CN106659698A - 基于藏红花的用于预防和/或治疗角膜营养不良的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含藏红花的药物、膳食和/或食品组合物，其用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途。本发明还涉及一种包含藏红花和至少一种抗氧化剂的组合，并且涉及一种包含所述组合的药物膳食和/或食品组合物，其用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途。

Description

基于藏红花的用于预防和/或治疗角膜营养不良的组合物
技术领域
本发明涉及一种包含藏红花的药物、膳食(dietary)和/或食品组合物，其用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途。
本发明还涉及一种包含藏红花和至少一种抗氧化剂的组合，并且涉及一种包含所述组合的药物膳食和/或食品组合物，其用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途。
背景技术
角膜的透明度对于维持视觉功能是必要的，并且其取决于其全部组分的无瑕疵的完整性。
角膜营养不良是一组非炎症性的进行性疾病，其通常是双侧的并且主要是遗传决定的，其导致角膜的浑浊。
它们的特征在于由正常角膜营养作用(trophism)中的改变引起的形态-功能改变，和在角膜的五个层(即上皮、鲍曼层(Bowman’s layer)、基质、德斯密膜(Descemet'smembrane)和内皮)中的一个或多个层中的异物的异常积聚。
这种材料可以导致角膜中透明度的损失或视敏度的显著损伤。
许多形式的角膜营养不良的一种共同症状是复发性角膜糜烂(recurrentcorneal erosion)，其中角膜的最外层(上皮)不能正确地粘附到眼睛。复发性角膜糜烂可以引起不适或疼痛，对光的异常敏感(畏光)，眼睛中的异物感和视力模糊。
可以用特殊的隐形眼镜(柔软绷带(soft bandage))，或用抗生素如强力霉素治疗复发性角膜糜烂。
然而，强力霉素可以引起多种副作用，并且可以干扰许多药物。
角膜营养不良发病的年龄在第一至第四个十年间变化，取决于复发性上皮糜烂的相对频率和视力缺陷。
基于异常的唯一或主要的解剖学定位，角膜营养不良可以被分为三组：一些主要影响角膜上皮(上皮角膜营养不良)，一些主要影响鲍曼层(鲍曼层的角膜营养不良)，其他主要影响角膜基质(基质角膜营养不良)，或影响德斯密膜和角膜内皮(后部角膜营养不良或内皮角膜营养不良)。
上皮角膜营养不良的组包括上皮基底膜营养不良(也被称作“地图状-点状-指纹状营养不良(map-dot-fingerprint dystrophy)”或前角膜营养不良)和Meesmann营养不良。
可能的鲍曼层的角膜营养不良包括赖斯-布克勒(Reis-Bucklers)营养不良、蒂尔-贝恩克(Thiel-Behnke)营养不良和施奈德中枢结晶性营养不良(Schnyder’s centralcrystalline dystrophy)。
基质角膜营养不良的组包括格子状角膜营养不良(lattice cornealdystrophy)、1型格子状角膜营养不良(Biber-Haab-Dimmer)、2型格子状角膜营养不良(梅雷托亚(Meretoja)综合征)、3型和3A型格子状角膜营养不良、阿维利诺(Avellino)营养不良、斑点状角膜营养不良(macular corneal dystrophy)和胶滴状营养不良(gelatinousdrop dystrophy)。
内皮角膜营养不良包括福克斯(Fuchs)内皮营养不良和后部多形性营养不良(posterior polymorphous dystrophy)。
角膜营养不良是最常见的上皮基底膜营养不良(EBMD)。
其为双侧前角膜营养不良，其特征在于在上皮内存在指纹图案的淡灰色线，具有磨砂玻璃外观的不规则地图样区域，和在裂隙灯检查下可见的小的不透明球状改变(微囊肿(microcyst))。
50％存在复发性角膜糜烂的患者患有EBMD。
角膜营养不良的治疗通常涉及泪液替代品的使用，或者在视力严重受损的情况下，使用激光是必要的，或者必须进行角膜移植。
因此，需要寻找替代疗法，优选既不是外科手术的也不是侵入性的，其对于预防和/或治疗角膜营养不良是有效的，且不产生副作用。
藏红花(即番红花(Crocus sativus)植株的柱头)因其抗氧化/抗炎活性而闻名。最近，已证明其粗提取物和其纯化的衍生物能够预防肿瘤形成、动脉粥样硬化、以及肝和肾损伤。
藏红花的化学成分是复杂的，并且有获得自不同品种的和以不同方式制备的许多种类的藏红花，其主要组分(如藏红花素、藏红花苦甙、山奈酚和藏红花醛)的量不同。
从化学上来说，藏红花素为式I的化合物，即二羧酸藏红花酸的二酯，其中羧基被R1和R2酯化，其中R1和R2基团可以独立地为龙胆二糖、葡萄糖和许多其他的糖：
因此，不同的藏红花素可以被区分开，其中藏红花酸基团被不同的糖酯化。
在不同品种的藏红花中，较大量的藏红花素为式II的反-藏红花素T1(反-藏红花素-4-龙胆二糖-龙胆二糖)
其中R1＝R2＝龙胆二糖，
和式III的反-藏红花素T2(反-藏红花素-3-龙胆二糖-葡萄糖)
R1＝龙胆二糖且R2＝葡萄糖。
其也属于藏红花素类似物组，所述藏红花素类似物在藏红花酸烷基链的5-6双键上具有不同构型，即具有顺式构型而非反式构型的化合物，所谓的顺-藏红花素。
对不同地理来源的藏红花品种进行的调查揭示，这些不同的藏红花品种的差异主要在于其反式和顺式藏红花素的含量。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种允许治疗和预防角膜营养不良的组合物。
根据本发明，“治疗”是指疾病的完全缓解，并且还指在治疗开始时存在的已识别的角膜营养不良症状的停止或甚至部分改善。
根据本发明，“预防”是指药物的施用，其减慢或抑制角膜营养不良症状的发作；优选地，作为预防措施的施用指示用于有遗传倾向的患者，或存在上面提及的角膜营养不良的典型基因突变的患者，或已经被诊断为患有遗传起源的角膜营养不良的患者。
发明的描述
用含有有效量的藏红花的药物、膳食和/或食品组合物实现该目的。
因此，本发明的一个目的是提供一种含有有效量的藏红花的药物、膳食和/或食品组合物，优选食品补充剂，其用于治疗和/或预防角膜营养不良的用途。
本发明所针对的角膜营养不良为上皮角膜营养不良、鲍曼层角膜营养不良、基质角膜营养不良、或后部或内皮角膜营养不良。
优选地，本发明所针对的角膜营养不良为上皮角膜营养不良，更优选上皮基底膜营养不良(EBMD)。
本发明中的“藏红花”是指包含藏红花素、藏红花苦甙、山奈酚和藏红花醛的混合物，其通过番红花的柱头的磨碎获得。
在一个优选的方面，在本发明的组合物中含有的藏红花为一种混合物，其中反-藏红花素-4-龙胆二糖-龙胆二糖以基于藏红花的总重量以重量计等于或大于16.9％的量存在，并且其中反-藏红花素-3-龙胆二糖-葡萄糖优选以基于藏红花的总重量以重量计等于或大于8％的量存在。
本发明的另一个方面为一种药物、膳食和/或食品组合物，其在同一剂量单位中包含有效量的藏红花联合至少一种生理学上可接受的赋形剂。
治疗的每日剂量和持续时间根据治疗指征、年龄和患者的临床情况而变化。
所述组合物用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途提供藏红花的每日施用剂量为5至50mg/日，优选10至40mg/日，仍更优选20mg/日或30mg/日的每日剂量。
优选地，所述组合物以如上所述的一日剂量的剂量学(posology)施用，在一天中分为两个剂量施用(早晨和晚上)。
还显示，藏红花与合适量的至少一种抗氧化剂的组合允许获得在预防和/或治疗角膜营养不良的效果方面进一步的优势。
因此，本发明的另一个目的为一种含有有效量的藏红花联合有效量的至少一种抗氧化剂的药物、膳食和/或食品组合物，优选食品补充剂，其用于治疗和/或预防角膜营养不良的用途。
优选地，所述抗氧化剂属于多酚类；仍更优选地，所述抗氧化剂选自黄酮类(如栎精(和姜黄素)和芪类(stilbene)(如白藜芦醇)。
仍更优选地，所述抗氧化剂选自栎精、姜黄素和白藜芦醇。
相比于仅含有藏红花或抗氧化剂的组合物，包含藏红花和至少一种抗氧化剂的组合的本发明的组合物能够发挥更强的活性，从而证明了藏红花和抗氧化剂的组合产生的协同作用。
在另一个方面，本发明涉及一种包含藏红花和至少一种抗氧化剂联合至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物、膳食和/或食品组合物，其用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途，在所述藏红花中反-藏红花素-4-龙胆二糖-龙胆二糖以基于藏红花的总重量以重量计等于或大于16.9％的量存在，并且反-藏红花素-3-龙胆二糖-葡萄糖优选以基于藏红花的总重量以重量计等于或大于8％的量存在。
所述组合物和/或组合用于预防和/或治疗角膜营养不良的用途提供藏红花的每日施用剂量为5至50mg/日，优选10至40mg/日，仍更优选20mg/日或30mg/日的每日剂量，联合至少一种抗氧化剂的量为50至250mg/日，优选100mg/日或200mg/日。
在本发明的一个特别优选的方面，藏红花和至少一种抗氧化剂的组合的特征在于所述藏红花以20mg/日或30mg/日的每日剂量施用，并且所述至少一种抗氧化剂(选自栎精、姜黄素和白藜芦醇)以100mg/日或200mg/日的每日剂量施用。
优选地，所述藏红花和至少一种抗氧化剂的组合以如上所述的一日剂量的剂量学施用，在一天中分为两个剂量施用(早晨和晚上)。
在一个优选的方面，全身施用特别是口服施用本发明中的药物、膳食和/或食品组合物。
本发明的药物、膳食和/或食品组合物优选被配制为固体形式，所述固体形式选自片剂、颗粒、糖衣丸或胶囊，更优选片剂。
为了获得根据本发明的药物膳食和/或食品组合物，优选使用以下种类的已知的赋形剂：抗结块剂、甜味剂、表面活性剂(阳离子型、阴离子型或非离子型)、稀释剂、聚集剂或粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、调味剂、包衣剂、着色剂、酸度调节剂，或其混合物。
在一个优选的方面，本发明的药物、膳食和/或食品组合物在用于口服施用的片剂形式的同一剂量单位中包含藏红花和至少一种抗氧化剂联合至少一种生理学上可接受的赋形剂，其中所述抗氧化剂优选属于多酚类，仍更优选地，所述抗氧化剂选自黄酮类(如栎精和姜黄素)和芪类(如白藜芦醇)。
在一个优选的方面，向哺乳动物尤其是人施用本发明的组合和/或药物组合物。
附图说明
参考所附的附图，通过以下阐明而非限制的方式给出的一些优选实施方案的描述，本发明的其它特征和优势将变得更加清楚。在这些附图中：
-图1为阐明在手术后七天的过程中在四个实验组(A-D)中受损区域尺寸(mm2)的图；
-图2为阐明在手术后七天的过程中在四个实验组(A-D)中的不透明程度的图。
以下实施例旨在更好地理解本发明，而不以任何形式限制本发明。
具体实施方式
实施例1
已经证明，向患有上皮基底膜营养不良的患者施用包含有效剂量的藏红花的组合物对于这种疾病的治疗是有效的。
基于复发性角膜糜烂和感染的临床表现，诊断上皮基底膜营养不良，在开始基于药物的治疗之前，患者已经经受多年的所述复发性角膜糜烂和感染。
患者抱怨眼睛的急性疼痛，尤其是在睡眠的后期和醒来后。
患者最初用类固醇和强力霉素(100mg/日)治疗10个月，伴随使用泪液替代物。
治疗被证明是有效的，并且症状消退。
然而，强力霉素的停止导致症状在几天内恢复，并且同样导致公认的副作用。
患者停止用强力霉素的治疗，随后开始用每天两片的藏红花组合物的治疗，所述藏红花组合物含有：
藏红花 10mg
姜黄素 50mg
患者立即注意到与复发性角膜糜烂相关的症状的消失。
考虑到组合物的耐受性，继续用藏红花的治疗，并且现在，在开始治疗后约两年，患者不再经受任何症状。
实施例2
用每天两片的藏红花组合物治疗患者，所述患者患有上皮基底膜营养不良且具有与实施例1中所描述的相同的临床病史，所述藏红花组合物含有：
藏红花 15mg
栎精 50mg
白藜芦醇 50mg
患者立即注意到与复发性角膜糜烂相关的症状的消失。
继续用藏红花的治疗，并且现在，在开始治疗后约两个月，患者不再经受任何症状。
因此已经证明，向患有上皮基底膜营养不良的患者施用包含有效剂量的藏红花、栎精和白藜芦醇的组合物对于这种疾病的治疗是有效的。
实施例3
用每天两片的藏红花组合物治疗患者，所述患者患有上皮基底膜营养不良且具有与实施例1中所描述的相同的临床病史，所述藏红花组合物含有：
藏红花 10mg
患者立即注意到与复发性角膜糜烂相关的症状的消失。
在用藏红花的治疗期间，患者停止服用类固醇和强力霉素，并且仅偶尔使用泪液替代物。
现在，在开始治疗后约两年，患者不再经受任何症状。
实施例4
(在手术引起的角膜损伤的鼠模型中，口服施用藏红花溶液对角膜伤口愈合过程的作用的评价)
对于该实验，使用40只MUS MUSCULUS种动物(小鼠)，均为雄性，健康的且为三月龄。
所使用的藏红花具有总计16.9％的量的反-藏红花素-4-龙胆二糖-龙胆二糖，和总计8％的量的反-藏红花素-3-龙胆二糖-葡萄糖。
使每只小鼠的双眼经受PRK(光性屈光性角膜切削术)，所述PRK包括使用准分子激光，具有2mm消融区域，45微米的深度(到达上皮)的在中央角膜处的手术。
在手术后立即和之后的第1、2、3和7天，使用立体显微镜监测角膜伤口愈合过程。用使用荧光素(Alcon Cusí,巴塞罗那,西班牙)的比色测试，评价对角膜上皮的损伤程度。这是因为荧光素在上皮损伤的区域聚集；随着伤口愈合的进展，被标记的(有色的)面积减少。根据Fante等人(1990)的方法，评价角膜的不透明的水平，所述方法涉及从0至4的四个不透明水平，其中0＝完全透明的角膜，4＝严重不透明。所有临床评价均由两名操作者分别进行。
将动物分为四个实验组：
A组：有角膜损伤的小鼠，未用藏红花处理(仅饮水)；
B组：有角膜损伤的小鼠，用藏红花水溶液处理；
C和D用于显示用作内部对照的动物组，其分别用富含PRGF和Cacicol生长因子(CACICOL-RGTA 20；西娅实验室(Thea Laboratoires))的血浆处理。口服施用(在饮食中)藏红花处理物，而在两个对照组中，局部施用处理物。
在施用处理物之前，每日通过显微镜分析研究眼内特征。在四个时间：处理的第1、2、3和7天分析每个组。选择这些时间点是因为它们包括了伤口愈合过程中的重要事件。
在下表I中总结了实验进度表：
表I
*“处死时间”是指从手术至动物被处死的时间的天数。
以5mg/kg/天的剂量通过注射器每天施用藏红花水溶液。施用的溶液的体积为300μl/天。全部处理物(藏红花、PRGF和Cacicol)均开始于手术前七天，并结束于手术后七天(动物死亡)。
通过显微镜分析每天评价眼内特征。在处死后，将眼睛摘出并适当处理，用于免疫组织学分析。
结果示于图1和2中，其中以手术后七天内受损的表面积(mm2)和不透明程度为单位分别表示数据。
对于图1，在手术后第1天，更大的上皮再生功效对应于用根据本发明的藏红花溶液的处理-B组(0.22±0.02mm)。该值低于用Cacicol获得的值-D组(0.43±0.06mm)，尽管两组之间的差异不是统计学显著的。在未处理的对照组(A；0.65±0.11mm)与藏红花组(B)之间观察到显著的差异，而用Cacicol的处理(D组)与仅饮水的小鼠(A组)没有显示出显著的差异。用PRGF的处理(C组)在减小损伤面积方面是最低效的(1.19±0.15mm)，相对于其他组具有显著的差异。在第二天，在组之间没有统计学显著的差异，尽管观察到的最小的平均损伤面积是根据本发明的藏红花组(即B组)的面积(0.02±0.01mm)。在第三天，在组之间也没有观察到显著的差异。手术后7天，大多数眼睛已在上皮水平完全修复，而用饮水处理的组(A)12.5％的病例出现上皮溃疡，并且PRGF组(C)10％的病例出现上皮溃疡。在用Cacicol(D组)和用藏红花(B组)处理的动物中，观察到100％的成功率。
对于图2，在角膜手术后，由于炎症过程和水肿，在最初的24小时内组织变得非常不透明。在手术后一天观察到的所有组显示了根据Fantes量表大于或等于3的角膜不透明度程度。
在处理后两天，除了未处理的组(A组)之外，在所有组中不透明程度略微降低至3级，尽管可以观察到组间的统计学显著性差异。在分析的第三天，在组间存在明显的差异。用Cacicol(D组)、PRGF(C组)和藏红花(B组)的处理显著改善了角膜透明度质量。Cacicol和PRGF处理显示出低于2级的不透明水平，而藏红花组显示出(2.15±0.12)的平均不透明值。在第三天，观察到藏红花组与Cacicol/PRGF组之间的统计学显著性差异。手术后第七天是特别令人关注的，因为那时阳性对照(Cacicol和PRGF)显示出最佳的角膜透明程度。七天后，根据本发明的藏红花组(B组)显示出角膜不透明度的显著降低，其平均值为(1.77±0.14)。
在上皮愈合的速度方面，用藏红花水溶液持续14天的处理(手术前7天和手术后7天)与Cacicol(其被认为是愈合过程中的最佳处理)一样有效，并且其显著优于用PRGF的处理。相比于未处理的小鼠(仅饮水)，藏红花还显著降低不透明水平，尽管其比其它物质如Cacicol或PRGF的有效性低。关于这一点，重要的是注意到每种物质的施用途径是不同的：Cacicol和PRGF被直接应用于角膜，而藏红花溶液被全身施用。不能相对于局部处理(滴剂)确定通过口服途径施用的在角膜愈合过程中发挥作用的活性成分的浓度，但是这显示，尽管被全身施用，藏红花可以降低不透明水平。
因此，已经证明根据本发明的用藏红花的口服治疗可用作角膜的上皮再生。

Claims (14)

1.一种含有有效量的藏红花的药物、膳食和/或食品组合物，优选食品补充剂，其用于治疗和/或预防角膜营养不良的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的组合物，其特征在于在所述藏红花中反-藏红花素-4-龙胆二糖-龙胆二糖的量以根据藏红花的总重量以重量计等于或大于16.9％的量存在。
3.根据权利要求1所述的用途的组合物，其特征在于在所述藏红花中反-藏红花素-3-龙胆二糖-葡萄糖的量优选以根据藏红花的总重量以重量计等于或大于8％的量存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其特征在于所述角膜营养不良选自上皮角膜营养不良、鲍曼层角膜营养不良、基质角膜营养不良、和后部或内皮角膜营养不良。
5.根据权利要求4所述的用途的组合物，其特征在于所述角膜营养不良为上皮角膜营养不良。
6.根据权利要求5所述的用途的组合物，其特征在于所述角膜营养不良为上皮基底膜营养不良。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其特征在于以5至50mg/日，优选10至40mg/日，且仍更优选20mg/日或30mg/日的每日剂量施用所述藏红花。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其特征在于其进一步包含有效量的至少一种抗氧化剂。
9.根据权利要求8所述的用途的组合物，其特征在于所述至少一种抗氧化剂为多酚。
10.根据权利要求9所述的用途的组合物，其特征在于所述多酚选自栎精、姜黄素和白藜芦醇。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的用途的组合物，其特征在于以5至50mg/日，优选10至40mg/日，且仍更优选20mg/日或30mg/日的每日剂量施用所述藏红花，并且以50或250mg/日的每日剂量，更优选以100mg/日或200mg/日的每日剂量施用所述抗氧化剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其特征在于其被施用至哺乳动物，特别是人。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其进一步包含至少一种生理学上可接受的赋形剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途的组合物，其为片剂、颗粒、糖衣丸或胶囊的形式，优选片剂的形式。
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