CN106632057A - 一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，属于有机合成技术领域。所述离子液体具有如下通式1所示的结构：本发明还提供一种基于上述离子液体的Thiazovivin合成方法，包括(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；(2)将上述化合物4与2‑溴噻唑‑4‑羧酸进行酰化反应得到化合物5；(3)上述化合物5与4‑氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法。
背景技术
Thiazovivin(1)是一种新型ROCK抑制剂，能显著增强人胚胎干细胞(hESCs)的存活，使其被酶解后的存活增强30多倍，在无细胞试验中其IC50为0.5μM。此外，Thiazovivin也能够有效抑制E-钙粘蛋白的内吞作用，从而稳定细胞表面的E-钙粘蛋白，并使细胞-细胞相互作用恢复，来保护hESCs在细胞外基质(ECM)缺乏的悬浮液中免于死亡。Thiazovivin(1)的结构式如图1所示。
目前报道的Thiazovivin合成方法有固相合成法(WO2010065721)和化学合成法(Synthetic Communications1,43:2876-2882,2013)两种。固相合成法中的反应属于异相反应，反应物的活性要比在均相体系中的低，常常需要使用大大过量的反应试剂促使反应完全，且不能使用常规的分析手段如薄层色谱﹑核磁共振﹑质谱等实时监测反应进程；而化学合成法步骤繁琐，后处理复杂，产物的分离纯化需要频繁的柱层析操作，费时费力。这两种方法的局限性使得市场上Thiazovivin的价格始终居高不下(>2万元/克)。因此，本领域亟需开发出新的合成方法来制备Thiazovivin，以提高合成效率、降低生产成本。
离子液体(Ionic liquid，IL)是一种在室温或接近室温下呈液态，由有机阳离子和有机或无机阴离子组成的盐，也称低温熔融盐。离子液体的可设计性强，由于构成它的阴离子和阳离子的可选择范围大，因此可以根据需要，简单改变离子的构成就可以调控它的熔点、粘度、密度、溶解性等物理化学特性。一般情况下，离子液体具有良好的热稳定性、不挥发、不可燃性、不爆炸及低毒性，因而在有机合成中是环境友好的。
然而，采用离子液枝载技术合成Thiazovivin，本领域尚未见此类报道。
发明内容
针对本领域存在的如上所述的Thiazovivin现有合成方法操作复杂、监控困难以及成本太高等问题，本发明提供一种利用离子液枝载技术合成Thiazovivin的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明首先提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，其具有如下通式1所示的结构：
其中R选自
x选自Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；
n为0-10中的任意自然数。
上述通式中，碳链可以缩短或变长，而苯环部分是必须的，因为这种结构可以在脱除离子液的时候通过TFA(三氟乙酸)选择性脱掉离子液体而不影响连接在N原子上的另一个苄基；理论上，这部分结构可以为任何形式，在本发明优选的实施例中提供的咪唑型的离子液体，阴离子用的PF6，除此之外，还有很多阴离子，例如：Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；都可以跟咪唑形成离子液体。
在本发明最优选的实施例中，所述离子液体为式3所示的化合物3
本发明的一些具体地实施例还提供制备所述的离子液体的方法，其特征在于，包括：
(1)将1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾和1,3-二溴丙烷在干燥的丙酮溶剂中搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液过滤并减压蒸干丙酮溶剂，所得混合物经柱层析分离纯化，得化合物2
(2)将所述化合物2溶于干燥的乙腈溶剂中，加入N-甲基咪唑和六氟磷酸钾；将所得反应液在加热条件下搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，过滤，减压蒸干乙腈溶剂，所得混合物用乙醚洗涤，得到所述离子液体。
进一步地，上述步骤(1)中，所述1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾、1,3-二溴丙烷和丙酮的用量比例为：5mmol∶6mmol∶15mmol∶25ml；碳酸钾的作用是作为碱来拔除羟甲基中羟基的氢，以便于跟溴丙烷发生反应；丙酮的作用是作为反应溶剂；采用上述比值的好处是：以1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛为标准，一般碱(碳酸钾)需要多加一点使得反应进行完全，1,3-二溴丙烷过量防止形成两分子1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛的副产物，丙酮25mL的用量可以上下稍作浮动调整。
所述搅拌回流时间为5小时，这一反应时间是经试验验证的最优选的反应时间，5小时可以使该步骤反应完全，小于5小时原料反应不完全，大于5小时则会有副产物生成；
所述柱层析分离纯化的流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶2
上述步骤(2)中，所述化合物2、乙腈、N-甲基咪唑和六氟磷酸的用量比例为：1mmol∶5ml∶1.236mmol∶1mmol；N-甲基咪唑和六氟磷酸在这一步中所起的作用是生成上述优选的离子液体中的咪唑结构的原料；
所述加热条件下搅拌回流指，80℃过夜搅拌回流。这一反应条件和时间是优化得出的最佳反应温度和反应时间，过夜在化学上一般指反应12小时。
用乙醚洗涤3-4次的作用是：为了除掉化合物2或者咪唑等未反应完的原料，而离子液体是不溶于乙醚的。
基于上述离子液体，本发明另一方面还提供一种合成Thiazovivin的方法，包括如下步骤：
(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；
(2)将上述化合物4与2-溴噻唑-4-羧酸进行酰化反应得到化合物5；
(3)上述化合物5与4-氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；
(4)将上述化合物6中的离子液体去掉即可得到所述Thiazovivin；
本发明最大的贡献是：采用所述离子液体作为合成Thiazovivin过程中的载体，并提供了一种全新结构的专用于合成Thiazovivin的离子液体化合物。采用所述离子液体合成Thiazovivin，除了便于跟踪监测反应是否进行完全，与现有合成方法相比，还具有成本低廉、原材料获得便捷、操作简单、产率较高等优势，对于量产Thiazovivin具有重要意义。
在本发明一些具体的实施例中，所述离子液体为式3所示的化合物3
在一些实施例中，上述步骤(1)中的连接指，将所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠溶于干燥的甲醇溶剂，将所得反应液搅拌至反应完全，去除甲醇溶剂，再溶于二氯甲烷溶剂，依次用1M HCl﹑饱和NaHCO3以及饱和NaCl萃洗，所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干二氯甲烷溶剂，得到包含所述化合物4的中间产物。上述步骤中，氰基硼氢化钠是苄胺和IL发生还原胺化反应所必需的试剂；依次用盐酸、NaHCO3、NaCl萃洗的目的在于：作为化学反应后处理的标准操作，盐酸是用来使得反应混合物中的碱性物质如苄胺成盐，使其溶于水中除掉；饱和NaHCO3是为了洗掉多余的盐酸，饱和NaCl是为了洗掉多余的无机盐；
优选地，所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠、甲醇、二氯甲烷的用量比例为1mmol∶2mmol∶4mmol∶10ml∶20ml；这一比值是优化出来的最佳反应原料配比，可以保证产率；上述比值可以稍微变化，但是可能导致产率会有所降低；
所述搅拌指，室温下搅拌12小时。
在一些实施例中，上述步骤(2)中的酰化反应指，将所述化合物4溶于四氢呋喃溶剂，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺，混匀，然后慢慢加入2-溴噻唑-4-羧酸，搅拌反应直至反应完全，所得反应液用乙酸乙酯和水稀释，所得有机相依次用1M HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干四氢呋喃溶剂，得到包含所述化合物5的中间粗产物。上述反应中，1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺这三种物质是酰胺缩合的必要试剂，加入的顺序不分先后；用乙酸乙酯和水稀释的原因是，乙酸乙酯和四氢呋喃是混溶的，不稀释的话反应液无法分层；依次用HCl、饱和NaHCO3溶液萃洗的作用是，同样是作为化学反应后处理的标准操作，盐酸是用来使得反应混合物中的碱性物质，使其溶于水中除掉；饱和NaHCO3是为了洗掉多余的盐酸；无水Na2SO4干燥的作用是去除水分，过滤的作用是去除无水Na2SO4；
进一步地，所述四氢呋喃、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、2-溴噻唑-4-羧酸、乙酸乙酯、水的用量比例为：5ml∶1mmol∶1mmol∶1mmol∶1mmol∶10ml∶10ml；上述比值是经试验摸索出的最佳反应配比，能保证产率，可以稍微浮动调整；
所述混匀指，搅拌30分钟；先搅拌30分钟的好处是先让化合物4中的氨基氢与碱反应脱除，然后才能与后面的羧酸反应；
所述搅拌反应指，室温搅拌10小时，这是优化后的最近反应时间，能使反应完全。
在一些实施例中，上述步骤(3)中的胺化反应指，将所述化合物5溶于乙腈溶剂，加入4-氨基嘧啶，冰浴下分批加入氢化钠，即每次加少量、缓慢加入，使反应液慢慢反应，防止局部温度过高使产物分解；10分钟后，升温进行反应直至反应完全，冷却至室温；10分钟后升温是为了先让氢化钠与化合物5中的氨基氢拔除，才能与后面的溴代物反应；用乙酸乙酯和水稀释，使混溶的乙酸乙酯和乙腈分层，所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干乙腈溶剂，得到含有所述化合物6的中间粗产物。
具体地，所述乙腈、4-氨基嘧啶、氢化钠、乙酸乙酯、水的用量比例为：5ml∶1mmol∶2mmol∶10ml∶10ml；这是优化出来的最佳反应条件，可以稍微变化，但是可能产率会有所降低；
所述反应指升温至100℃反应12小时，优化的反应温度和反应时间，能保证反应完全；所述氢化钠指分散在矿物油中的质量分数为60％的氢化钠。
步骤(1)、(2)、(3)所得的中间粗产物还需经过异相分离方法纯化；
所述异相分离方法指，所得的中间粗产物溶解于二氯甲烷溶剂中，加入异丙醚，然后利用旋转蒸发仪减压除去二氯甲烷溶剂，待剩余溶剂的总体积约为初始总体积的一半时，停止旋转蒸发，通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤沉淀得纯化产物。
优选地，上述异相分离方法中，所得混合物和二氯甲烷的用量比例为：1g∶10ml；所述异丙醚的用量为二氯甲烷用量的5被体积。
在一些实施例中，上述步骤(4)将化合物6中的离子液体去掉指，将所述化合物6溶于二氯甲烷溶剂，过滤后，加入体积比90％的三氟乙酸溶液进行反应直至反应完全，浓缩，即将反应液蒸干一部分，以便于柱层析上样；所得的浓缩后的混合物依次经柱层析分离纯化和中低压液相色谱分离纯化，得到所述Thiazovivin。
具体地，所述二氯甲烷、三氟乙酸的用量比例为：1ml∶1ml；该比值为优化出来的最佳反应条件，三氟乙酸少了酸度不够，多了容易导致产物分解；
所述反应指室温反应6小时；
所述柱层析分离纯化的流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1；采用柱层析梯度洗脱，从极性较小的洗脱液慢慢增加到极性较大的洗脱液。
所述中低压液相色谱条件为：采用柱长250mm×内径9.4mm、粒径5μm的AgilentEclipse XDB-C18色谱柱，梯度洗脱25分钟，洗脱剂为体积比80％-90％的甲醇水溶液；
在本发明所有的实施例中，上述所有反应步骤均在氮气保护下进行；
所述反应完全指薄层色谱显示反应完全；
本发明设计用离子液枝载的方法，即，用离子液体做为载体来合成Thiazovivin，与之前报道的方法相比：离子液枝载合成既有固相合成操作简便、易于纯化的优点，又避免了异相反应效率低、难以实时监测等缺陷，是一种具有规模化生产潜力的Thiazovivin合成方法。
本发明具有如下优点：离子液体是结构明确的小分子可溶性载体，因此可以利用常规分析手段如薄层色谱﹑核磁共振﹑质谱等实时监测反应进程；离子液体载体还具有装载容量高，易于合成，价格便宜等优势，因此可以实现Thiazovivin的大量合成。
经查阅，现有合成方法的反应过程中会用到如下几种物质：
bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride(BOP-Cl)；
Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)
sodium diethyldithiocarbamate(二乙基二硫代氨基甲酸钠)
它们不常用、难以获得，如果通过商购途径获取的话，价格非常昂贵，从而导致常规方法制备成本较高、实施便捷程度较低。
而本发明所采用的方法中涉及到的苄胺﹑氰基硼氢化钠、4-氨基嘧啶、氢化钠、乙酸乙酯等试剂，均为化学领域常用试剂，易获取、价格低廉，采用这些原料进行反应或者量产，成本低廉，操作方便。
在产率方面，现有方法合成Thiazovivin的产率约48％，而本发明优化的反应条件下制备的Thiazovivin产率可达到52.1％。
同时，本发明还提供了基于上述合成方法的一锅法操作，即每一环节生成的中间产物无需提纯便直接进入下一步，加入原料进行反应，这种操作方式经验证是可行的，高效的，且能保证产率达到27.7％，为批量化生产Thiazovivin提供了一种备选方案。
综上，采用本发明所提供的离子液体及方法合成Thiazovivin，具有操作简便、成本低廉、得率较高等优点，尤其适用于大规模批量化生产Thiazovivin，以获得成本交底的Thiazovivin产品。
附图说明
图1为Thiazovivin的结构式；
图2为本发明的一个实施例中所示方法合成Thiazovivin的整体路线图；
图3为本发明的一个实施例中所示方法合成离子液体的路线图；
图4为本发明的一个优选实施例所示方法合成Thiazovivin的路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施实例进一步阐述本发明，需要说明的是，实例仅用于解释本发明而不限制本发明的范围。本发明未特别说明的实验试剂均为本领域常规试剂，或采用本领域常规方法配制而得，可商购获得，规格为实验室纯级即可。
实施例1、本发明所述的离子液体及其制备方法
本实施例提供一种用于合成Thiazovivin的离子液体，其特征在于，所述离子液体具有如下通式1所示的结构：
其中R选自
x选自Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；
n为0-10中的任意自然数。
上述通式中，碳链可以缩短或变长，而苯环部分是必须的，因为这种结构可以在脱除离子液的时候通过TFA选择性脱掉离子液体，而不影响连接在N原子上的另一个苄基；理论上，这部分结构可以为任何形式，在本发明优选的实施例中提供的咪唑型的离子液体，阴离子用的PF6，除此之外，还有很多阴离子，例如：Cl、Br、I、BF4、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI，都可以跟咪唑形成离子液体。
本实施例还提供一个最为优选的离子液体，即下述式3所示的化合物3
同时，本实施例还提供一种制备上述离子液体的方法，如图3所示，包括如下步骤：
化合物2的合成：在氮气保护下，1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛(1.82克，10.0毫摩尔)﹑碳酸钾(1.66克，12.0毫摩尔)和1,3-二溴丙烷(3.06毫升，30.0毫摩尔)在干燥的丙酮(50毫升)溶剂中搅拌回流5小时。待薄层色谱显示1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛消耗完后，将反应液过滤并减压蒸干溶剂，所得混合物经柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3～1：2)，得化合物2(1.28克，42.32％)，为白色固体。
化合物2的表征结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),6.58(s,2H),4.01(t,2H),3.68(s,6H),3.60(t,2H),2.23(m,2H)。其结构式为：
离子液体的合成：在氮气保护下，化合物2(3.03克，10.0毫摩尔)溶于干燥的乙腈(50毫升)溶剂中，加入N-甲基咪唑(1.00毫升，12.36毫摩尔)和六氟磷酸钾(KPF6，1.84克，10.0毫摩尔)。反应体系于80℃过夜搅拌回流，待薄层色谱显示化合物2消耗完后，将反应液冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，所得混合物用乙醚洗涤3到4次，得纯的离子液体(4.14克，92.0％)，常温下为无色油状液体。
离子液体的表征结果如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),6.55(s,2H),4.09(t,2H),3.80(s,3H),3.61(s,6H),3.52(t,2H),2.20(m,2H).,2.36(m,2H)；HR-ESIMS:m/z 305.1487[M-PF6]+(calcd 305.1496[M-PF6]+for C16H21N2O4).
实施例2、本发明所述的合成Thiazovivin的方法
本实施例提供一种合成Thiazovivin的方法，包括如下步骤：
(1)制备离子液体；
(2)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；
(3)将上述化合物4与2-溴噻唑-4-羧酸进行酰化反应得到化合物5；
(4)上述化合物5与4-氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；
(5)将上述化合物6中的离子液体去掉即可得到所述Thiazovivin；
实施例3、采用本发明的方法合成Thiazovivin(1)
本实施例基于实施例2所提供的离子液体，提供采用本发明的方法合成Thiazovivin的具体步骤，如图2所示，包括如下步骤：
在氮气保护下，采用实施例2提供的离子液体(4.50克，10.0毫摩尔)﹑苄胺(2.2毫升，20.0毫摩尔)﹑氰基硼氢化钠(NaCNBH3，2.48克，40.0毫摩尔)溶于干燥的甲醇(100毫升)。反应液于室温下搅拌12小时，薄层色谱显示反应完全，减压蒸干溶剂，再溶于二氯甲烷(200毫升)，依次用1M HCl﹑饱和NaHCO3以及饱和NaCl萃洗，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，所得混合物用异相分离方法纯化得到化合物4；所述化合物4的结构式如下所示：
将上述化合物4溶于四氢呋喃(THF，100毫升)，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBT，2.7克，20.0毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，3.82克，20.0毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，3.3毫升，20.0毫摩尔)，搅拌30分钟，然后慢慢加入2-溴噻唑-4-羧酸(4.16克，20.0毫摩尔)，室温搅拌约10小时后，用乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)稀释，有机相依次用1M HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，所得混合物用异相分离方法纯化；
上述得到的化合物5溶于乙腈(100毫升)，加入4-氨基嘧啶(1.9克，20.0毫摩尔)，冰浴下分批加入氢化钠(1.4克，分散在矿物油中，氢化钠质量分数为60％，40.0毫摩尔)，10分钟后，升温至100℃，12小时后反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯(200毫升)和水(200毫升)稀释，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，所得混合物用异相分离方法纯化得到化合物6；
上述得到的化合物6溶于二氯甲烷过滤(100毫升)，加入体积比90％三氟乙酸水溶液(100毫升)，室温反应6小时，浓缩，所得混合物依次经柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：1→乙酸乙酯：甲醇＝10：1)和中低压液相色谱分离纯化(分离条件为：AgilentEclipse XDB-C18(5μm,9.4×250mm)色谱柱，梯度洗脱25分钟，洗脱剂为80％→90％的甲醇水溶液)，得纯Thiazovivin(0.86克，52.1％)，为淡黄色固体。
Thiazovivin(1)的表征结果如下：Rf＝0.22(EtOAc)；mp＝218℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.79(br s,1H),8.80(s,1H),8.44(d,J＝6.0Hz,1H),8.30(t,J＝6.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.12-7.49(m,5H),7.01(dd,J＝6.0Hz,J＝1.2Hz,1H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ160.5,158.0,156.9,156.3,155.9,144.2,139.1,128.1,127.0,126.1,117.2,107.1,42.9；HRMS(ESI):m/z calcd.for C15H13N5OS[M+Na]+334.0733；found 334.0722.
本实施例中的上述每一步制备中，除了最后一步脱除IL得到Thiazovivin不需要外，都需要使用异相分离方法对中间产物(含有化合物4、化合物5、化合物6的粗产物)进行纯化，所述异相分离方法操作步骤如下：
将中间产物的反应所得混合物溶解于二氯甲烷(10毫升/克)中，加入5倍体积的异丙醚，然后利用旋转蒸发仪减压除去溶剂，待剩余溶剂的总体积约为初始总体积的一半时，停止旋转蒸发，此时体系中的二氯甲烷全部被除去，离子液体支载的化合物全部沉淀下来，通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤沉淀，所得沉淀即为纯的中间产物。
在本发明上述实施例的所有反应步骤中，整个合成路线中的每一步中间产物的获得，都需要通过薄层色谱来监测反应是否完全，正是由于采用了离子液体作为载体，才使得这一监测手段成为可能，这也是本领域最为简便通用的方法，几分钟就得到结果。
实施例4、本发明所述方法一锅法操作
基于实施例3的操作步骤，本实施例提供本发明Thiazovivin合成方法的一锅法操作，本实施例中的一锅法操作在此重新定义为：上述每个步骤或环节不变，以及加入的原料还是依次进行，但无需提纯每一步获得的中间产物而直接进入下一环节的操作方法。
如图4所示，大致步骤与实施例3无异，但是在分别获得化合物4、化合物5、和化合物6这些中间环节，到最后即将获得中间产物时，只进行洗涤步骤，而省去纯化操作，得到的分别是含有化合物4的粗产物、含有化合物5的粗产物、含有化合物6的粗产物，而继续进入下一环节，加入下一步骤反应所需的原料，进行下一步骤反应所需的操作，由于省去了中间产物的纯化环节，使得可以从相对简单的原料出发，不经中间体的分离，直接获得目的产物，在操作上更为便捷、更有利于产品的批量化生产。这种方式获得的Thiazovivin的产率为27.7％。
Claims (10)
1.用于合成Thiazovivin的离子液体，其特征在于，所述离子液体具有如下通式1所示的结构：
其中R选自
x选自Cl、Br、I、BF4、PF6、ClO4、H2PO4、TS、ClO4、Lac、OAc、DCA、HSO4、NO3、HSO4、TFMS、NTF2、TSA、FSI；
n为0-10中的任意自然数。
2.根据权利要求1所述的离子液体，其特征在于，所述离子液体为式3所示的化合物3
3.制备权利要求2所述的离子液体的方法，其特征在于，包括：
(1)将1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾和1,3-二溴丙烷在干燥的丙酮溶剂中搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液过滤并减压蒸干丙酮溶剂，所得混合物经柱层析分离纯化，得化合物2
(2)将所述化合物2溶于干燥的乙腈溶剂中，加入N-甲基咪唑和六氟磷酸钾；将所得反应液在加热条件下搅拌回流进行反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，过滤，减压蒸干乙腈溶剂，所得混合物用乙醚洗涤，得到所述离子液体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,6-二甲氧基-4-羟甲基苯甲醛﹑碳酸钾、1,3-二溴丙烷和丙酮的用量比例为：5mmol∶6mmol∶15mmol∶25ml；
所述搅拌回流时间为5小时；
所述柱层析分离纯化的流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3～1∶2
步骤(2)中，所述化合物2、乙腈、N-甲基咪唑和六氟磷酸的用量比例为：1mmol∶5ml∶1.236mmol∶1mmol；
所述加热条件下搅拌回流指，80℃过夜搅拌回流。
5.一种合成Thiazovivin的方法，其特征在于，采用权利要求1或2所述的离子液体和/或权利要求3或4所述方法制备得到的离子液体，进行如下步骤：
(1)将所述离子液体与苄胺连接得到化合物4；
(2)将上述化合物4与2-溴噻唑-4-羧酸进行酰化反应得到化合物5；
(3)上述化合物5与4-氨基嘧啶进行胺化反应得到化合物6；
(4)将上述化合物6中的离子液体去掉即可得到所述Thiazovivin。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的连接指，将所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠溶于干燥的甲醇溶剂，将所得反应液搅拌至反应完全，去除甲醇溶剂，再溶于二氯甲烷溶剂，依次用1M HCl﹑饱和NaHCO3以及饱和NaCl萃洗，所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干二氯甲烷溶剂，得到包含所述化合物4的中间粗产物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述离子液体﹑苄胺﹑氰基硼氢化钠、甲醇、二氯甲烷的用量比例为1mmol∶2mmol∶4mmol∶10ml∶20ml；
所述搅拌指，室温下搅拌12小时。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的酰化反应指，将所述化合物4溶于四氢呋喃溶剂，依次加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺，混匀，然后慢慢加入2-溴噻唑-4-羧酸，搅拌反应直至反应完全，所得反应液用乙酸乙酯和水稀释，所得有机相依次用1M HCl、饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干四氢呋喃溶剂，得到包含所述化合物5的中间粗产物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基乙胺、2-溴噻唑-4-羧酸、乙酸乙酯、水的用量比例为：5ml∶1mmol∶1mmol∶1mmol∶1mmol∶10ml∶10ml；
所述混匀指，搅拌30分钟；
所述搅拌反应指，室温搅拌10小时。
10.根据权利要求5或8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的胺化反应指，将所述化合物5溶于乙腈溶剂，加入4-氨基嘧啶，冰浴下缓慢、分批加入氢化钠，10分钟后，升温进行反应直至反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干乙腈溶剂，得到包含所述化合物6的中间粗产物。
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