＝11.7Hz,1H),1.84(d,J＝10.8Hz,2H),2.06(t,J＝14.2Hz,2H),3.67(s,3H),3.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),7.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝0.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝11.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(s,1H),9.59(s,1H),12.65(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝460.1；Rt：0.71min，方法A。
中间体13的制备
将10(5.3g，18mmol)和2,4-二氯-5-氟-嘧啶(3g，18mmol)的溶液在ACN(50mL)中在室温下搅拌。添加DIPEA(10mL，54mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂在减压下去除，并将粗品经由硅胶色谱法使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将最好的级分进行聚池，并将溶剂去除以提供呈灰白色固体的13。LC-MS ES+m/z＝353.1；Rt：1.34min，方法B。
14的制备
在与针对化合物12所述相同的铃木(Suzuki)反应条件下，使中间体3(0.3g，0.75mmol)与13(0.265g，0.75mmol)反应。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3OH)纯化粗品，将最好的级分进行聚池，并将溶剂在减压下去除以提供14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.44(m,2H)1.54(m,J＝11.70,11.70,11.70Hz,2H)1.84(m,J＝11.00Hz,2H)2.00(m,J＝12.30Hz,1H)2.14(m,J＝11.90Hz,1H)3.67(s,3H)3.89-4.04(m,1H)4.21(m,J＝7.80,3.40Hz,1H)7.53-7.71(m,4H)8.10-8.26(m,2H)8.81(s,1H)9.62(s,1H)12.47(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝436.2；Rt：1.27min，方法B。
中间体15的制备
将2-溴-3,5,6-三氟吡啶(3g，14.153mmol)、10(3.25g，18.87mmol)和DIPEA(3.94mL，28.31mmol)在THF/CH3OH(1/1)(50mL)混合物中的溶液在压力容器中加热至95℃持续16小时。将反应混合物加热溶解于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下浓缩。将粗品经由二氧化硅快速柱色谱法使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将所希望的级分收集并蒸发至干燥，以提供呈固体的化合物15。LC-MS ES+m/z＝414.1；Rt：0.91min，方法A。
16的制备
在与针对化合物7的形成所述相同的铃木反应条件下，使中间体3(0.20g，0.50mmol)与15(0.207g，0.50mmol)反应。将粗品在超声浴中进一步与NaOCH3(2.8mL，0.5M在CH3OH中)反应1小时，然后在减压下除去溶剂。将粗品溶解于乙酸乙酯中，用1M HCl中和，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在减压下去除固体以提供固体。将粗品通过二氧化硅快速柱色谱法使用DCM至DCM/CH3OH 100-90/10梯度进行纯化。收集希望的级分并蒸发至干燥以提供16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.42(m,2H)1.44-1.61(m,2H)1.76-1.93(m,2H)2.00-2.21(m,2H)3.65(s,3H)3.78-3.95(m,1H)3.95-4.17(m,1H)6.46-6.65(m,1H)7.50-7.79(m,4H)7.99(d,J＝2.42Hz,1H)8.71-8.89(m,1H)9.72(s,1H)12.46(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝453.0；Rt：0.72min，方法A
(+/-)-3-氨基-4,4-二甲基戊酸酯的制备
向4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(2mL，12.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加乙酸铵(6.75g，87.6mmol)和NaCNBH3(944mg，15.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。将混合物通过添加水进行淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯中重构，并将有机层用NaOH(水性，1M)洗涤，然后经MgSO4干燥，通过过滤除去固体并在减压下除去滤液中的溶剂，以提供呈无色液体的(+/-)-3-氨基-4,4-二甲基戊酸酯，其不经进一步纯化或表征而使用。
中间体17的制备
向2,6-二氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1g，4.15mmol)和(+/-)-3-氨基-4,4-二甲基戊酸酯(974mg，4.98mmol)在DMA(5mL)中的溶液中添加DIPEA(2.86mL，16.58mmol)。将混合物在密封管中在微波中在140℃下加热45分钟。将该反应混合物在冰水中淬灭，并将该产物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。使用等度的二氯甲烷通过二氧化硅柱色谱纯化粗产物。收集所希望的级分并将溶剂去除以提供17。LC-MS ES+m/z＝357.2；Rt：0.92min，方法A。
18的制备
在与针对化合物7的形成所述相同的铃木反应条件下，使中间体3(0.35g，0.88mmol)与17(0.36g，1.02mmol)反应。将粗品添加到在超声浴中的NaOCH3(1.35mL，0.5M在CH3OH中)中持续1小时。将溶液用CH3OH(10mL)和水(10mL)稀释。添加LiOH(16mg，0.67mmol)并将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应用浓缩的HCl处理直至pH＝4，并将该反应混合物在减压下进行浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3OH)纯化该粗品。将最好的级分进行聚池，并在减压下去除溶剂以提供18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76-0.93(m,9H)2.54-2.61(m,2H)4.60-4.77(m,1H)7.35(d,J＝8.58Hz,1H)7.64-7.81(m,1H)7.64-7.81(m,1H)8.82(s,1H)9.51(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝426.2；Rt：1.42min，方法B。
19的制备
将2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(426mg，3.2mmol)溶解于DMF(54mL)中，在冰浴中冷却，在氮气下分批用N-溴代琥珀酰亚胺(569mg，3.2mmol)处理。将所得混合物搅拌20分钟，允许加温至室温并搅拌10分钟。通过加添加CH3OH(5mL)将该反应淬灭，并在减压下除去溶剂。将残余物通过二氧化硅快速柱色谱法使用庚烷至乙酸乙酯的梯度纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，以提供5-溴-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，19。
中间体20的制备
将(+/-)-3-氨基-4,4-二甲基戊酸酯(3.09g，13.32mmol)和2,6-二氯-5-氟烟腈(3g，15.71mmol)的溶液在乙腈/THF/EtOH(50/25/25mL)的混合物中搅拌。添加DIPEA(5.414mL，31.42mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将溶剂在减压下去除，并将粗品使用庚烷至乙酸乙酯的梯度经由硅胶色谱法进行纯化，以提供呈固体的20。LC-MS ES+m/z＝314.1；Rt：1.13min，方法A。
21的制备
在与针对化合物7的形成所述相同的铃木反应条件下，使中间体3(0.35g，0.88mmol)与17(0.36g，1.16mmol)反应。将粗品添加到在超声浴中的NaOCH3(4mL，0.5M在CH3OH中)中持续1小时。将溶液用CH3OH(10mL)和水(10mL)稀释。添加LiOH(16mg，0.67mmol)并将混合物在环境温度下搅拌2小时。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3OH)纯化该粗品。将最好的级分进行聚池，并在减压下去除溶剂以提供21。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87-0.95(m,9H)2.54-2.62(m,2H)4.81(d,J＝5.28Hz,1H)7.83(d,J＝11.22Hz,1H)7.87(d,J＝9.02Hz,1H)8.29(s,1H)8.85(s,1H)9.82(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝383.2；Rt：0.66min，方法A。
22的制备
将2-溴-3,5,6-三氟吡啶(1.5g，7.08mmol)、4(1645mg，7.78mmol)和Et3N(1.967mL，14.15mmol)在THF/CH3OH(1/1，50mL)的混合物中的溶液在85℃下在压力容器中加热2天。将该反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅快速柱色谱法使用庚烷/乙酸乙酯的梯度进行纯化。将所希望的级分收集并蒸发至干燥，以提供中间体22。LC-MS ES+m/z＝403.1；Rt：1.90min，方法B
23的制备
在与针对化合物7的形成所述相同的铃木反应条件下，使中间体3(0.40g，1.0mmol)与22(0.33g，0.82mmol)反应。将粗品添加到在超声浴中的NaOCH3(1.5mL，0.5M在CH3OH中)中持续1小时。将溶剂在减压下去除。将粗品溶解于乙酸乙酯中，用HCl(1M水性)中和，并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将固体通过二氧化硅快速柱色谱法在二氧化硅：DCM-DCM/CH3OH(100-90/10)上进行纯化。收集希望的级分并蒸发至干燥以提供(顺式)-3-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯，23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.33(m,2H)1.35-1.51(m,2H)1.71-1.92(m,2H)1.71-1.92(m,4H)2.10(d,J＝11.22Hz,2H)3.18(t,J＝6.60Hz,4H)3.59(m,J＝7.80,3.80,3.80Hz,1H)3.93-4.11(m,1H)5.81(d,J＝7.92Hz,1H)6.51(d,J＝7.26Hz,1H)7.68(t,J＝10.45Hz,1H)7.99(d,J＝2.20Hz,1H)8.82(s,1H)9.70(s,1H)12.48(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝441.0；Rt：1.64min，方法B。
24的制备
在与7的形成中所述相同的条件下，24a(283mg，0.90mmol)(对于制备，参见药物化学杂志(J.Med.Chem.)2004，DOI：10.1021/jm5007275)与中间体3(400mg，1.00mmol)进行反应。向粗混合物中添加在小瓶中的在CH3CN(5mL)中的KOAc(559mg，5.69mmol)，将小瓶密封并在微波中在120℃下加热10分钟。将溶剂在减压下去除。将该化合物溶解于乙酸乙酯中，并且用浓缩的HCl处理直至pH 5。将化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac DenaliC18-10μm，200g，5cm，流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3OH)纯化该粗品，收集希望的级分；在减压下去除溶剂，以获得呈固体的24。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.22-1.88(m,13H)1.92(br.s.,1H)1.94(br.s.,1H)1.99(br.s.,1H)2.01(br.s.,1H)2.81(dd,J＝10.27,2.20Hz,1H)2.84(d,J＝7.04Hz,1H)4.34-4.44(m,1H)4.71(t,J＝6.82Hz,1H)7.61(d,J＝6.75Hz,1H)8.11(d,J＝3.81Hz,1H)8.12(s,1H)8.14(s,1H)8.18(d,J＝3.81Hz,1H)8.34(s,1H)8.80(s,1H)8.81(s,1H)9.64(s,1H)9.68(s,1H)10.20(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝383.2；Rt：0.55min，方法A。
中间体26的制备
向在1L圆底烧瓶中的(+/-)-顺式-3-氨基环己烷甲酸(25g，174.6mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的悬浮液中添加1N NaOH(262mL，1M水性，262mmol)。在搅拌15分钟后，混合物变成澄清溶液，并添加boc-酸酐(49.54g，226.98mmol)。将该反应在室温下搅拌16小时。在减压下减少反应混合物的体积，并用1M HCl使反应混合将物呈酸性(pH 5)。通过过滤分离形成的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以提供呈白色固体的25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.31(m,4H),1.37(s,9H),1.64-1.75(m,2H),1.79(d,J＝12.3Hz,1H),1.95(d,J＝12.3Hz,1H),2.15-2.30(m,1H),3.12-3.21(m,2H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H)
将三乙胺(35mL，251.6mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(39.056mL，181.09mmol)添加到(+/-)-顺式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷甲酸(38.99g，160.25mmol)在甲苯(600mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加苯甲醇(33.17mL，320.51mmol)，并将混合物加热至100℃。在12小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并将所得混合物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，以提供粗固体26。LC-MS ES-m/z＝347.1；Rt：0.66min，方法B。
中间体27的制备
根据制备14的方法来制备化合物27。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.06-1.33(m,4H),1.61(d,J＝13.4Hz,1H),1.78(s,1H),1.87-1.98(m,1H),2.08(d,J＝12.3Hz,1H),2.21(d,J＝10.3Hz,1H),2.38(s,3H),2.55(d,J＝11.4Hz,1H),3.65-3.82(m,1H),4.16-4.31(m,1H),4.74(br.s.,1H),5.00(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),5.05-5.16(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,6H),8.08(d,J＝3.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.45(s,1H),9.05(s,1H)
28的制备
向配备有磁力搅拌棒的20mL玻璃小瓶中放置中间体27(500mg，0.81mmol)、CH3OH(10mL)和KOAc(250mg，2.55mmol)。将小瓶密封并在微波加热至150℃持续15分钟。在减压下去除溶剂，并通过制备型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.5％NH4Ac在水中的溶液/10％CH3CN，CH3CN)纯化粗产物。将收集的级分用氨进行碱化，在减压下减小体积，并且过滤沉淀物并用水洗涤以除去盐，从而产生28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.05-1.56(m,4H),1.75-1.91(m,2H),1.96(d,J＝10.3Hz,1H),2.14(d,J＝10.6Hz,1H),3.45-3.62(m,1H),4.05-4.26(m,1H),5.00(s,2H),7.15-7.44(m,6H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),8.10-8.26(m,2H),8.81(s,1H),9.61(s,1H),12.48(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝462.2；Rt：1.70min，方法B。
通用方法A。在室温下将化合物27添加到TFA中，并允许搅拌2天。将该溶剂在减压下去除，并向残余物中添加水性NaHCO3和CH2Cl2。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除，然后通过硅胶过滤。然后将粗品与有机碱(Et3N或DIPEA)和亲电子试剂(酰氯、氯甲酸酯或异氰酸酯)在0℃至室温下在THF或乙腈中混合。如果反应物是羧酸，也可以使用偶联剂(例如HATU、EDC)在极性溶剂(例如DMF)中形成酰胺键。然后，通过添加过量的叔丁醇钾(在室温下搅拌1天)除去甲苯磺酰基。将产物通过二氧化硅柱色谱使用在CH2Cl2中的CH2Cl2至10％CH3OH的梯度纯化。
中间体29a的制备
在室温下，向含有中间体27(3g，4.873mmol)的反应烧瓶中添加TFA(30mL)。允许将所得溶液在环境温度下搅拌2天。在减压下去除溶剂并添加NaHCO3和CH2Cl2。将该有机层浓缩并干燥。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将化合物通过快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生29a。LC-MS ES+m/z＝482；Rt：0.77min，方法C。
中间体29b的制备
向含有在THF(4mL)中的中间体29a(100mg，0.208mmol)的反应烧瓶中添加HBTU(285mg，0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.131mL，0.75mmol)。将所得混合物在惰性气氛下在室温下搅拌持续5分钟。添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(41mg，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去THF，并将所得残余物用DCM和水萃取。将该有机层在减压下浓缩，从而产生29b。LC-MS ES+m/z＝627；Rt：1.26min，方法C。
29的制备
向含有溶解在THF(4mL)中的29b(130mg，0.207mmol)的反应烧瓶中添加叔丁醇钾(1.04mL，1.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应用NaHCO3和CH2Cl2淬灭。将有机层干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体，并将滤液中的溶剂在减压下去除。将化合物通过快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为溶剂进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生29。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.18-2.09(m,8H)3.99-4.09(m,1H)4.25(br s,1H)6.90(d,J＝1.51Hz,1H)7.55(d,J＝7.29Hz,1H)8.17(d,J＝3.85Hz,1H)8.22(s,1H)8.37(d,J＝2.20Hz,1H)8.80(s,1H)8.83-8.93(m,1H)9.25(d,J＝7.15Hz,1H)9.61(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝473；Rt：2.16min，方法C。
42的制备
向100mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(2g，8.291mmol)、42a(针对制备，参见药物化学杂志(J.Med.Chem.)2004，DOI：10.1021/jm5007275，1.822g，7.794mmol)、ACN(40mL)和DIPEA(3.215g，24.874mmol)。允许将该所得混合物在室温下搅拌2天。在减压下去除溶剂，并将粗品使用庚烷至乙酸乙酯的梯度经由二氧化硅柱色谱进行纯化。将最好的级分进行收集并将溶剂在减压下去除，以提供42。LC-MS ES+m/z＝394.1；Rt：1.37min，方法A。
43的制备
将3(400mg，0.98mmol)、42(400mg，0.983mmol)、Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)、Xantphos(58mg，0.1mmol)、Na2CO3(2.8mL，2M水性，5.77mmol)和1,4-二噁烷(10mL)的混合物在微波辐射下在150℃下搅拌10分钟。将溶剂在减压下去除。添加DCM，然后将混合物通过二氧化硅塞过滤并用5体积DCM冲洗。将溶剂在减压下去除。添加KOAc(200mg)和乙醇(7mL)，并且在微波中加热至120℃持续10分钟。将残余物经由二氧化硅柱色谱使用庚烷至乙酸乙酯的梯度进行纯化。将最好的级分进行收集并将溶剂在减压下去除，从而产生43。
44的制备
在60℃下，在100mL烧瓶中，将43(1.6g，2.533mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中搅拌，同时添加LiOH(606.6mg，25.33mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物回流1小时，并允许在环境温度下搅拌过夜。将1,4-二噁烷蒸发，并将残余物吸收于20mL乙酸乙酯中，搅拌并用浓缩的HCl中和。将残余物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18ODB-5μm，30x250mm，流动相：0.25％NH4HCO3在水中的溶液，甲醇)进行纯化。收集希望的级分并蒸发至干燥。在添加甲醇后，将溶液进行第二次浓缩，以提供呈白色固体的44。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.45(m,4H)1.75(m,4H)1.78-1.86(m,1H)1.91-2.01(m,1H)2.74(m,1H)4.64(m,1H)7.42(m,1H)7.70-7.76(m,2H)8.82(s,1H)9.37(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝449；Rt：1.58min，方法B。
46的制备
根据制备7的方法制备化合物46。LC-MS ES+m/z＝424.2；Rt：1.41min，方法B。
48的制备
通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x250mm，流动相：CO2，具有0.2％异丙胺的异丙醇)纯化化合物14。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生48。
50的制备
在氮气气氛下，在室温下，将3(4.39g，11mmol)、2-氯-5-氟-4-甲基硫烷基-嘧啶(1.96g，11mmol)和磷酸钾(7g，33mmol)的混合物在水(44mL)和Me-THF(132mL)中搅拌。然后，添加Xantphos(629mg，1.32mmol)和Pd2(dba)3(302.19mg，0.33mmol)，并用氮气鼓泡通过混合物进行脱气10分钟。将反应加热至80℃，并在该温度下在密闭容器中搅拌2小时。允许混合物冷却1小时，然后在200mL乙酸乙酯中重构，并用盐水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇(99/1)作为洗脱剂进行纯化。将希望的级分蒸发并将残余物在乙腈中结晶。通过过滤收集晶体并在真空中干燥，50。LC-MS ES+m/z＝415；Rt：2.00min，方法B。
51的制备
将50(415.47mg，1mmol)在甲醇(2mL)和DCM(1.15mL)中的溶液在室温下搅拌，在10分钟内分批添加m-CPBA(739.58mg，3mmol)，并在环境温度下继续搅拌过夜。将混合物用30mL DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并用水洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发。将残余物在二异丙基醚/乙腈(20/1)中研磨。通过过滤收集黄色沉淀并干燥，从而产生51。LC-MS ES+m/z＝447；Rt：1.59min，方法B。
通用方法B。在室温下将化合物51添加到1,4-二噁烷中。然后将粗品与有机碱(Et3N或DIPEA)和胺混合。将所得混合物回流并搅拌1天。将溶剂在减压下去除。将所得粗品通过二氧化硅柱色谱纯化。然后，通过添加过量的叔丁醇钾(在室温下搅拌1天)除去甲苯磺酰基。将产物通过硅胶柱色谱纯化。
52的制备
向51(1.683g，3.76mmol)和DIPEA(2mL)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加3-氨基-3-(1-甲基-环戊基)-丙酸乙酯(1.500g，7.527mmol)。将生成的反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后，将反应混合物蒸发至干燥，并通过二氧化硅柱色谱(庚烷:乙酸乙酯60:40)纯化，以提供52。
3-氨基-3-(1-甲基-环戊基)-丙酸乙酯的制备
步骤1.在氮气下，在-78℃下，将LiHMDS(1M在THF中)(189mL，189mmol)滴加到环戊烷甲腈(15g，158mmol)在THF(64mL)中的溶液中。然后，将混合物搅拌30分钟，并一次性添加CH3I(14.7mL，240mmol)，并将混合物缓慢温热至室温过夜。添加EtOAc(250mL)，并且在0℃下缓慢添加NH4Cl 10％(200mL)。然后，添加水(100mL)以形成溶液并且将有机层分离并用盐水洗涤，干燥并浓缩，以给出1-甲基环戊烷甲腈(16.8g，黄色油)，将其不经纯化而用于下一步骤中。
步骤2.在-78℃下，在氮气下，将DIBAL(37mL，37mmol)滴加至1-甲基环戊烷甲腈(2.0g，18mmol)在CH2Cl2(117mL)中的溶液中，并且在添加终止后在-78℃下将该混合物搅拌15分钟。在-78℃下缓慢添加CH3OH(37mL)，并且将该反应升温至室温。添加NaOH(1M)200mL并且将水性溶液用CH2Cl2萃取两次，经MgSO4干燥并浓缩。将该混合物在在水性HCl(3M)中搅拌1小时，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥并浓缩，以给出1-甲基环戊烷甲醛(1.4g，黄色油)。
步骤3.在80℃下，在密封管中，将在EtOH(5.6mL)中的1-甲基环戊烷甲醛(1.4g，12mmol)、丙二酸(1.0g，9.6mmol)、NH4OAc(1.5g，19mmol)搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，过滤并用EtOH洗涤。将H2SO4(0.51mL，9.6mmol)添加至滤液中并且将该混合物在80℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩，吸收于水中并用DCM(3x)洗涤。丢弃该有机混合物，并将水层用NaOH(3N)碱化，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以给出3-氨基-3-(1-甲基-环戊基)-丙酸(0.75g，无色油状物)。
步骤4.将3-氨基-3-(1-甲基-环戊基)-丙酸与乙醇混合，并在0℃下向其中滴加SOCl2。在添加之后，将该反应混合物加热至回流并搅拌6小时。将溶剂在减压下去除。将粗品溶解于DCM中，并用饱和水性NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发至干燥，以提供3-氨基-3-(1-甲基-环戊基)-丙酸乙酯，将其进一步纯化而用于下一步骤中。
53的制备
在惰性气氛下，向含有52(400mg，0.706mmol)的密闭容器中添加叔丁醇钾(3.63mL，3.63mmol)和THF(10mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加少量水(10μL)，并将反应混合物加热至60℃。将反应混合物的溶剂蒸发至干燥，并通过制备型HPLC(方法：从90％[水相]-10％[有机相]至54％[AP]-46％[OP].AP：25mM NH4HCO3 OP：MeCN：甲醇1:1)进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.04(s,3H)1.17-1.43(m,2H)1.54-1.69(m,5H)1.73-1.83(m,1H)2.55-2.61(m,2H)4.87-4.94(m,1H)7.01-7.10(m,1H)8.04(s,1H)8.10(d,J＝3.96Hz,1H)8.77(s,1H)9.69(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝384.5；Rt：1.24min，方法B。
中间体59的制备
将异丙胺(2.66mL，29.95mmol)和DIPEA(5.16mL，29.95mmol)在THF(50mL)中的溶液在-10℃下搅拌，同时分批添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(5g，29.95mmol)。将产生的混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用100mL乙酸乙酯和50mL二异丙基醚稀释。将该溶液用水洗涤两次。将该有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发，从而产生67。将粗品按这样使用。LC-MS ES+m/z＝189；Rt：1.65min，方法B。
60的制备
在氮气气氛下，在室温下，将3(798.6mg，2mmol)、59(379.24mg，2mmol)和Na2CO3(3mL，2M，6mmol)的混合物在1,4-二噁烷(10mL)中搅拌。然后，添加Pd(PPh3)4(115.56mg，0.1mmol)和Xantphos(57.86mg，0.1mmol)，并用氮气鼓泡通过混合物进行脱气10分钟。将反应在微波辐射下加热至150℃持续15分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物在含有约10％乙腈的二异丙基醚中结晶。将灰白色沉淀通过过滤收集并真空中干燥，从而产生60。LC-MS ES+m/z＝426；Rt：2.22min，方法B。
61的制备
将60(300mg，0.7mmol)和NaOMe(15mL，0.5M，7.5mmol)的混合物进行超声处理10分钟，并在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发并在冰水中重构，搅拌并用7.5mL 1N水性HCl中和。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经由二氧化硅柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(98/2-95/5)的梯度进行纯化。将相应的级分进行蒸发，残余物在二异丙基醚/乙腈(2/1)中结晶。通过过滤收集晶体并在真空中干燥，从而产生611H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(d,J＝6.59Hz,6H)4.40-4.51(m,1H)7.49(br d,J＝7.68Hz,1H)8.15-8.18(m,2H)8.82(s,1H)9.61(s,1H)12.51(br s,1H)。LC-MS ES+m/z＝272.1；Rt：1.45min，方法B。
3-氨基-4,4-二甲基戊酸甲酯的制备
将三甲基乙醛(33.25g，386.027mmol)、丙二酸(30.204g，290.246mmol)、NH4OAc(44.746g，580.492mmol)在100mL EtOH中的混合物回流6小时。将沉淀物通过过滤分离并且用乙醇进行洗涤。将该溶液如此使用并且添加H2SO4(15.5mL)。将所得混合物加热至回流持续5小时。在减压下去除溶剂并将粗品添加到300mL水和150mL Et2O中。将水层用NaOH(6N水性)中和。将产物用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将残余物(10g，68.87mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在冰浴上冷却，滴加SOCl2(5mL，68.87mmol)。在添加之后，将该反应混合物加热至回流并且搅拌6小时。该反应完成，并且将溶剂在减压下去除。将粗品溶解于DCM中并且用饱和水性NaHCO3和盐水进行洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并进行蒸发至干燥，以提供3-氨基-4,4-二甲基戊酸甲酯。
67的制备
将2,4-二氯-5-氟-嘧啶(3g，17.967mmol)的溶液在室温下在EtOH(72mL)和THF(72mL)中搅拌。将3-氨基-4,4-二甲基戊酸甲酯(3.622g，22.749mmol)和DIPEA(9.289mL，53.90mmol)滴加到反应混合物中，并且在70℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物进行蒸发。将残余物在水中重构，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物通过二氧化硅快速柱色谱(洗脱液：DCM-DCM/甲醇(100-90/10))进行纯化。收集希望的级分并蒸发至干燥，以提供67。LC-MS ES+m/z＝289.1；Rt：0.99min，方法A。
68的制备
在压力管中，将在DME(50mL)和水(15mL)中的3(3.5g，8.766mmol)、Pd(PPh3)4(1013mg，0.877mmol)、K2CO3(2423mg，17.53mmol)和67(2.667g，9.204mmol)的混合物加热至100℃并且搅拌16小时。反应完成，并且在减压下去除溶剂。将粗残余物吸收到DCM中并且过滤。通过二氧化硅快速柱色谱(梯度：庚烷-EtOAc(100-100))纯化滤液。收集希望的级分并蒸发至干燥。将残余物溶解于DCM/甲醇(1/1)的混合物中，并通过硅胶柱色谱(梯度：庚烷-EtOAc(100-100))纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生68。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.97(s,9H)2.65(m,1H)2.78(m,1H)3.44(s,3H)4.76-4.94(m,1H)7.41(m,1H)8.07-8.27(m,2H)8.82(s,1H)9.73(s,1H)12.47(br.s.,1H)。LC-MS ES+m/z＝372.2；Rt：0.84min，方法A。
69的制备
将68(150mg，0.39mmol)和LiOH(37.379mg，1.561mmol)在水(4mL)和1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂并且用1N HCl酸化水层。将所形成的沉淀滤出，用水洗涤并且在50℃下在真空下干燥，以提供69。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96(s,9H)2.54-2.62(m,2H)4.68-4.84(m,1H)7.69(m,1H)8.11-8.15(m,2H)8.81(s,1H)9.73(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝358.1；Rt：1.15min，方法B。
70的制备
根据制备67的方法制备中间体70。LC-MS ES+m/z＝315；Rt：1.11min，方法A。
71的制备
根据制备68的方法制备71。
87的制备
根据制备69的方法制备中间体72。LC-MS ES+m/z＝358.1；Rt：1.15min，方法B。
中间体74的制备
根据制备中间体2的方法制备中间体74。
75的制备
将74(580mg，1.5mmol)、2,4-二甲氧基苄胺(276mg，1.65mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。允许反应混合物达到室温，并且将溶剂在减压下去除。将粗反应混合物通过二氧化硅快速柱色谱(梯度：石油醚-EtOAc(100-50/50))进行纯化。将所希望的级分收集并蒸发至干燥，以提供75。
76的制备
根据制备中间体3的方法制备76。
77的制备
将76(2.73g，1.47mmol)、5(0.5g，1.47mmol)、K3PO4(0.62g，2.93mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(96mg，0.147mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和水(20mL)中的混合物加热至70℃持续10小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。然后，将该反应混合物用DCM稀释并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过反相HPLC(柱：SYNERGI250x50x10μm，流速：80mL/min，流动相A：水(包含0.1％TFA)，流动相B：乙腈，梯度：45％-75％(％B))进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，以提供77。
中间体78的制备
向77(120mg，0.161mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将全部溶液在室温下搅拌16小时。在减压下去除溶剂，并且包含78的残余物直接用于下一步骤。LC-MSES+m/z＝594.2；Rt：0.78min，方法E。
79的制备
在室温下，向含有在甲醇(5mL)中的78(90mg，0.152mmol)的烧瓶中添加甲醇钠(33mg，0.608mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩。通过反相柱色谱：(Agela DuraShell C18 150x25x5μm，流速：35ml/min，流动相A：水(含有0.05％NH3.H2O)，流动相B：乙腈，梯度：26％-56％(％B))纯化粗混合物。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生79。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.97-1.35(m,3H)1.42-1.68(m,2H)1.86-1.95(m,4H)1.96-2.13(m,2H)2.64-2.76(m,1H)3.28-3.35(m,3H)3.83-3.97(m,1H)4.04-4.12(m,1H)4.94(br d,J＝7.03Hz,1H)7.94(d,J＝3.01Hz,1H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝440.2；Rt：3.72min，方法E。
80的制备
向5-溴-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，1.415mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加四丁基硫酸氢铵(28.4mg，0.113mmol)，然后添加NaOH(50％在水中)(5mL)，并剧烈搅拌混合物。添加对甲苯磺酰氯(378mg，1.98mmol)在甲苯(15mL)中的溶液，并将全部混合物在室温下搅拌18小时。将有机层分离，并用水洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩。将含有80的粗品不进一步纯化而用于下一步骤中。LC-MS ES+m/z＝367；Rt：1.031min，方法C。
81的制备
根据制备3的方法来制备化合物81。LC-MS ES+m/z＝414；Rt：1.257min，方法C。
82的制备
将98(100mg，0.242mmol)、5(107.7mg，0.315mmol)、Pd(PPh3)4(140mg，0.121mmol)、Xantphos(70mg，0.121mmol)、2M Na2CO3(0.363mL，2M，0.726mmol)、二噁烷(10mL)的混合物在80℃下搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将溶剂在减压下除去。将含有82的残余物直接用于下一步骤。LC-MS ES+m/z＝593；Rt：1.094min，方法C。
83的制备
根据制备29的方法来制备化合物83。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.44(m,5H)1.72-1.86(m,6H)1.87-2.06(m,1H)2.08-2.21(m,1H)2.86(s,2H)3.16-3.22(m,4H)3.50-3.68(m,1H)3.97-4.13(m,1H)5.82(br d,J＝7.97Hz,1H)7.54(brd,J＝7.56Hz,1H)8.21(d,J＝3.85Hz,1H)8.73(s,1H)9.57(s,1H)12.33(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝439；Rt：2.160min，方法C。
84的制备
在0℃下，向5-溴-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g，9.43mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中添加2N NaOH溶液(9.43mL，18.87mmol)，然后添加对甲苯磺酰氯(1.98g，10.38mmol)，并且将混合物搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc萃取水层。将有机层分离，并用水洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩。将含有84的残余物直接用于下一步骤。
85的制备
根据制备化合物3的方法制备85。
86的制备
将84(180mg，1.47mmol)、5(223.5mg，0.65mmol)、K3PO4(278mg，1.31mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28.5mg，0.04mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的混合物在微波辐射下加热至100℃持续20分钟。将该反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将含有85的混合物直接用于下一步骤。
86的制备
向86(180mg，0.304mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中添加NaOMe(66mg，1.22mmol)，并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取三次。将有机层分离并用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。通过反相柱色谱(柱：Waters Xbridge C18150 x 20mm x 5μm，流速：25mL/min，流动相A：水(含有0.05％NH3.H2O)，流动相B：乙腈，梯度：18％-48％(％B))纯化粗混合物。将所希望的级分浓缩，以提供87。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.09(brd,J＝11.54Hz,4H)1.51-1.59(m,1H)1.85-1.94(m,6H)2.03-2.16(m,2H)2.60-2.69(m,1H)3.09(s,3H)3.27-3.36(m,4H)3.80-3.92(m,1H)4.04(d,J＝7.28Hz,1H)4.12-4.29(m,1H)4.90(br d,J＝5.52Hz,1H)8.00(s,1H)8.09(d,J＝3.01Hz,1H)8.79(s,1H)9.87(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝439.2；Rt：3.19min，方法E。
88的制备
向2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg，2.253mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加NBS(480mg，2.70mmol)，并在室温下搅拌3小时。通过过滤分离沉淀，用DCM洗涤并在真空下干燥，以提供所希望的化合物88。
89的制备
在室温下，在氮气下，向88(230mg，1.085mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(80mg，2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加对甲苯磺酰氯(264mg，1.385mmol)。将该反应混合物在室温下进行搅拌3小时。将该反应混合物在减压下浓缩。通过二氧化硅快速柱色谱(梯度：石油醚/EtOAc(65/35))纯化粗反应混合物。收集所希望的级分并蒸发至干燥，以提供89。
107的制备
根据制备中间体3的方法制备中间体90。
91的制备
将90(165.4mg，0.484mmol)、5(200mg，0.484mmol)、K3PO4(308mg，1.45mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31.5mg,0.049mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至80℃持续18小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。将含有91的混合物直接用于下一步骤。
92的制备
根据制备104的方法制备化合物92。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.08-1.29(m,4H)1.88-1.92(m,4H)2.08(m,J＝14.10Hz,1H)2.17-2.25(m,1H)2.62-2.69(m,1H)2.77-2.83(m,1H)2.81(s,2H)3.25-3.29(m,1H)3.29-3.34(m,3H)3.84-3.93(m,1H)4.04-4.09(m,1H)4.09-4.18(m,1H)4.88(m,1H)8.05-8.08(m,2H)9.58(s,2H)。LC-MS ES+m/z＝439.2；Rt：3.44min，方法E。
93的制备
通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x250mm，流动相：CO2，含有0.2％异丙胺的异丙醇)纯化化合物9。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生931H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.22-1.53(m,9H)1.55-1.67(m,1H)1.85-1.91(m,4H)2.13-2.22(m,1H)2.24-2.32(m,1H)3.36-3.44(m,1H)3.70-3.80(m,1H)4.17-4.27(m,1H)5.81(m,1H)7.52(m,1H)8.39(s,1H)8.80(s,1H)9.62(s,1H)。LC-MS ES+m/z＝448.2；Rt：1.55min，方法A。
94的制备
将苄基叔丁基(+/-)-环己烷-1,3-二基二氨基甲酸酯(52.27g，150mmol)在甲醇(1.5L)中的溶液在氮气气氛下搅拌，添加Pd/C(10％)(1.6g，1.5mmol)，在氢气下(3.75L，0.04M，150mmol)在室温下搅拌过夜。将催化剂在硅藻土上并且在氮气下过滤出，用甲醇冲洗两次，并且将滤液蒸发至干燥，从而产生94。
95的制备
将2,6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲腈(19.1g，100mmol)在THF(200mL)中的溶液在室温下搅拌，同时滴加94(12.54g，50mmol)和DIPEA(26mL，150mmol)在ACN(100mL)中的混合物。允许将该反应在环境温度下搅拌过周末。将该混合物中的溶剂蒸发，将残余物在水中研磨并搅拌过夜。将沉淀滤出并且在真空中干燥，从而产生95。
96的制备
向HCl(6M在iPrOH中)(16.7mL，6M，100mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中分批添加95(4.61g，10mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌2小时。将该混合物蒸发至干燥并且将残留物在二异丙基醚/丙酮中研磨。通过过滤收集晶体并在真空中干燥，从而产生96。
97的制备
在室温下，向含有在THF(18mL)中的吡啶甲酸(240.521mg，41.954mmol)的烧瓶中添加HBTU(1411mg，3.721mmol)。将所得混合物在惰性气氛下搅拌5分钟。然后添加96(500mg，1.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.81mL，4.652mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Mg2SO4)，过滤，并且在减压下进行浓缩。使用硅胶柱(庚烷:AcOEt 50:50)进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生97。LC-MS ES+m/z＝373.9；Rt：1.38min，方法C。
155的制备
将3(200mg，0.501mmol)、97(187mg，0.501mmol)、K3PO4(33mg，0.0501mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(318mg，1.503mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物加热至90℃持续2小时。将该反应混合物经硅藻土过滤并且浓缩。然后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，并且通过反相HPLC(方法：MG3BIC，从70％[水相]-30％[有机相]至27％[AP]-73％[OP].AP＝25mM水性NH4HCO3，OP＝乙腈:甲醇1:1)进行纯化。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，以提供98。LC-MS ES+m/z＝457.2；Rt：2.39min，方法C。
99的制备
将含有溶于ACN(30mL)中的2,6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈(1g，5.26mmol)、三乙胺(1.61mL，11.54mmol)和(+/-)-3-氨基双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(1.04g，4.73mmol)的烧瓶回流12小时。将反应混合物稀释到EtOAc和盐水中。将有机相经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩。99无需进一步纯化用于下一步骤。
100的制备
在惰性气氛下，在室温下，将含有在THF(40mL)和水(10mL)中的3(2.814g，7.049mmol)和99(2g，54.92mmol)的溶液搅拌10分钟。然后，添加Pd2(dba)3(0.103g，0.141mmol)、磷酸三钾(3.753g，17.69mmol)和XantPhos(0.336g，0.705mmol)，并将混合物在120℃下搅拌12小时。将粗品在减压下浓缩，并将100不经进一步纯化用于下一步骤。
101的制备
向含有在THF(10mL)中的100(5.103g，8.88mmol)的烧瓶中添加甲醇钠(11.5mL，53.28mmol)。将所得的混合物在40℃下搅拌3小时。然后，将反应在真空下浓缩。通过反相色谱(开始：有机相19％；完成：有机相55％；有机相：0.1％HCOOH：乙腈，水相：1:1:25mMNH4HCO3)纯化混合物。将所希望的级分收集并将溶剂在减压下去除，从而产生101。LC-MS ES+m/z＝407；Rt：2.69min，方法C。
表1.具有化学式(I)化合物及相应的分析数据。根据实验部分中所描述的方法制备化合物。Rt＝保留时间。
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流动至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据获取。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
“SQD”单四极检测器，“RT”是指室温，“BEH”是指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”是指高强度二氧化硅，“DAD”是指二极管阵列检测器。以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间。
具有化学式(I)的化合物的生物活性
使用基于细胞的抗病毒测定来确定这些化合物的体外抗病毒活性。在该测定中，在存在或不存在这些化合物的情况下监测被甲型流感病毒/台湾/1/86(H1N1)感染的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞中的细胞病变效应(CPE)。使用回波液处理器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)经声滴喷射来填充白色384孔微量滴定测定板(格瑞纳(Greiner))。将二百纳升的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。将MDCK细胞以25,000或6,000个细胞/孔的最终密度分配到平板上。然后分别以0.001或0.01的感染复数添加甲型流感/台湾/1/86(H1N1)病毒。这些孔每体积包含0.5％DMSO。每个测试中包括病毒感染的和假感染的对照。在37℃下在5％CO2中孵育这些平板。病毒暴露三天后，通过根据制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)测量ATP水平的降低来定量细胞病变效应。将IC50定义为50％抑制浓度。平行地，将化合物在白色384孔微量滴定板中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPliteTM试剂盒(铂金埃尔默公司，扎芬特姆，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定MDCK细胞中的化合物的体外细胞毒性。细胞毒性报告为CC50，这是造成细胞活力降低50％的浓度。
表2.具有化学式(I)的化合物的生物活性。
Claims (10)
1.一种具有化学式(I)的化合物，
(I)
或其立体异构形式或药学上可接受的盐，其中
X是任选地被-CN、-CF3、-C1-3亚烷基-N-C(O)-C1-3烷基、-C(O)-NH2或-C(O)-NH-C1-3烷基取代的N或C；
R1是H或CH3；
R2是H或NH2；
R3是被甲酸取代的C1-8烷基；
或是被甲酸、-N-C1-3烷基砜或任选地被C1-6烷基取代的-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-8环烷基；
或是被-N-C(O)-C3-6杂环取代的C3-6杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2都是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是任选地被-CH2-NC(O)-CH3取代的N或C。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，该化合物具有化学式
5.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
6.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物，用于用作药剂。
7.根据权利要求1所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物，用于在治疗流感中使用。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐在制备用于抑制生物样品或患者中的一种或多种流感病毒的复制的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，进一步包括另外的治疗剂。
10.如权利要求9所述的用途，其中该另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗或两者。
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