CN106604677B - 用于通过拉曼光谱进行透皮体内测量的方法和装置 - Google Patents

用于通过拉曼光谱进行透皮体内测量的方法和装置 Download PDF

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Abstract

如果拉曼信号源自错误的皮肤深度，则利用透皮拉曼光谱来测量葡萄糖或其他物质浓度可能给出不准确的结果。为了预测在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有被期望具有体现位于皮肤表面以下的所述拉曼信号的源点处的葡萄糖或其他皮肤成分的浓度的强度的至少一种成分的拉曼信号光谱，是否准确地体现所述浓度，测量光谱中位于883/4cm‑1和894cm‑1的峰，以确定拉曼信号主要源于角质层内，使得该光谱不太能够准确体现所述浓度，或者拉曼光谱主要源于角质层以下，使得该光谱将更能够准确体现所述浓度。

Description

用于通过拉曼光谱进行透皮体内测量的方法和装置
技术领域
本发明涉及用于通过拉曼光谱进行皮肤内存在的葡萄糖或其他拉曼可探测物种的透皮体内测量的方法。所检测的成分可以存在于间质液中。
背景技术
光谱法是一种利用光获得关于分子尺度信息的方法。该信息可能涉及被测分子的转动、振动和/或电子态以及解离能等。给定分子的转动和/或振动光谱对于该分子来说是特定的。因此，特定转动和/或振动光谱中的分子光谱经常被称为与特定分子有关的“指纹”。因此，涉及被测分子的转动、振动和/或电子态的信息能够被用于分析包括多种未知分子成分的样品，由此获知样品中的分子成分。
光谱装置的基础是用于照亮样品的光源，例如激光。从光源发出的光(入射光)将与样品相互作用，经常会引起通过样品透射、出射、反射和/或散射的光的变化。通过收集改变的光并且分析其光谱分布，能够获得关于入射光与分子样品之间的相互作用的信息；因而能够获得关于分子成分的信息。
光谱分布通常通过利用分光光度计来测量。分光光度计是通过如下方式进行工作的光学装置：将导入到光学装置中的光束分为不同的频率分量，随后利用例如CCD探测器、CCD阵列、光二极管等来测量这些分量的强度。
如果从光进入样品的位置以相反的路径对于光进行收集，那么反映入射光与分子样品之间相互作用的改变光能够被粗略地表征为出射或散射。与通常显示非常窄的谱线的散射光信号相比，出射信号通常具有相对宽的光谱轮廓。一个过程经常对于另一个过程占主导地位，然而两个过程能够并且多数情况下经常同时发生。出射光的强度相比散射光的强度取决于入射光的频率和功率、样品测量点处的入射光强、以及样品中的分子成分等。
光的散射可分为弹性或非弹性，并且这些可以通过光谱学上非常窄的信号进行表征。弹性散射被称为瑞利散射，其中不存在频移。因此，瑞利散射具有与入射光相同的频率。
非弹性散射最为人所熟知的示例是拉曼散射，其中存在着分子与入射光的光子之间的能量交换。频率，即拉曼散射光的光谱分布不同于入射光，并且唯一反映分子的特定振动能级；因此，它是指纹光谱。这能够用于被测物质的分子成分的识别和/或物质中的特定分子的浓度测定。
与例如瑞利散射和荧光相比，拉曼散射是相对弱的过程。因此，当收集拉曼散射光时，期望的是减少来自这些其他过程的贡献。另外，拉曼散射光的强度强烈取决于入射光的频率和强度。如果这些是可变的，如果想要基于取决于所需精度的收集到的拉曼散射光的分析，接收不同样品和/或样品点中关于分子成分分布的可靠信息，那么有必要监视入射光的功率浮动。如果一个样品和/或不同样品点中的分子成分分析是基于发射光谱，同样如此。
皮肤包括具有不同特征并且包含不同种类细胞和结构的多个层。已经提出针对利用拉曼光谱来测量皮肤中的葡萄糖或其他成分的各种提议，然而这些提议迄今都未提供如下的系统，该系统保证来自角质层边缘以下的任何给定的单独收集的光信号提供好的测量结果。
皮肤表面是由角质层形成的，角质层主要包括角质化、死亡的、平整的皮肤细胞并且厚度在个体之间以及身体的区域之间变化。在角质层内部诸如葡萄糖的成分的含量与角质层以下的间质液不平衡。
通常，期望的是在指尖上进行透皮测量，因为这样能够容易将指尖放入合适装置的光路中。然而，在该区域中，角质层厚度的个体变化相对要大。因此，在身体的大部分区域，角质层的厚度为10-15μm，然而在手掌和脚底可能不只10倍厚。指纹图案也在指尖的表面上提供了角质层厚度的变化。
WO2011/083111描述了用于葡萄糖透皮测量的基于拉曼光谱仪的装置，该装置被设置为从皮肤表面以下60到400μm的深度获得拉曼信号，通常通过将入射光聚焦到200-300μm范围的深度。发现这样做大致令人满意，然而对于测量点处的角质层太厚的临时受试者失败。
Caspers等人于2003年七月在《Biophysical Journal》(生物物理杂志)的第85卷描述了声称对于测量葡萄糖有用的体内共聚焦拉曼光谱方法和装置。然而，它不包含在葡萄糖测量中应当从何种深度收集拉曼散射的指示，从其教导可推断出的强烈暗示是，实际上该装置并未针对该目的进行尝试。
WO2008/052221描述了用于相干拉曼散射光谱的方法和装置，该方法和装置将光穿过诸如皮肤和组织的样品表面到达样品的聚焦平面，从而测量例如葡萄糖。然而，没有针对聚焦平面选择特定深度的重要性或者特定深度应当位于何处的教导。实际上，具体确定的是，利用上述装置，当测试物浓度恒定时，由于皮肤温度和水合作用的影响，被测信号中出现变化。未呈现出如下的建议：通过仔细选择进行测试的深度能够避免这样的影响。
WO97/36540描述了利用拉曼光谱对于例如葡萄糖的浓度的确定，以及人工神经网络识别器。然而，拉曼信号不是选择地从特定的深度获得，而讨论的是需要针对源于渗入到深度>500μm的信号的非线性进行补偿。
WO00/02479公开了通过共聚焦拉曼光谱仪对于眼部前房的眼房水的非侵入式葡萄糖测量。自然地，没有关于在皮肤的哪个深度进行光学测量的教导。
WO2009/149266再次参考了Ermakov IV,Ermakova MR,McClane RW,GellermannW.Opt Lett(光学快报).2001年8月1日；26(15):1179-81,Resonance Raman detection ofcarotenoid antioxidants in living human tissues(人体组织中的类胡萝卜素抗氧化物的共振拉曼检测)，该文献说明了利用共振拉曼散射作为新型非侵入式光学技术来测量健康志愿者的人体组织中的类胡萝卜素抗氧化物。利用蓝绿激光激发，据称获得重叠在荧光背景之上的清晰可辨的类胡萝卜素拉曼光谱。
Chaiken等人(Noninvasive blood analysis by tissue modulated NIR Ramanspectroscopy(通过组织调制的近红外拉曼光谱进行非侵入式血液分析),J.Chaiken等,Proc.of SPIE optical Eng.,2001,第4368卷,134-145页)在多个个体中获得基于拉曼的测量与手指血葡萄糖测量之间的相关系数仅为0.63，然而对于单个个体能够获得相关系数0.9。Chaiken等人所利用的装置包括准直激发光束，因此他们自然未公开任何光学聚焦深度。
本发明现在提供一种方法，该方法用于确定在透皮操作的共聚焦探测装置中所接收到的拉曼信号的源位于角质层内还是角质层以下，该方法包括分析述信号从而将源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度比较，其中所述相对强度指示拉曼信号源于角质层内还是角质层以下。
可替换地说明，本发明提供一种方法，该方法用于进行如下的预测：对于在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有至少一种成分的拉曼信号光谱，其中的至少一种成分被期望具有体现着皮肤表面以下所述拉曼信号的源点处的皮肤成分浓度的强度，该方法用于预测所述拉曼信号光谱是否准确体现所述浓度，该方法包括分析与除了待测量其浓度的皮肤成分之外的皮肤成分相关的所述光谱的特征，由此确定拉曼信号主要源于角质层内，所以该光谱不太可能准确地体现所述浓度，或者拉曼光谱主要源于角质层以下，所以该光谱将更可能准确地体现所述浓度。
下面所描述的优选特征适用于本发明的这些方面中的任一种。
优选地，本方法包括分析所述信号，从而比较源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度，其中所述相对强度指示拉曼信号主要源于角质层内还是主要源于角质层以下。
优选地，所述第一皮肤成分产生拉曼光谱中波数为883-884cm-1的峰。这可能源于蛋白质，包括I型胶原蛋白(见Raman Spectroscopy of Biological Tissues(生物组织拉曼光谱),Movasaghi等，应用光谱评论(Applied Spectroscopy Reviews)42:493-541页,2007年)。
优选地，所述第二皮肤成分产生拉曼光谱中位于893-896cm-1的峰。这可能源于脱氧核糖磷酸二酯。因此，第二皮肤成分可能是DNA。
本发明的方法还包括如下步骤：比较所述第一峰和第二峰的大小，并且如果所述第一峰的大小除以所述第二峰的尺寸小于所选择的值R，则生成指示信号源于角质层内的输出。可以根据想要实现的被测信号源的确定的选择来选择R值。通常便于使用峰高作为峰大小的量度，然而人们也可以采用诸如面积的其他尺寸量度。
如果使R值更大，则可能拒绝更多的备选测量，导致增加如下的需要：在不同的测试点重复这样的测量，或者调整所使用的装置的调焦距离，或者完全拒绝患者进行这种类型的测试。
如果选择R值更小，将会把更少的测量规定为不可靠，但是可以增加实际上与真实的被测浓度相关性不好的测量被接受的机会。
优选地，R被选择为至少0.75，更优选至少0.95，可选地R被设置为1.0或者更高，例如1.25。
假设将R设置为1.0，如果所述883-884cm-1峰高于893-896cm-1峰，这是一个很好的指示：对于在间质液中的待测皮肤成分的准确的测量而言，信号充分地源于角质层以下。如果另一方面将高度顺序倒置，893-896cm-1峰高于883-884cm-1峰，这是一个指示：对于在间质液中的待测皮肤成分的准确的测量而言，信号并不充分源于角质层以下。然而，期望的是值1.0建立在安全边界中，并且能够将R设置得更低。
因此，本方法可以包括如下步骤：比较所述第一峰和第二峰的大小，如果所述第一峰的尺寸小于第二峰，则生成指示信号源于角质层内的输出，和/或如果所述第二峰的尺寸小于第一峰，则生成指示信号源于角质层以下的输出。
可以选择拉曼光谱中的提供信号的来源深度的相似指示的其他峰。
上述方法提供第一线测试，但是即使883-884cm-1峰和893-896cm-1峰的所述大小关系令人满意，这并不在任何情况下提供充分保证，期望的是进行第二线检查。为此，可以研究源于第三皮肤成分的拉曼峰的大小和/或源于第四皮肤成分的拉曼峰的大小，或者另外的皮肤成分，是否大于预定大小。再次，可以采用高度作为尺寸的方便量度。
针对该目的，每个拉曼峰所使用的预定大小可以是在一个或优选多个测试对象的测试群体的皮肤上的多个不同测试点，利用相同装置所测量的各个峰的平均大小之上的标准差x。适当地，x可以是从0.5到2，例如0.75到1.5，然而优选是1。
因此例如，如果源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度的比较指示出拉曼信号主要来自角质层以下，本发明的方法可以进一步包括，确定光谱中与角质层内可能存在的皮肤成分相关联的其他峰的大小是否比相似光谱的统计有效样品中的峰大小的平均值大一个标准差，正的确定指示拉曼信号并不都主要源于角质层以下的概率。
为了获得相似的光谱，适当地选择足够多地多个测试点，从而提供标准差的统计有效测量。适当地，优选地从5-20个测试受试者上选择100-300个测试点，例如20个个体的每个个体上能够利用10个点。测试对象应当优选地针对种族、年龄和/或职业性质(诸如是否是体力劳动者)进行相互匹配，并且与受试者测量的目的进行匹配。
供在给第二线检查中使用的合适的峰可以位于1445cm-1和1650cm-1。前者源于与胶原蛋白中的CH2和CH3基团相关联的各个弯曲模式。后者源于蛋白质氨基基团。
如果第一线测试失败或者这些所选择的峰都大于所选择的截断大小，测试物测量的有效性是可疑的，应当选择替换的测试点或者应当适当改变拉曼信号所源于的深度，这通常意味着需要增加该深度。
本发明的方法能够用于通过测量源于角质层以下的拉曼信号，来确定透皮操作的共聚焦探测装置将是否成功测量出目标皮肤成分的浓度。该确定将仅仅用于为患者排除其不适合的测试，或者引导选择不太厚的角质层处的不同测试点，或者引导透皮操作的共聚焦探测装置的调整从而使其测量源于角质层以下的拉曼信号。
因此，根据本发明的任一方面的方法还可以包括，响应于发现拉曼信号源于角质层内，调整所述透皮操作的共聚焦探测装置，所述调整改变所述拉曼信号的源的深度，以便确定令人满意的新深度，尤其将深度确定为不再处于角质层内。
这可以通过调整物镜的皮肤表面的距离来进行，从而改变从其接收拉曼信号的深度，其中光从该物镜出射到测量点并且物镜接收来自测试点的光。
可替换地或者另外地，所述透皮操作的共聚焦探测装置还包括具有焦距的物镜，而改变拉曼信号的源的深度的所述方法可以包括通过替换物镜或者调整物镜来改变物镜的焦距。
为此，所述透皮操作的共聚焦探测装置可以包括复合物镜，该复合物镜至少包括第一组件和与第一组件分隔的第二组件，并且所述改变拉曼信号的源的深度的方法可以包括改变两个或更多个组件之间的间隔，从而调整复合物镜的焦距，并且这也包括利用具有不同的所述间隔的透镜来替换这些透镜。
可选地，所述透镜位置或焦距的调整可以通过改变施加到压电间隔物的电压，改变位于物镜和皮肤表面之间或者所述透镜组件之间的压电间隔物的厚度来实现。
可选地，所述透镜位置或焦距的调整可以通过改变带有所述复合透镜的至少一个组件的套环上所安装的环形螺丝的旋转位置来实现。
本发明在另一方面还提供了一种透皮操作的共聚焦探测装置，该装置用于通过拉曼光谱对于受试者的皮肤中所存在的皮肤成分的浓度进行非侵入式体内测量，该装置包括光源、限定从所述光源到测量位置的光路的光学组件、光谱分析单元、针对拉曼散射光限定从测量位置到所述光谱分析仪的返回路径的光学元件，其中所述光谱分析单元通过分析与待测皮肤成分以外的其他皮肤成分相关的拉曼散射光的特征，确定其中接收到的拉曼信号的源位于角质层内还是角质层以下，从而确定拉曼信号主要源于角质层内还是主要源于角质层以下。
可替换地说明，在此方面，本发明另一方面提供了透皮操作的共聚焦探测装置，该装置用于通过拉曼光谱对于受试者的皮肤中所存在的皮肤成分的浓度进行非侵入式体内测量，该装置包括光源、限定从所述光源到测量位置的光路的光学组件、光谱分析单元、针对拉曼散射光限定从测量位置到所述光谱分析仪的返回路径的光学元件，其中所述光谱分析单元通过分析拉曼信号以比较源自第一皮肤成分的拉曼信号和源自第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度，确定其中接收到的拉曼信号的源位于角质层内还是角质层以下，从而确定拉曼信号主要源于角质层内还是主要源于角质层以下，其中，所述相对强度表示拉曼信号源于角质层内还是角质层以下。
优选地，所述光谱分析单元确定拉曼光谱中所述第一皮肤成分所产生的位于883-884cm-1处的峰的大小。
优选地，所述光谱分析单元确定拉曼光谱中所述第二皮肤成分所产生的位于893-896cm-1处的峰的大小。
所述光谱分析单元可以确定拉曼光谱中位于883-884cm-1的第一峰的大小与拉曼光谱中位于893-896cm-1的第二峰的大小的比例。可以利用高度作为合适的峰大小的量度。
因此，优选地，如果所述第一峰的高度除以所述第二峰的高度小于所选值R，那么所述光谱分析单元生成指示信号源于角质层内的输出。R可被预先设置为0.75，较优选地为0.95，更为优选地为1.0。
优选地，R不超过1.25。
可选地，如果信号分析单元确定，源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度的比较指示出拉曼信号主要来自角质层以下，所述信号分析单元进一步确定，光谱中与角质层内存在的皮肤成分相关联的其他峰的大小是否比相似光谱的统计有效样品中的峰大小的平均值大X标准差，正的确定指示拉曼信号并不都主要源于角质层以下的概率。以上讨论值X。
所述透皮操作的共聚焦探测装置可以包括一组不同焦距的可互换物镜或者具有可调整焦距的物镜。为此，所述物镜可以是至少包括第一元件和与第一元件分隔开的第二元件的复合物镜，并且所述透镜可以通过改变两个或多个元件的间隔进行调整，从而调整复合物镜的焦距。间隔调整优选可以是如上述的压电或者螺丝来操作的。对于这样的透镜元件的间距，可互换透镜可以彼此不同。
该装置可以包括用于基于所述拉曼散射光的分析来计算间质液或血液中的葡萄糖或另外的测试物成分的浓度的单元。可以通过将峰强与葡萄糖或其他测试物的浓度关联的经过训练的统计模型所附的应用来分析拉曼光谱。这可以利用在如下的公知文献中所详细描述的偏最小二乘法回归(partial least squares regression，PLS)来实现：M.A.Arnold；In Vivo Near-Infrared Spectroscopy of Rat Skin Tissue with VaryingBlood Glucose Levels(不同血液葡萄糖水平的鼠皮肤组织的体内近红外光谱)；Anal.Chem.(分析化学)2006,78,215-223，以及A.M.K.Enejder等；Raman Spectroscopyfor Non-invasive Glucose Measurements(用于非侵入式葡萄糖测量的拉曼光谱)；Jnlof Biomedical Optics(生物医学光学杂志),10(3),031114；2005年五月/六月。可以利用其他形式的多变量校准，包括主成分分析(Principal Component Analysis，PCA)，通过与如下文献中所描述类似的方式进行：例如，A.G.Ryder,G.M.Connor和T.J.Glynn；Quantitative Analysis of Cocaine in Solid Mixtures using Raman Spectroscopyand Chemometric Methods(利用拉曼光谱和化学测定方法对于固体混合物中的可卡因的量化分析)；Journal of Raman Spectroscopy(拉曼光谱杂志),31；221-227(2000)，或者J.T.Olesberg,L.Liu,V.V.Zee,和M.A.Arnold；In Vivo Near-Infrared Spectroscopy ofRat Skin Tissue with Varying Blood Glucose Levels(不同血液葡萄糖水平的鼠皮肤组织的体内近红外光谱)；Anal.Chem.(分析化学)2006年,78,215-223页。通常，在校准来自吸收光谱的被测物的检测中有用的光谱分析的统计方法也可以用于拉曼光谱的分析。
本装置可以进行调整，从而改变大部分拉曼信号强度源自其的皮肤表面以下的深度，以便将所述深度设置位于角质层以下。将从深度范围进行光收集，并且本装置可以进行调整，以便期望百分比的光来自角质层以下。
优选地，所述百分比为至少55％，更优选地为至少70％，更优选地为至少90％。同时优选地，光探测单元所接收到的至少90％的拉曼散射光来源于皮肤表面以下小于600μm的深度。同时优选地，光谱分析单元所接收到的少于25％的拉曼散射光，更优选地少于10％，来源于皮肤表面以下小于100μm的深度。
优选地，到达光谱分析单元的光至少40％，更优选地至少50％，来源于皮肤表面以下从200μm到400μm的深度。
可选地，所述调整是自动的。因此，光谱分析单元可以操作以确定所述拉曼信号的来源，并且如果确定信号源于角质层内可向调整单元输出控制信号，其中的调整单元操作以调整从其接收拉曼信号的共聚焦深度位置直至光谱分析单元确定信号的源位于角质层以下。这样的调整单元可以产生以施加到压电致动器的电压形式的所述控制信号，其中的压电致动器用于改变至少一个透镜在使用中相对于皮肤的位置。可替换地，控制信号可以驱动电机以转动可旋转的透镜调整机构，从而改变透镜组件间隔。
因此，调整单元可以通过反复增加共聚焦深度直至获得满意结果，来找到令人满意的共聚焦深度。适当地，这引起共聚焦深度从10μm到50μm的渐进增长，例如从20μm到30μm。
光谱分析单元可以在不将所述光穿过光纤或者利用这样的光纤的情况下，从皮肤表面接收光。在后一种可能性中，根据本发明的装置可以包括应用于皮肤的手持部件，包括限定使用中所述测量位置的组件，以及一个或多个光纤，该一个或多个光纤将所述手持部件连接到所述光源，并且连接到光谱分析单元，该光谱分析单元用于分析从所述光检测单元接收到的信号，从而由此提供所述测量。
所述测量位置的皮肤接触部件的位置远端是选择性可调整的，例如可以调整到皮肤接触部件的所述远端表面之外60μm到400μm，或者可以调整到皮肤表面以下50μm到400μm，更优选地为200μm到300μm。可替换地，然而所述测量位置的皮肤接合部件的位置远端是固定的，以便适当地实现上述数值参数。
因此，限定所述光路的光学组件的景深和/或限定所述返回路径的光学组件可以是固定的而不是可调整的。接着，在此情况下，如果光谱分析单元确定共聚焦深度并不令人满意，应当选择替换的测量点或者应当排除该患者。
本发明包括一种用于通过拉曼光谱对于受试者皮肤的间质液中存在的成分(其可以是葡萄糖)进行非侵入性体内测量的方法，包括以任一顺序，(a)经由限定从所述光源到皮肤中的测量位置的光路的光学部件，将光导入所述受试者的皮肤，因而产生从皮肤返回的拉曼信号，通过分析所述信号从而比较源自第一皮肤成分的拉曼信号和源自第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度，确定返回的拉曼信号的源是在角质层内还是角质层以下，其中所述相对强度指示拉曼信号源于角质层内还是角质层以下，以及(b)经由限定从所述光源到皮肤中的所述测量位置的光路的光学部件，将来自所述光源的光导入所述受试者的皮肤中，经由限定拉曼散射光从所述测量位置到所述光检测单元的返回路径的光学部件，在光检测单元处接收从皮肤返回的拉曼散射光，以及根据所述拉曼散射光确定所述浓度。上述步骤(a)的优选特征可以如前面所描述。
该方法还可以包括调节所述光学部件，使得确定拉曼信号来源于角质层以下。
优选地利用根据本发明的装置来实现这样的方法。
该方法可以包括通过使用该装置来校准装置的输出，以在对所述受试者的所述测量之前提供关于待测量的皮肤成分的已知浓度的输出。一旦校准，该装置优选在不少于一周的时期内不再进行校准，更优选地是一个月。优选地，所述提供关于已知物质浓度的输出的校准步骤不通过使用本装置在所述受试者上执行。
因此，可以对已知成分的浓度的不同受试者进行校准，或者可以使用标准参考材料(例如放置在测量位置的一滴成分溶液或模拟成分溶液的固体模型)进行校准。
在此所描述的任何装置用于这样的方法。
光源优选是激光。用作光源的激光的优选形式是波长范围300-500nm的二极管激光。合适的优选波长是785nm、830nm或850nm。适当的功率范围是50-1000mW。例如，可以使用来自RGB Lase的830nm，500mW FC-830激光器。
该装置可以包括用于测量光信号的光学探头，其中限定从光源到测量位置的光路的光学部件包括引导来自所述光源的入射光的第一光纤，以及将所述入射光朝向(即进入或到达)测量位置聚焦的透镜。用于限定拉曼散射光的返回路径的光学组件可以包括所述透镜和将改变的光引导到光谱分析单元的另外的光学部件。另外的光学部件可以包括第二光纤，然而，代替采用第二光纤，可以将分光光度计直接集成到手持部件中。可选地，可以有测量所述入射光中的强度波动的另一个光检测单元(或光记录装置)，并且该另一光检测单元可以有利地位于所述第一光纤之后，由此所述另一光检测单元接收来自所述第一光纤的所述入射光的一部分。
来自该光记录装置的表示入射光的强度的电输出可以用于调整光谱分析单元中的强度测量，以补偿所述强度的变化。
使用至少一个光纤的优点在于，尽管可以使用显微镜，然而基于显微镜的光学探头不是容易移动的物体，并且用户的身体部分可能难以放置在可以进行测量的位置。可能的是患者将他/她的手指或手臂直接插入显微镜中的显微镜物镜下方或上方。不幸的是，如果利用大部分的显微镜不可行，这就会困难。
光学探头不使用整个显微镜，而仅使用例如桌面上单独安装的显微镜物镜，允许探头和样品之间更好的可接近性。因为患者手臂或手指可以毫无困难地放置在显微镜物镜的前面，在患者体内的血糖水平或其他皮肤成分的测量变得更方便。然而，如果所选择的样品是腿，则可能更难以将其适当地放置在显微镜物镜的前面。
在光学探头内部，所述光记录装置通常位于二向色镜之后，其允许入射光的较小部分通过二向色镜并到达所述光记录装置，或者被二向色镜反射到所述光记录装置。可替换地，分离设备可以位于所述第一光纤和所述二向色镜之间，其中所述分离设备将入射光的一小部分反射到所述光记录装置上。
使用光记录装置的一个优点是，它允许在所有材料时间精确测量入射光的强度的变化。这确保可以补偿由于入射光的变化而不是样本变化而引起的改变的光的强度的变化。
在本发明的实施例中，将入射光聚焦到所述样品的所述透镜布置在所述光学探头的表面，使得所述透镜在测量期间与皮肤直接接触。
在测量期间使透镜与皮肤直接接触的优点是，样品穿透深度以及由此从光学探头到样品焦点的距离是精确已知的，因为其由透镜的焦距限定。
在本发明的另一个实施例中，所述光学探头还包括窗口，其中所述窗口位于所述透镜和皮肤之间，使得所述窗口在测量期间与皮肤直接接触，并且其中所述窗口的厚度小于所述透镜的焦距。
在透镜和皮肤之间插入窗口的优点是，如果使用对清洁敏感的脆弱的透镜，它可以提供对于光学探头更容易的清洁。
在透镜和皮肤之间插入窗口的另一个优点是，穿透深度可以根据窗口的厚度而变化。这提供了将穿透深度设定为导致确定所测量的拉曼信号源于角质层以下的值的一种方式。
同样地，代替具有实心窗口，可以在透镜和皮肤之间提供光阑，该光阑形成在皮肤接合构件中。
根据本发明的光学探头还可以包括位于所述第一光纤之后的二向色镜，其中所述二向色镜反射所述入射光的re_in＝0到100之间的任何百分比(例如90％)，并且透射在tr_in＝0到100之间的任何比例(例如10％)，其中re_in+tr_in＝100％(忽略损失)，并且反射所述改变的光的re_se＝0到100之间的任何百分比(例如30％)，并且透射tr_se＝0和100之间的任何比例，其中re_se+tr_se＝100％(忽略损失)。因此，所述二向色镜可以反射大部分入射光并透射大部分改变的光。
所述二向色镜通常相对于出自所述第一光纤的所述入射光的传播方向成45度角定位。
在大多数入射光被二向色镜反射的实施例中，所述光记录装置可以位于所述二向色镜之后，由此所述光记录设备测量透过所述二向色镜的所述入射光的强度波动。
在大部分入射光被二向色镜反射的另一实施例中，分光装置可以位于所述第一光纤和所述二向色镜之间，由此所述光记录装置测量由所述分光设备反射的所述入射光的强度波动。
在本发明的实施例中，所述二向色镜透射大部分(例如≥90％)的入射光，同时通过较小部分(例如≤10％)，并且反射大部分改变的光(例如≥70％)，同时通过较小的量(例如≤30％)。
在大部分入射光被二向色镜透射的实施例中，所述光记录装置可以位于所述二向色镜之后，由此所述光记录装置测量由所述二向色镜反射的所述入射光的强度波动。
将光记录装置直接放置在所述二向色镜之后的优点是，利用了未被二向色镜反射的部分入射光，否则会丢失。因此，不需要任何附加的光学部件插入光学探头内部，以便收集用于测量入射光中的波动的光。
在本发明的一个实施例中，从所述第一光纤射出的光的方向与进入所述第二光纤的光的方向之间的角度α基本上为α＝90度。该角度也可以在α＝80-100度的范围内。
在本发明的一个实施例中，所述光学探头还包括至少第一光阑，其中所述第一光阑仅允许来自皮肤中的焦点的改变光到达光谱分析单元，从而确保深度共焦。所述光阑可以是单独的元件，然而当使用第二光纤时，第二光纤的窄开口可以同样好地用作所述光阑。
使用位于光谱分析单元之前的光阑的优点是，光阑用作3D深度滤波器，消除在共焦深度外部产生的光信号，即样品聚焦光斑。使用共焦光学探头的优点在于，进入光谱分析单元的改变光仅由入射光和焦点深度处的皮肤之间的相互作用产生；因此使来自焦点上方和下方的锥形区域的贡献最小化或消除。
在本发明的另一个实施例中，可以另外使用一个或多个光阑以在z(深度)方向上获得更清晰的对比度。第二光阑优选地位于皮肤与将光聚焦到样品中的透镜之间。该第二光阑可以是分离的元件，然而在光离开/被透镜收集的点处的光学探头的窄开口可以同样好地用作光阑。
尽管根据本发明的设备被设计和配置为用于在体内测量皮肤中的光信号，然而也可以通过将其浸入例如血液中来测量光信号，从而在体外进行测量。
通常，在根据本发明的设备的光学探头内部发现的光学元件由盖封闭。由于使用用于将光引导到光学探头中并且可选地从光学探头中引出的柔性光纤，优选的光学探头可以自由地移动。这使得能够容易地使用例如手臂、手指、腿或类似物的不同身体区域，进行患者中的血糖水平的体内测量。然而，该装置可以构造成使得光学部件包含在壳体中，该壳体限定用于放置执行测量的指尖垫的特定位置。
指尖垫的角质层厚度通常为10-40μm(见Marks,James G；Miller,Jeffery(2006).Lookingbill and Marks'Principles of Dermatology(第四版)，Elsevier Inc.第7页，ISBN 1-4160-3185-5和Thickness of the Stratum Corneum of the Volar Fingertips(手掌之间的角质层厚度)H.FRUHSTORFER,U.ABEL,C.-D.GARTHE,以及A.KNU¨TTEL。因此，优选测量深度200-300μm将是从160至190μm直到角质层以下260μm至290μm。所有皮肤区域的测量深度优选为角质层以下从50μm到390μm，更优选为190～290μm。
该装置的主要应用通常是测量患者的血糖水平。血液中葡萄糖的水平与在所选择深度的间质液中的水平相关。可以相同方式测量的其它分析物包括乳酸盐、血红蛋白、胆固醇、酒精、尿素和/或药物。
附图说明
本发明将通过参考附图进一步描述和说明，其中：
图1示意性地示出了根据本发明的装置。
图2示出图1装置的光学探头形成部件的第一实施例。
图3示出图1装置的光学探头形成部件的第二实施例。
图4示出图1装置的光学探头形成部件的第三实施例。
图5示出具有适用于图2至图4的任何光学探头的透镜元件之间的可变间隔的物镜的第一示例的横截面。
图6示出具有适用于图2至图4的任何光学探头的透镜元件之间的可变间隔的物镜的第二示例的横截面。
图7示出从通过患者编号来标识的几个不同测量对象获得的拉曼光谱。在拉曼波数位移值为600cm-1时，与光谱曲线的降序相关的患者编号是患者编号127、126、115、114、107。
图8显示对于许多患者由该装置预测的葡萄糖浓度(纵轴)对比通过血液的化学分析所测量的实际葡萄糖浓度(横轴)的图。实心点源自第127号患者。
图9示出在多次重复测量中对于患者114由该装置预测的葡萄糖浓度(纵轴)对比通过血液的化学分析所测量的实际葡萄糖浓度(横轴)的图。
图10示出了从患者17获得的第一患者衍生拉曼光谱(上轨迹)和从患者107获得的第二患者衍生拉曼光谱(下轨迹)。两者的特征在于在883：893波数处的峰值高度的比率大于1，但上迹线的特征还在于在波数1445cm-1处具有高于正常的峰值。
图11显示了在图2至图4中所示类型的适当调节的探头中接收的拉曼信号的相对强度相对于信号皮肤中的原始深度的图。
图12示出了使用在不同指垫位置和在鞍座处测量的空气中160μm的非常短的焦深的设备获得的拉曼光谱。
具体实施方式
图1示意性示出根据本发明的装置，其用于测量体内葡萄糖(或另一种皮肤物质)的浓度。光学探头101通过入射光纤105接收来自光源103的光。在本发明的该实施例中，光源103是激光器。入射光照射皮肤107并与其相互作用。从皮肤接收回来的改变的光由光学探头101收集，并在探头内的分光光度计中分析，以产生电输出，该电输出经由连接109发送到用于光谱分量的后续分析的计算机111。在分光光度计内有一个光检测单元。或者，当然，分光光度计功能可以在手持件的外部执行，并且光可以通过第二光纤从手持件传送到光谱分析单元。
在本发明的该实施例中，光学探头被应用于患者的手臂，然而它也可以应用于手指或另一身体部位。同样地，该测量被显示为在体内进行，然而光学探头101也可以用于通过将光学探头101浸入例如血液样品中来测量光学信号，从而在体外进行测量。
通常，在根据本发明的装置的光学探头101内部发现的光学元件由盖子封闭，其中盖子具有用于入射光纤105和输出电信号连接109的至少一个开口，以及用于照射样品的出射光的开口。后一开口也可用于收集来自样品的改变的光。由于使用用于将光引导到光学探头中的柔性光纤，光学探头101可以自由地移动。这使得能够容易地使用例如手臂、手指、腿或类似物的不同身体区域，进行患者中的血糖水平的体内测量。
光学探头101的主要应用是测量患者的血糖水平。然而，探头也可以用于测量例如，血液中的乳酸盐血红蛋白、胆固醇、酒精、尿素和/或药物的水平或血液中的温度和/或温度变化。
图2示出光学探头201的第一实施例，其包括用于将光引导到光学探头201中的入射光光纤203。据本发明的该实施例，光源通常是激光器。在离开第一光纤203时，使用作为物镜的第一透镜207对入射光205进行准直，并且通过穿过第一滤波器209进行光学滤波，第一滤波器209阻挡激光频率/波长之外0到100之间的任何百分比的频率/波长，例如从75％到100％。阻挡激光频率之外的频率确保，例如从入射光205中去除在第一光纤203内所产生的拉曼散射。第一滤波器209还可以阻止0到100之间的任何百分比的激光频率，例如从0到50％。如果入射光205的强度对于样品的要求来说太高，这是有利的。第一滤波器209优选地是带通滤波器，陷波滤波器，边缘滤波器等。
光学探头201还包括二向色镜211，其反射或透射0至100之间的任何百分比的光，其中反射和透射光的百分比取决于二向色镜211上的涂层，光撞击二向色镜211的角度，以及光的频率。二向色镜211可被涂覆为使得当二向色镜211相对于入射光205的方向的给定角度定位时，反射最高百分比的入射光205。因此，改变二向色镜205与入射光205之间的角度将减小由二向色镜211反射的入射光205的百分比。
在本发明的该实施例中，大部分入射光205被二向色镜211反射并通过作为物镜215的第二透镜聚焦在受试者的皮肤213内部。入射光205的焦点217由第二透镜215的焦距218和皮肤接合构件219的透镜远侧的距离进行限定，特别其在使用中接触皮肤的远侧表面。皮肤接合构件可以采取如图所示的窗口的形式。或者，它可以是围绕物镜的套环。可选地，套环的皮肤接合表面延伸超过物镜本身的程度可以适当地通过连接套环和透镜的螺纹来调节。这可以用于调节入射光聚焦的皮肤下方的深度。可替换地，可以提供一组物镜，每个物镜都具有套环，其中套环的皮肤接合表面延伸超过物镜本身的程度是不同的，由此可以通过将物镜进行相互替换来获得期望的聚焦深度。在另一选择中，皮肤接合构件可替代地是物镜自身的远侧表面。第二透镜215优选是凸起的，但也可以是非球面或平面的。如下文特别参考图5更详细地描述，透镜215的焦距可以是可变的，并且可以根据光谱分析单元的输出来控制。
在当前实施例中，二向色镜211相对于入射光205的传播方向以45°的角度定位。大部分入射光205因此以90°角被反射。分色镜211也可以以0°到90°之间的角度定位。
在本发明的一个实施例中，由二向色镜211反射(re_in)和透射(tr_in)的入射光205的百分比为re_in≥(re_in+tr_in)的90％，而tr_in≤(re_in+tr_in)的10％。
在本发明的另一个实施例中，由二向色镜211反射(re_in)和透射(tr_in)的入射光205的百分比re_in≥(re_in+tr_in)的98％，并且tr_in≤(re_in+tr_in)的2％。
所示的光学探头201还包括可选的薄窗口219，其位于第二透镜215和皮肤213之间。窗口219的厚度小于第二透镜215的焦距，即小于从第二透镜215到皮肤213内的焦点217的距离。窗口219可以用于保护第二透镜215，从而使得能够在光学探头201已经与皮肤213接触之后容易地清洁光学探头201。窗口219用作皮肤接合构件，并且从其皮肤接合表面到透镜215的焦点的距离确定在产生拉曼信号的皮肤表面下方的深度220。这被理想地设置为使得大部分激光强度聚焦在皮肤表面下方250μm和/或角质层底部以下至少100μm，例如角质层底部以下100μm至150μm。如果希望该装置可适用于其它用途，则可以提供安装不同厚度的窗口219，从而改变样品穿透深度220。根据第二透镜215的焦距218和窗口219的厚度，典型的可替换样品穿透深度220在150至500μm之间的范围。也可以获得较短和较长的穿透深度220。
在本发明的另一个实施例中，没有窗口，第二透镜215与皮肤213直接接触。用于光通过皮肤的透镜的焦距将理想地为200-300μm。再次，如果希望该装置也可以适用于其它用途，则可以使得该透镜可以用其它焦距的透镜替换。
除了将入射光205聚焦到皮肤213中之外，第二透镜215校准来自焦点217的改变的光221。在当前实施例中，二向色镜211透射大部分改变的光221，然而反射入射光205的背散射。这从作为与皮肤213相互作用的结果而产生的改变的光221过滤不想要的频率，即背向反射的入射光205的频率。
在本发明的一个实施例中，由二向色镜211反射(re_se)和透射(tr_se)的改变的光221的百分比为re_se≤(re_se+tr_se)的30％和tr_se≥(re_se+tr_se)的70％。
在本发明的另一个实施例中，由二向色镜211反射和透射的改变的光221的百分比分别为re_se≤(re_se+tr_se)的10％和tr_se≥(re_se+tr_se)的90％。
改变的光221在通过第三透镜225聚焦到用作光谱分析单元的分光光度计227之前，通过第二滤波器223被进一步光学过滤。第二滤波器223优地是带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等，并且特征在于传输由第二透镜215收集的30到100之间任何百分比(例如，75％到100％)的改变的光221，并且阻挡接近或等于入射光的频率的例如75％至100％的任意百分比的频率。这可以例如确保在从皮肤213散射的几乎所有拉曼光都允许通过的同时，穿过第二滤波器223的不想要的瑞利散射的百分比是可忽略的。
可以提供第二滤波器223，其进一步阻挡接近激光波长的直接被反射的光，同时允许瑞利散射发射穿过。
在本发明的该实施例中，分色镜211不反射所有入射激光205。相反，其允许光229的较小部分穿过二向色镜211并到达光强度测量设备/记录设备231，光强度测量设备/记录设备231检测在通过分色镜211之后的光229的强度和/或功率，并且提供以电子信号形式的测量输出，例如输出电压。光记录设备231可以是光电二极管，CCD检测器，热晶体管或引导到这种设备的光纤等。
使用光记录装置231的一个优点是其允许在所有时间精确测量入射光的强度的变化。这确保了由于激光强度的漂移而导致的改变的光221的强度的变化可以被补偿，以防止主要由入射光强度的变化引起的表观分析物浓度变化。使用初级光的强度的测量值对于分光光度计中的光检测单元记录的信号进行归一化。当分析数据而不是实时，可以在软件中进行归一化。
将光记录设备231并入光学探头201中并且在将入射光205耦合到第一光纤203之外之后将其定位是明显的优点，因为将激光耦合到光纤中的过程对于激光聚焦到光纤中的角度，以及将激光聚焦到光纤中的透镜的焦点与光纤本身之间的距离是很敏感的。由于激光耦合到光纤中的效率，离开光纤的光的强度的变化将因此而变化。因此，利用定位在激光器和光纤之间的光记录设备将不会给出聚焦到皮肤中的光的强度变化的精确测量。然而，测量在光源处或在光源和皮肤之间的任何点处的入射光强度的变化在该实施例和其他实施例中的本发明内。
除了上述光学元件之外，光学探头201还可以至少配备有位于分光光度计227之前的第一光阑233。第一光阑233用作3D深度滤波器，消除在共焦区域(即，焦点217)外部产生的光学信号。使用共焦光学探头的优点在于，进入分光光度计227的改变的光221仅由在入射光205与在焦点217处的皮肤213之间的相互作用产生；因此消除了来自焦点217上方和下方的锥形区域的贡献。
根据本发明的该第一实施例，第一光阑233被构造为单独的元件。然而，连接到分光光度计227的第二光纤(如果存在)的窄开口同样可以充当第一光阑233。
除了第一光阑233之外，可以采用一个或多个光阑以在z(深度)方向上获得更清晰的对比度。第二光阑235优选地位于第二透镜215和皮肤213之间。在优选实施例中，在没有窗口219并且第二透镜215是凸面或平凸面的情况下，第二透镜215将仍然与皮肤213直接接触，即使薄的第二光阑235位于皮肤213和第二透镜215之间。
在本发明的当前实施例中，第二光阑235被构造为单独的元件。该第二光阑可以是分离的元件，然而在光离开/被透镜收集的点处的光学探头的窄开口可以同样好地用作光阑。
第三光阑237可优选地恰好位于第三透镜225之前，如本图所示。这可以进一步改善z方向上的对比度。
光纤203和分光光度计227通常被布置为使得离开第一光纤203的光的方向239和进入分光光度计227的光的方向241相对于彼此成α＝90°的角度。还可以找到两个分量的替代布置以及因此出射/进入它们的光的方向(分别为239和241)，产生角度α≠90°。
光纤203和第二光纤(如果存在的话)优选是多模光纤，但也可以是单模光纤。
图5中示出物镜215的一个选项的细节。这里，透镜是具有第一元件510和第二元件512的复合透镜，元件512相对于元件510定位在远侧。两个透镜元件安装在圆柱形壳体的相应部分514、516中，在圆柱形壳体之间提供压电环形元件518。提供用于向环形元件518施加电压以使其轴向长度通过相对于部分516移位部分514而改变的单元(未示出)，由此改变透镜215的焦点的位置。
在图6中，示出可变焦距物镜的替代形式，其中部分514是内螺纹并且安装在固定到环形头部522处的部分516的外螺纹筒520上。部分514和516由可变间隙524间隔开。螺纹的螺距足够精细，以提供对焦距的必要控制。部分514的旋转使部分514的轴向位置沿着圆柱体520移动，以改变物镜的焦距。
另一种替代方案是物镜可互换，并且提供多个不同的固定焦距物镜或者如上所述提供具有相同焦距的多个物镜，每个具有不同的皮肤接合构件以限定不同的聚焦深度。
图11示出在探头中接收并传送到分光光度计的拉曼信号的源的期望深度分布。深度源是皮肤的表面。相对强度表示从到达分光光度计的给定深度产生的光子的概率。小于200μm的光子到达分光光度计检测器的机会很小。大多数接收的光子起源于皮肤表面下方250μm到400μm之间。与间质液中的选定分析物(例如葡萄糖)的浓度相关联的拉曼峰的强度然后可能为测量提供准确的基础。
为了验证所测量的葡萄糖拉曼信号源自间质液而不是角质层，根据本发明分析拉曼光谱的其它峰的强度。典型的光谱见图7。
可以观察到，在大多数这些光谱中，在883-884cm-1的峰稍高于在893-6cm-1的峰。对于这些光谱，还发现与葡萄糖相关的峰的高度与化学性质的血糖测量很好地相关。
患者编号127的光谱(图7中最上面)没有提供这种良好的相关性。在这种情况下，883-884cm-1峰的高度与893-6cm-1峰的高度的比值小于0.75，在几次测量中平均仅为0.34。该患者在测量部位具有非常厚的角质层。OCT测量显示，对于该患者，在指腹区域中测量的角质层厚度为350-500μm，同时患者114为150至300μm时。对于患者114，在几次测量中的峰高比的平均值为1.23。在患者127的光谱中，这两个峰的高度顺序颠倒。
图8示出对于许多患者利用本发明获得的预测葡萄糖相对化学测量的葡萄糖的图，可以看出，从患者127获得的测量(实心点)不具有拉曼和化学测量之间的一般良好的相关性。
图9示出对于一个患者(患者114)进行的几个不同测量的类似相关图。这可与图8中的实心点形成对比。
如图7所示，每个患者的光谱具有朝向较短波数的上升背景或基线水平。峰高度从局部基线水平测量。
在峰位置的定位之后，可以通过取峰的每一侧的基线水平来估计峰基线。将每侧的基线高度平均，并从峰最大值的强度中减去，以产生基线校正的峰高。可替换地，可以通过迭代方法来估计窗口多项式基线，并且可以在峰值周围的窄的指定区域中减去。这将把光谱区域的基线移动到0附近，从而去除峰下的基线。
在患者编号127的光谱中，还可以注意到在波数1445cm-1和1650cm-1处的峰非常大。其中883-884cm-1处的峰稍高于893-6cm-1处的峰，但是在波数1445cm-1和1650cm-1处的峰非常大，存在着不信任测量深度的适用性的理由。
如图10所示，即使在883-884cm-1峰和893-6cm-1峰的峰高比大于1的情况下，峰1445cm-1和1650cm-1的高度也可能异常大。在图10中，患者17(上)光谱和患者107(下)光谱的所述比率大于1，但是患者17的1445cm-1峰的高度基本上大于患者107的高度。发现患者17的测量的预测交叉验证的均方根误差(RMSEPCV)为10.7mmol/l，而平均来说，发现仅为2.5mmol/l。因此，可以优选地拒绝像患者17的患者的测量并且寻求更好的测量部位。
如果基于多个测量，如上所述，它们超过这种测量的平均值以上一个标准偏差，这些峰中的任一个或两个可以被认为是异常大的。
其中在波数883-884cm-1和893-6cm-1处的峰的比率低于0.75或所选择的其它截止数R，或者波数1445cm-1和1650cm-1处的峰非常大，使得存在导致不相信用于测量分析物皮肤成分的浓度的装置的适用性，可以选择替代的测量位点。可替换地，可以手动或通过自动过程来调节探头，以便改变拉曼信号起源的深度。这将具有将图11中的峰的位置向右推动的效果。因此，用户可以调节探头以增加透镜聚焦的皮肤表面下方的深度，并且可以重复峰高分析。可替换地，可以通过来自计算机111的输入来调整探头以改变聚焦深度，直到实现所需的峰高度关系。
这些光谱分析和透镜调整规定同样适用于所有以下修改的实施例。
图3示出了本发明的第二实施例，其中光学探头301包括用于将光引导到光学探头301中的入射光光纤203，用于准直入射光205的第一透镜207，阻挡0到100之间任何百分比的入射光频率之外频率的第一滤波器209；第二透镜215，其将入射光205聚焦到皮肤213中并用于收集来自皮肤213的改变的光221；第二滤波器223，用于光学滤波改变的光221；第三透镜225，用于将改变的光221聚焦到分光光度计227中；以及检测入射光的强度变化的光记录装置231。
光纤203和可能存在的任何第二光纤优选是多模光纤，但也可以是单模光纤。光纤203和分光光度计227通常被布置为使得从第一光纤203出射的光的方向和进入分光光度计227的光的方向相互垂直。也可以使用这些部件203和227的替代布置，并且因此也可以使用出射/进入它们的光的方向。
两个滤波器209和223通常是带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等。第二透镜215优选是凸起的，但也可以是非球面或平面的。
光学探头301还包括二向色镜303，其反射或透射0到100之间的任何百分比的光。在当前实施例中，分色镜303相对于入射光205的传播方向定位成45°角，但是也可以位于0°-90°之间的角度。
根据本发明的第二实施例，分色镜303允许大部分入射光205穿过分色镜303并且仅反射由光记录设备231检测到的入射光的较小部分229。改变的光221被二向色镜303以大约90度的角度反射。
在本发明的一个实施例中，由分色镜303反射和透射的入射光205的百分比分别为re_in≤(re_in+tr_in)的30％和tr_in≥(re_in+tr_in)的70％，以及由分色镜303反射和透射的改变的光221的百分比分别为re_se≥(re_se+tr_se)的70％和tr_se≤(re_se+tr_se)的30％。
在本发明的另一个实施例中，由分色镜303反射和透射的入射光205的百分比分别为re_in≤(re_in+tr_in)的10％和tr_in≥(re_in+tr_in)的90％，以及由二向色镜303反射和透射的改变的光221的百分比分别为re_se≥(re_se+tr_se)的90％和tr_se≤(re_se+tr_se)的10％。
光学探头301还可以可选地包括位于第二透镜215和皮肤213之间构成皮肤接合构件的薄窗口219、第一光阑233、通常位于第二透镜215和皮肤213之间的第二光阑235、以及通常恰好位于第三透镜225之前的第三光阑237。根据本发明的该第二实施例，光阑233和235形成在分离的元件中。然而，与分光光度计227连通的第二光纤的窄开口可以同样好地用作第一光阑233，光探头301在光离开/被第二透镜215收集的点处的窄开口可以同样良好地用作为第一光阑233。
皮肤穿透深度220再次理想地设置在200(或210)-300μm。此外，它可以调整用于其它用途，并且再次，典型的样品渗透深度220在150至500μm之间的范围内，取决于第二透镜215的焦距218和窗口219的厚度，如果这是光学探头301的部分。也可以获得较短和较长的穿透深度220。
利用光学探头301的优点与关于图2所示的光学探头201所描述的相同。
图4示出了本发明的第三实施例，其中光学探头401包括用于将光引导到光学探头301中的入射光光纤203，用于准直入射光205的第一透镜207，阻挡0到100之间任何百分比的入射光频率之外频率的第一滤波器209；第二透镜215，其将入射光205聚焦到皮肤213中并用于从皮肤213收集改变的光221；第二滤波器223，用于光学过滤改变的光221；第三透镜225，用于将改变的光221聚焦到分光光度计227中；以及光记录装置231，其检测入射光的强度变化。
如前所述，光纤203和存在的任何其它光纤优选是多模式光纤，但也可以是单模光纤。两个光纤203和227通常布置成使得从第一光纤203出射的光的方向和进入分光光度计227的光的方向相对于彼此垂直。还可以找到两个光纤203和227的替代布置，并且因此找到光的出射/入射方向。
两个滤波器209和223通常是带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等。第二透镜215优选是凸起的，但也可以是非球面或平面的。
光学探头401还包括二向色镜403，其反射或透射0到100之间的任何百分比的光。在当前实施例中，分色镜403相对于入射光205的传播方向定位成45°角，但是也可以位于0°-90°之间的角度。
根据本发明的第三实施例，分色镜403以90度角将大部分入射光205反射到皮肤213上，并允许改变的光221穿过。与第一和第二实施例相反，光记录所利用的较少部分的入射光229在通过分色镜403或被分色镜403反射之后不被收集。相反，位于第一滤波器209和二向色镜403之间的分光设备405用于将较少部分的入射光229引导到光记录设备231上。分光设备405可以是分束器、允许大部分入射光通过的分色镜、低密度滤波器或类似物。
在本发明的一个实施例中，由二向色镜403反射和透射的入射光205的百分比分别为re_in≥(re_in+tr_in)的90％和tr_in≤(re_in+tr_in)的10％，以及由二向色镜403反射和透射的改变的光221的百分比分别为re_se≤(re_se+tr_se)的10％和tr_se≥(re_se+tr_se)的90％。
光学探头401还可以可选地包括位于第二透镜215和皮肤213之间的薄窗口219、第一光阑233、通常位于第二透镜215和皮肤213之间的第二光阑235、以及通常位于第三透镜225的正前方的第三光阑237。根据本发明的该第二实施例，光阑233和235各自形成为单独的元件。然而，与分光光度计227连通的第二光纤的窄开口可同样良好地用作第一光阑233，光探头201在光离开/被第二透镜215收集的点处的窄开口可以同样良好地起作用作为第一光阑233。
根据第二透镜215的焦距218和窗口219的厚度(如果这是光学探头401的一部分)，典型的样本穿透深度220在150-500μm之间。也可以获得较短和较长的穿透深度220。
利用光学探头401的优点与关于图2所示的光学探头201所描述的相同。
光学探头201、301以及401都被构造成使得内部的光学元件定位成彼此非常接近，并且图2至图4仅仅意味着图示，并不示出不同光学元件之间的准确距离。
将光学元件尽可能接近地放置在光学探头内部的优点在于，该特征增强了样品焦点处的入射光的强度和改变的光被收集的效率，因为入射光衍射的影响和/或改变的光被减少。
示例
通过如上参考图2所述的装置，但省略了窗口235，被设置为将其光输出聚焦到超过物镜215的下表面大约250μm的深度，将物镜215直接与一系列志愿者的手指指垫皮肤进行接触。
从每个患者获得拉曼光谱。样品结果如图7所示。注意是否可以从每个患者获得有意义的葡萄糖浓度测量。在一种情况下(患者127)，注意到角质层太厚以至于不可能。从图7中可以看出，与其他患者相比，在883/4cm-1和893/4/5/6cm-1处的峰的相对高度被倒置，其中位于883/4cm-1的I型胶原峰小于相邻的893/5/6cm-1脱氧核糖磷酸二酯峰。这是由于在角质层的底部之上和之下的I型胶原和DNA的不同丰度。883/4cm-1峰相对较低或更优选高于893-6cm-1峰，与这样的情况一致，即所收集的信号源自角质层下面的皮肤部分。893-6cm-1峰仅仅略低或甚至相对高于883/4cm-1峰，是具有比通常的角质层更厚的离群值，并且表明信号来源于角质层内。
在1445cm-1和1650cm-1处的相对高的峰也表示离群值，即具有厚的角质层的患者，导致可能源自角质层内的信号。
通过检测这些峰的相对高度，该装置能够提供指示每个患者的角质层是否足够薄以获得良好葡萄糖读数的输出。
作为另一个保护措施，当883/4cm-1峰和893-896cm-1峰的比率高于所选择的阈值时，使得该情况与从角质层下面产生的信号一致，如果同时在1445cm-1和1650cm-1处的峰值与在其它位置和其他人中的这种测量的统计相关样本中的平均大小相比相对较大，则可以选择将这种情况视为可疑。
图12示出使用在空气中设置为160μm的非常短的焦深的仪器所获得的拉曼光谱，其对于在皮肤中进行葡萄糖测量来说太短。图12中的单独光谱从每个手指和拇指的指垫获得，并且也从手掌获得。角质层在拇指中最厚，在手掌中最薄。可以观察到，在1420cm-1处的峰在拇指中最大，而在手掌光谱中最小。该峰可以源自2-脱氧核糖，DNA的成分。由于光谱起源于角质层的上部，因为使用短焦点，这些发现可能表明角质层的上层中的DNA浓度较高。这可能是由于较低的水含量。
在该位置处的相对大的峰也可以用作拉曼光谱是从皮肤表面下方的太深的深度获得的指示，指示需要重新调整装置。特别地，如果在1420cm-1处的峰大于在1445cm-1处的峰的尺寸的1/3，则应当认为系统未适当地设置用于可靠的浓度测量，并且需要增加光的聚焦深度和收集拉曼信号的深度。
附图标记列表：
101：光学探头
103：光源，例如激光器
105：入射光光纤
107：样品，即患者手臂
109：电信号连接
111：计算机
201：根据第一实施例的光学探头
203：入射光光纤
205：入射光
207：第一透镜
209：第一滤波器
211：二向色镜
213：皮肤
215：第二透镜
217：焦点
218：第一透镜的焦距
219：窗口
220：穿透深度
221：改变的光
223：第二滤波器
225：第三透镜
227：分光光度计
229：用于光记录的少部分入射光
231：光记录装置
233：第一光阑
235：第二光阑
237：第三光阑
301：根据第二实施例的光学探头
303：二向色镜
401：根据第三实施例的光学探头
403：二向色镜
405：分光设备
510复合透镜第一元件
512复合透镜第二元件
514透镜外壳第一部分
516透镜外壳第二部分
518压电环元件
520螺纹柱
522环形头
524可变间隙
在本说明书中，除非另有明确说明，在满足所述条件之一或两者时返回真值的运算符的意义上使用单词“或”，与只需要满足其中一个条件运算符的“异或”相反。词语“包括”用于“包括”的意思，而不是用于表示“由...组成”。上述所有现有教导通过引用并入本文。在此的任何先前公布的文件的承认不应被认为是承认或表示其教导是在澳大利亚或其他地方的在本日期的公知常识。

Claims (21)

1.一种用于预测的方法，该方法用于预测在共聚焦检测装置中透皮接收到的、并且具有被期望具有体现位于皮肤表面以下的拉曼信号光谱的源点处的皮肤成分的浓度的强度的至少一种成分的拉曼信号光谱是否准确地体现所述浓度，该方法包括分析与除了待测量其浓度的皮肤成分之外的皮肤成分相关的所述光谱的特征，由此确定拉曼信号是主要源于角质层内，使得所述光谱不太能够准确体现所述浓度，还是拉曼信号主要源于角质层以下，使得所述光谱将更能够准确体现所述浓度；
所述方法包括对于所述信号进行分析，从而比较源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度，其中所述相对强度指示所述拉曼信号主要源于角质层内还是主要源于角质层以下；
其中所述第一皮肤成分产生拉曼光谱中位于883-884cm-1的第一峰，并且其中所述第二皮肤成分产生拉曼光谱中位于893-896cm-1的第二峰。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一皮肤成分是I型胶原蛋白。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二皮肤成分是DNA，并且各个信号由其磷酸二酯键产生。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括如下步骤：比较所述第一峰和第二峰的强度，并且如果所述第一峰的大小除以所述第二峰的大小大于所选择的值R，则生成指示所述信号来自角质层以下的输出。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R被选择为0.75。
6.根据权利要求4所述的方法，其中R被选择为0.95。
7.根据权利要求4所述的方法，其中R被选择为1.0。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中如果源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度的比较指示所述拉曼信号主要来自所述角质层以下，所述方法进一步包括，确定光谱中与角质层中存在的皮肤成分相关联的其他峰的大小是否比相似光谱的统计有效的样品中的峰的大小的平均值大一个y标准差，并且如果是，则指示拉曼信号并不都主要源于角质层以下的概率，其中y是从0.5到2范围内的预先选择的值。
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，进一步包括响应于发现所述拉曼信号主要源于所述角质层内，调整所述共聚焦探测装置，从而改变所述拉曼信号的源的深度，以便确定该深度不再处于角质层内。
10.根据权利要求7所述的方法，所述共聚焦探测装置还包括具有焦距的物镜，并且通过调整所述共聚焦探测装置从而改变所述拉曼信号的源的深度的方法包括通过替换所述物镜或者调整所述物镜来改变所述物镜的焦距。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述共聚焦探测装置包括复合物镜，所述复合物镜至少包括第一元件和与第一元件分隔开的第二元件，并且通过调整所述共聚焦探测装置从而改变所述拉曼信号的源的深度的方法包括改变两个或更多个元件之间的间隔来调整所述复合物镜的焦距。
12.一种透皮操作的共聚焦探测装置，用于通过拉曼光谱对于受试者的皮肤中所存在的皮肤成分的浓度进行非侵入式体内测量，所述装置包括光源、限定从所述光源到测量位置的光路的光学部件、光谱分析单元、限定针对拉曼散射光的从测量位置到所述光谱分析仪的返回路径的光学部件，其中所述光谱分析单元通过分析与待测量其浓度的皮肤成分以外的其他皮肤成分相关的拉曼散射光的特征，操作以确定其中接收到的拉曼信号的源位于角质层内还是角质层以下，由此确定所述拉曼信号主要源于所述角质层内还是主要源于所述角质层以下；
其中所述光谱分析单元通过分析所述信号以将源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度比较来进行操作，其中所述相对强度指示所述拉曼信号主要源于所述角质层内还是主要源于所述角质层以下；
其中所述光谱分析单元确定拉曼光谱中位于883-884cm-1的第一峰的大小与拉曼光谱中位于893-896cm-1的第二峰的大小的比率。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述光谱分析单元确定所述拉曼光谱中的由所述第一皮肤成分所产生的位于883-884cm-1的峰的大小。
14.根据权利要求12所述的装置，其中所述光谱分析单元确定所述拉曼光谱中的由所述第二皮肤成分所产生的位于893-896cm-1的峰的大小。
15.根据权利要求12所述的装置，其中如果所述第一峰的大小除以所述第二峰的大小大于所选择的值R，则所述光谱分析单元生成指示所述信号来自所述角质层以下的输出。
16.根据权利要求15所述的装置，其中R被预先设置为0.75。
17.根据权利要求15所述的装置，其中R被预先设置为0.95。
18.根据权利要求15所述的装置，其中R被预先设置为1.0。
19.根据权利要求12到18中的任一项所述的装置，其中如果信号分析单元确定，源于第一皮肤成分的拉曼信号与源于第二皮肤成分的拉曼信号的相对强度的比较指示所述拉曼信号主要来自所述角质层以下，则所述信号分析单元进一步确定，所述光谱中与角质层内存在的皮肤成分相关联的其他峰的大小是否比相似光谱的统计有效的样品中的峰的大小的平均值大一个y标准差，并且如果是，则指示所述拉曼信号并不都主要源于角质层以下的概率，其中y是从0.5到2范围内的预先选择的值。
20.根据权利要求12到18中的任一项所述的装置，其中所述透皮操作的共聚焦探测装置包括具有可调整焦距的物镜。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述物镜是至少包括第一元件以及与第一元件分隔开的第二元件的复合物镜，并且所述复合物镜可以通过改变两个或多个元件的间隔进行调整，从而调整所述复合物镜的焦距。
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