CN106588852A - 3‑烃基‑3,4‑二氢异香豆素类化合物及其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了具有式(Ⅰ)结构的3‑烃基‑3,4‑二氢异香豆素类化合物，其中，取代基R代表氢；烷基；芳香基。其合成路线选用(S/R)‑缬氨醇为合成起始原料。本发明首次采用该方法合成此类化合物，具有产率高、易分离等优点。这类化合物对苹果腐烂病原菌、水稻稻瘟病原菌、烟草赤星病原菌、玉米弯孢病原菌、马铃薯干腐病原菌均具有程度不等的抑制作用，其中部分目标化合物的对供试病原菌的EC50值高于阳性对照药剂，可开发成在农业生产上具有潜在应用价值的抗真菌农药。

Description

3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物及其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及多种结构新颖的3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物及其优选的制备方法。此外，本发明还揭示了这类化合物具有抑制植物病原真菌的生物活性，可以用于制备植物病原真菌抗菌剂。
背景技术
我国既是一个人口大国，也是一个农业大国。农药的施用不仅是保障农作物高产稳产的必要措施之一，也是解决温饱问题的重要途径之一。然而，我国现有的具有自主知识产权的农药(化合物)却凤毛麟角，因此，新农药的创制和研究对于我国农业乃至国民经济的发展具有极为重要的战略意义。
“高效、低毒、环保”是现代农药的基本特点和发展趋势。基于天然化合物“低毒、易降解和不易产生抗药性”的特点，由天然先导化合物研发Ⅰ类新药(医药、兽药和农药)已成为当前最热门和最有效的途径之一。其中，最典型的范例就是由天然阿维菌素(Avermectin)创制出兼有医用、兽用和农用价值的Ⅰ类新药——伊维菌素(Ivermectin)。
受这一研究启发，为了寻找和开发更多新型的异香豆素类化合物，同时为了寻求可应用于农药领域的较高活性分子，本专利发明人以从疣孢青霉菌YL-52(Penicilliumverruculosum YL-52)中分离的抗真菌活性成分8-羟基-3-(4-羟基戊烷基)-3,4-二氢异香豆素(YLZ-1)为模板分子(YLZ-1的分子结构见式1)，设计并合成了一系列的异香豆素类化合物并评价其生物活性。
式1YLZ-1的分子结构
发明内容
本发明的目的在于提供多种化学结构新颖的3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，以及探索这类化合物作为植物病原真菌抗菌剂的应用。
为了实现上述目的，本发明采用结构仿生策略设计并合成了多个先导化合物的类似物，利用HR-MS、NMR、X-ray等分析技术确认了目标化合物的结构式。进一步地，本发明采用菌丝线性生长速率法系统考察了合成的所有化合物对苹果腐烂病原真菌(V.mali)、水稻稻瘟病原真菌(P.oryz.)、烟草赤星病原真菌(A.alte.)、玉米弯孢病原真菌(C.luna.)、马铃薯干腐病原真菌(F.sola.)等5种常见植物病原真菌的抗菌活性及其相应的EC50值。本发明所呈现的研究结果将为后续3,4-二氢异香豆素类农用抗菌药物的进一步研究或创制奠定理论基础。
本发明所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物具有式(Ⅰ)的化学结构：
其中，取代基R代表氢；烷基；芳香基。
进一步地，所述取代基R优选为直链烷基；单取代或多取代苯基。
进一步地，所述取代基R优选为甲苯基；单卤素取代苯基。
为了明确具体的3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的结构，优选地，所述取代基R代表乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳烷基；苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基；邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻苯二酚缩甲醛基。
为了详实描述式(Ⅰ)3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的结构，本发明定义了下文中的术语。
术语“烷基”应指从烷烃的任一碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，“烷基”的碳原子形成直链或支链的骨架，因此，“烷基”可分为“直链烷基”和“支链烷基”。该术语包括伯、仲、叔烷基子类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。特别地，术语“烷烃”是指仅仅含有碳、氢两种元素的饱和烃化合物。
术语“芳香基”又可以称为“芳基”，应包括碳环芳环基团，碳原子数为C6-C10芳环基团，比如苯基(C6)、萘基(C10)和C8芳环基团。
术语“单取代芳香基”应理解为芳香基中一个碳原子的氢被其它的基团取代。例如，芳香基若为苯基，这个氢可以被卤素(氟、氯、溴或碘)取代，形成邻、间、对卤代苯基；或被甲基取代，形成邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基；或被甲氧基取代，形成邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基。芳香基若为萘基，与此类似，在此不作详述。
术语“多取代芳香基”应指芳香基中两个或两个以上碳原子的氢被其它的基团取代。例如，芳香基若为苯基，两个氯原子，或两个氟原子，或一个氯原子一个氟原子可以取代不同碳原子上的氢；苯环上的氢被甲基和氟取代，可以形成2-氟对甲基苯基；或苯环上的氢被甲基和氯取代，可以形成3-氯-2-甲基苯基；或苯环上的氢被两个三氟甲基取代，可以形成3,5-三氟甲基苯基。芳香基若为萘基，与此类似，在此不作详述。
术语“卤素”应代表氟、氯、溴或碘。
进一步地，本发明还给出了多种具体结构的3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物。(R)-3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物包括：
(S)-3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物包括：
具体而言：
化合物1和16，取代基R是乙基；
化合物2和17，取代基R是正丙基；
化合物3和18，取代基R是正丁基；
化合物4和19，取代基R是正戊基；
化合物5和20，取代基R是正已基；
化合物6和21，取代基R是正庚基；
化合物7和22，取代基R是正辛基；
化合物8和23，取代基R是正壬基；
化合物9和24，取代基R是正癸基；
化合物10和25，取代基R是正十一碳烷基；
化合物11和26，取代基R是苯基；
化合物12和27，取代基R是甲苯基；
化合物13和28，取代基R是邻氯苯基；
化合物14和29，取代基R是对氯苯基；
化合物15和30，取代基R是邻苯二酚缩甲醛基。
为了合成具有式(I)结构的3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物，本发明给出了优选的设计合成路线。合成路线包括下述步骤：
反应条件：a.SOCl2，回流；b.i.(S/R)-缬氨醇，Et3N，THF，Ar，0℃，1h；ii.饱和NaHCO3；iii.SOCl2，0℃到室温；iv.CH3OH，10％KOH，r.t.；c.i.sec-BuLi，THF，-78℃，1h；ii.TMEDA，1h；iii.RCHO，THF，-78℃，2h；H2O，室温，1h；d.THF-H2O-TFA(V∶V∶V＝10∶1.5∶0.5)，饱和NaHCO3.。
进一步地，上述合成路线的起始原料选用(S/R)-缬氨醇。
上述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物(化合物1-30)结构新颖。本发明推荐的合成路线也是在合成此类化合物中首次成功应用，该合成路线新颖、产率高并且产物易于分离，可以说是制备此类化合物的较优路线。式(I)结构的3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物的具体合成方法，在实施例中有详细的记载。
另一方面，本发明给出了所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物的杀菌活性。本发明采用菌丝线性生长速率法系统考察了所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物对苹果腐烂病原真菌(V.mali)、水稻稻瘟病原真菌(P.oryz.)、烟草赤星病原真菌(A.alte.)、玉米弯孢病原真菌(C.luna.)、马铃薯干腐病原真菌(F.sola.)等5种常见植物病原真菌的抗菌活性。经实验证实，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物对上述5种供试菌均具有程度不等的抑制作用，可以作为农用杀菌剂的活性成分，用于防治植物真菌病害。
所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物在制备农用杀菌剂上的用途。在具体应用时，农用杀菌剂其杀菌活性成分包含所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物中的一种或多种。对农药领域的普通技术人员来说，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物还可能与现有杀菌成分混配使用形成具有增效作用的复配组合物。例如，现有杀菌成分可以选用己唑醇、戊唑醇、苯醚甲环唑、粉唑醇、烯唑醇、福美双、甲基硫菌灵、百菌清、咪鲜胺、咪鲜胺锰盐、噁霉灵、甲霜灵、霜霉威盐酸盐、敌磺钠、嘧菌酯、吡唑醚菌酯、醚菌酯、噻呋酰胺、氟酰胺、氟吡菌酰胺、春雷霉素、甾烯醇等中的一种或多种。
含有所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的农用杀菌剂，可以配制成水分散粒剂、可湿性粉剂、悬浮剂或可分散油悬浮剂等常规剂型。在配制上述不同剂型时，对本领域的普通技术人员来说，除需要使用含有所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物或是与其复配的现有杀菌成分外，还需要选用多种助剂，可以根据需要选择使用不同的农药制剂辅助成分(助剂)。所述辅助成分可以为分散介质、分散剂、乳化剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、防冻剂、崩解剂、粘结剂、填料等中的一种或几种。
对于水分散粒剂来说，本领域技术人员很熟悉使用相应的助剂完成本发明。分散剂选用聚羧酸盐(TERSPERSE 2700、T36、GY-D06等)、木质素磺酸盐、烷基萘磺酸盐中一种或多种；润湿剂选用烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐中一种或多种；崩解剂选用硫酸铵、硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、膨润土中一种或多种；粘结剂选用淀粉、葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、蔗糖中的一种或多种；填料选用硅藻土、高岭土、白炭黑、轻钙、滑石粉、凹凸棒土、陶土一种或多种。
在配制相应的可湿性粉剂时，可使用的助剂有：分散剂选用聚羧酸盐类(TERSPERSE 2700、T36、GY-D06等)、木质素磺酸盐类(Ufoxane 3A、Borresperse NA、Borresperse CA-SA等)、萘和烷基萘甲醛缩合物磺酸盐类(NNO、MF、Morwet D-425、TamolNN、TERSPERSE2020等)、拉开粉BX(二丁基萘磺酸钠)、EO-PO嵌段聚醚类(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)、烷基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐(SOPA)中一种或多种；润湿剂选用硫酸盐类(K-12)、磺酸盐类(ABS-Na、BX、Terwet 1004等)、复合润湿剂(Morwet EFW)中一种或多种；填料选用硅藻土、高岭土、轻钙、滑石粉、白炭黑、凹凸棒土、陶土、硫酸铵、尿素、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、硫酸钠、多聚磷酸钠中的一种或多种。
在配制相应的悬浮剂时，可使用的助剂有：分散剂如聚羧酸盐、木质素磺酸盐、烷基萘磺酸盐(扩散剂NNO)、TERSPERSE 2020(美国亨斯迈公司出品，烷基萘磺酸盐类)中一种或多种；乳化剂如农乳700#(通用名：烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚)、农乳2201、斯盘-60#(通用名：失水山梨醇硬脂酸酯)、吐温-60#(通用名：聚氧乙烯失水山梨醇硬脂酸酯)、农乳1601#(通用名：三苯乙基苯酚聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段聚合物)、TERSPERSE 4894(美国亨斯迈公司出品)中的一种或多种；润湿剂如烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐、烷基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、苯乙基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐、TERSPERSE 2500(美国亨斯迈公司出品)中一种或多种；增稠剂如黄原胶、聚乙烯醇、膨润土、硅酸镁铝中一种或多种；防腐剂如甲醛、苯甲酸、苯甲酸钠中一种或多种；稳定剂如环氧大豆油、环氧氯丙烷、磷酸三苯酯中一种或多种；消泡剂如有机硅类消泡剂；防冻剂如乙二醇、丙二醇、甘油、尿素、无机盐类如氯化钠中一种或多种；水为去离子水。
在配制相应的可分散油悬浮剂时，可使用的助剂有：乳化剂选用BY(蓖麻油聚氧乙烯醚)系列乳化剂(BY-110、BY-125、BY-140)、十二烷基苯磺酸钙、脂肪醇聚氧乙烯醚、农乳700#(通用名：烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚)、农乳2201、斯盘-60#(通用名：山梨醇酐单硬脂酸酯)、吐温-60#(通用名：失水山梨醇单硬脂酸酯聚氧乙烯醚)、农乳1601#(通用名：苯乙基苯酚聚氧乙烯聚氧丙烯醚)、TERSPERSE 4894(美国亨斯迈公司出品)中的一种或多种；分散剂选用聚羧酸盐、木质素磺酸盐、EO-PO嵌段共聚物(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)、磷酸酯及其盐类、磺酸盐类、烷基萘磺酸盐(扩散剂NNO)、TERSPERSE 2020(美国亨斯迈公司出品，烷基萘磺酸盐类)中的一种或多种；润湿剂选用烷基酚聚氧乙烯基醚甲醛缩合物硫酸盐、烷基酚聚氧乙烯醚磷酸酯、苯乙基酚聚氧乙烯基醚磷酸酯、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、萘磺酸盐、TERSPERSE 2500(美国亨斯迈公司出品)中的一种或多种；增稠剂选用气相白炭黑、聚乙烯醇、有机膨润土、凹凸棒土、硅酸镁铝中的一种或多种；稳定剂选用有机酸、有机碱、酯类、醇类、抗氧剂、环氧氯丙烷、妥尔油中的一种或多种；分散介质选用大豆油、菜籽油、棉籽油、玉米油、蓖麻油、棕榈油、环氧大豆油、油酸甲酯及其甲酯化油类、柴油、机油、矿物油，及酯类溶剂如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酸乙酯、苯甲酸甲酯中一种或多种。
在本发明的意义上，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的杀虫、除草活性还未进一步得以验证，其存在可制备成农药杀虫剂、除草剂的可能性。所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物或许还可以与现有杀虫活性成分复配，这些杀虫活性成分包括但不限于吡虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、噻虫啉、烯啶虫胺、氯噻啉、环氧虫啶等烟碱类化合物；杀虫双、杀虫单、杀螟丹、杀虫环等沙蚕毒素化合物；克百威、丁硫克百威、丙硫克百威、硫双威等氨基甲酸酯类化合物；毒死蜱、二嗪磷、噻唑膦、三唑磷、水胺硫磷等有机磷类化合物；以及部分其他类型的农药活性成分，比如氯虫苯甲酰胺、氟虫双酰胺、四氯虫酰胺、吡蚜酮、氟虫腈、阿维菌素、甲维盐、灭幼脲、单甲醚、双甲脒、联苯菊酯、百树菊酯、醚菊酯等活性成分中的一种或多种。还有，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物或许还可以与现有除草活性成分，比如乙草胺、丙草胺、异丙甲草胺、吡嘧磺隆、苯噻酰草胺等中的任一种形成增效复配组合物。
本发明至少具有下述的优点或有益效果：
(1)本发明建立了合成所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的新方法，该方法所涉及的反应比较经典高效，合成步骤较为简短，后处理简单易行。
(2)本发明给出了多种具有共性结构的3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，该类化合物结构新颖，不仅具有光学活性，而且具有不同程度的植物病原抗真菌活性。
(3)以市售抗菌剂醚菌酯为阳性对照，采用菌丝线性生长速率法测定了17种目标化合物(共合成30种)对苹果腐烂病原菌、水稻稻瘟病原菌、烟草赤星病原菌、玉米弯孢病原菌、马铃薯干腐病原菌等5种常见植物病原真菌的抑制活性。体外抗菌活性实验证明：目标化合物对供试菌均具有程度不等的抑制作用。相比较而言，化合物2、4、11、13、14的活性较好，其对多数供试病原菌的EC50值(半数有效浓度)均高于阳性对照药物醚菌酯；而化合物13和14对5种病原菌的抑制活性均高于醚菌酯。由此可见，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物可开发成在农业生产上具有潜在应用价值的农药，本发明将为此类化合物的后续设计及其广泛药理活性的研究提供了理论依据和技术支撑。
在以下实施例中进一步描述本发明，而不以任何形式旨在限制如权利要求所表明的本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1、3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的合成
本实施例提供所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的合成步骤，具体如下：
1、目标化合物1-15的合成
1.1中间体B的合成
室温下，将重蒸的SOCl2(180mL，2.569mol)在剧烈搅拌下缓慢滴加至邻甲基苯甲酸(50.0g，0.367mol)中，回流反应；TLC跟踪检测反应进行情况，展开剂为石油醚-乙酸乙酯(V/V＝2:1)，待反应完全后(约17h)，冷却，减压蒸馏除去过量的SOCl2，得到无色液体粗产物52.3g，即中间体B邻甲基苯甲酰氯。
2.2中间体C的合成
先将邻甲基苯甲酰氯B(25.0g，161.7mmol)和(S)-缬氨醇(13.9g，134.7mmol)分别溶于150mL无水THF中，充分混匀；再将三乙胺(16.3g，161.7mmol)溶于(S)-缬氨醇溶液中，然后在冰水浴下，将邻甲基苯甲酰氯的THF溶液缓慢滴加至(S)-缬氨醇的THF溶液中，滴加完后搅拌1h。接着将适量饱和NaHCO3水溶液加至上述反应体系，待溶液呈中性后，蒸除有机溶剂。所得浓缩物用CH2Cl2萃取3次，饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥，浓缩，真空干燥得固体。
0℃下，将SOCl2(15.3g，130.4mmol)缓慢滴加到盛有上述固体的反应瓶中，淬灭反应；然后用10％的KOH水溶液调节体系至碱性，室温搅拌30min。CH2Cl2萃取3次，饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥，浓缩，减压蒸馏得14.0g无色油状液体即中间体C。
3.3中间体D的合成
在氩气保护下，于-78℃下将仲丁基锂(sec-BuLi,12mmol)缓慢滴加入中间体C(10mmol)的无水THF(50mL)溶液中，反应1h后，向其中滴加四甲基乙二胺(TMEDA,15mmol)并继续反应1h。将醛(13mmol)的THF(10mL)溶液滴入上述混合溶液中，-78℃下反应2h，加H2O淬灭反应，缓慢升至室温。静置分液后，水相用乙醚萃取3次，饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得到的粗产物过层析柱(直径为32/26mm)，混合洗脱剂(V石油醚-乙酸乙酯-三乙胺＝10:1:0.22)进行洗脱，得无色油状物中间体D。
4.4目标化合物1-15的合成
向中间体D中加入THF-H2O-CF3COOH(TFA)(V/V/V＝10:1.5:0.5)的混合溶液，室温(25℃)下搅拌，TLC跟踪检测至反应完全；接着向其中加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙醚萃取3次，饱和NaCl水溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗产物过直径32/26mm层析柱，其中填装40g层析硅胶(200～300目)，用石油醚-乙酸乙酯-三乙胺(V/V/V＝20:1:0.42)的混合液进行洗脱，得无色产物即为目标化合物1-15。
2、目标化合物16-30的合成
以(R)-缬氨醇为原料，合成中间体D的光学异构体，采用同样的方法制备第一类化合物的光学异构化合物16-30。
3、部分化合物的波谱数据
本实施例采用波谱分析技术(1H NMR、13C NMR、ESI-MS)对所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物进行了结构表征，以下为7种代表化合物的核磁共振谱图数据。
(R)-3-乙基-3,4-二氢异香豆素(1)：无色油状液体,产率为74％；(c＝1.00,MeOH){文献值为[c＝0.90,CHCl3,91％ee,(R)-isomer]}；IR,υmax(KBr)cm-1:1720(s,C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(1H,d,J＝7.8Hz,H-8),7.52(1H,t,J＝7.5Hz),7.37(1H,t,J＝7.5Hz),7.24(1H,d,J＝7.5Hz,H-5),4.48-4.40(1H,m,H-3),2.97(1H,2×d,J＝16.2,10.9Hz,H-4),2.90(1H,2×d,J＝16.2,3.8Hz,H-4),1.93(1H,m,H-11),1.81(1H,m,H-11),1.08(3H,t,J＝7.5Hz,H-12)；13C NMR(125MHz,d6-Acetone)δ(ppm):165.7(C-1),139.2,133.7,130.2,127.6,127.4,125.3,80.0(C-3),32.4(C-4),28.0(C-11),9.4(C-12)；Positive ESI-MS m/z:177.1[M+1]+。
(R)-3-丙基-3,4-二氢异香豆素(2)和(S)-3-丙基-3,4-二氢异香豆素(17)：油状液体；产率分别为62％(2)和49％(17)；(2)(c＝1.00,MeOH)；(17)(MeOH,c 1.00)；IR,υmax(KBr)cm-1:1725(s,C＝O)(2)；1722(s,C＝O)(17)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(1H,d,J＝7.8Hz,H-8),7.53(1H,t,J＝7.5Hz),7.38(1H,t,J＝7.6Hz),7.24(1H,d,J＝7.5Hz,H-5),4.47–4.50(1H,m,H-3),2.98(1H,2×d,J＝16.3,10.9Hz,H-4),2.90(1H,2×d,J＝16.3,3.7Hz,H-4),1.83–1.93(1H,m,H-11),1.65–1.74(1H,m,H-11),1.48–1.64(2H,m,H-12),0.92(3H,t,J＝7.3Hz,H-13)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):165.7(C-1),139.2,133.6,130.2,127.6,127.4,125.3,78.8(C-3),34.7(C-4),33.2(C-11),18.2(C-12),13.9(C-13)；Positive ESI-MS m/z:213.2[M+Na]+。
(R)-3-戊基-3,4-二氢异香豆素(4)：油状液体；产率为78％；(c＝1.00,MeOH)；IR,υmax(KBr)cm-1:1732(s,C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(1H,d,J＝7.8Hz,H-8),7.53(1H,t,J＝7.5Hz),7.38(1H,t,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝7.7Hz,H-5),4.49-4.55(1H,m,H-3),2.98(1H,2×d,J＝16.3,10.9Hz,H-4),2.90(1H,2×d,J＝16.3,3.7Hz,H-4),1.83–1.92(1H,m,H-11),1.67–1.76(1H,m,H-11),1.28–1.63(6H,m,H-12–H-14),0.91(3H,t,J＝7.0Hz,H-15)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):165.7(C-1),139.2,133.6,130.3,127.6,127.3,125.3,78.8,35.0(C-4),33.2(C-11),31.57,24.6,22.5,13.9(C-15)；Positive ESI-MS m/z:219.3[M+1]+。
(S)-3-苯基-3,4-二氢异香豆素(11):白色固体；产率为89％；m.p.80–81℃； (c＝1.00,MeOH){文献值为[c 0.990,MeOH,＞99％ee],(S)-isomer}；IR,υmax(KBr)cm-1:1715(s,C＝O)；1H NMR(500MHz,d6-Aceton)δ(ppm):8.04(1H,d,J＝7.7Hz,H-8),7.63(1H,t,J＝11.2Hz),7.57(2H,d,J＝7.6Hz,H-2′,H-6′),7.48-7.36(5H,m,H-5,H-3′–H-5′),5.66(1H,2×d,J＝11.7,3.3Hz,H-3),3.38(1H,2×d,J＝16.4,11.7Hz,H-4),3.25(1H,2×d,J＝16.4,3.3Hz,H-4)；13C NMR(125MHz,(CD3)2CO)δ(ppm):165.2(C-1),140.5,140.4,134.6,130.5,129.4,129.4,129.2,128.6,128.4,127.2,127.2,126.2,80.5(C-3),35.8(C-4)；Positive ESI-MS m/z:225.1[M+1]+。
(S)-3-邻氯苯基-3,4-二氢异香豆素(13)：白色固体；产率为87％；m.p.82–83℃；(c＝1.00,MeOH)；IR,υmax(KBr)cm-1:1726(ws,C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(1H,d,J＝8.5Hz,H-8),7.79(1H,t,J＝7.6Hz),7.63(1H,t,J＝7.7Hz),7.50(1H,t,J＝7.2Hz),7.40–7.45(2H,m),7.33–7.38(2H,m),6.00(1H,d,J＝12.3Hz,H-3),3.32(1H,d,J＝16.4,H-4),3.19(1H,d,J＝14.2Hz,H-4)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):165.3(C-1),138.9,136.4,134.1,131.5,130.5,129.6,129.6,128.0,127.5,127.4,127.4,125.0,76.9(C-3),34.4(C-4)；Positive ESI-MS m/z:259.3[M+1]+。
(S)-3-对氯苯基-3,4-二氢异香豆素(14)：白色固体；产率为76％；m.p.86–87℃；[α] (c 1.00,MeOH){文献值为[c＝1.01,MeOH,73％ee,(S)-isomer]}；IR,υmax(KBr)cm-1:1724(ws,C＝O)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(1H,d,J＝8.6Hz,H-8),7.62(1H,t,J＝7.0Hz),7.63(1H,t,J＝7.7Hz),7.50(1H,t,J＝7.9Hz),7.42–7.50(5H,m,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),7.33(1H,d,J＝7.6,H-5),5.58(1H,d,J＝11.7Hz,H-3),3.34(1H,t,J＝14.2Hz,H-4),3.17(1H,d,J＝16.4Hz,H-4)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):165.3(C-1),138.9,136.4,134.1,131.5,130.5,128.9,128.9,128.0,127.5,127.5,127.4,125.0,76.9(C-3),34.4(C-4)Positive ESI-MS m/z:281.1[M+Na]+。
4、化合物11的晶体结构表征
化合物11的晶体结构如图2所示，属单斜晶系，P-1 21 1(4)空间群，晶胞参数： β＝100.22(0)°，Z＝3，Dc＝1.367Mg/m3。六元杂环与其相邻的苯环几乎共平面(苯环C4-C7平面与杂环C1-C3平面之间的二面角为11.082(52)°)。而杂环C1-C3平面与C10-C15平面之间的二面角为42.356(49)°。六元杂环中，C1/C3/C8/C9几乎共平面，C2与O1分别偏离C1/C3/C8/C9平面与由此可知，其绝对构型为S。
图2化合物11的晶体结构图
实施例2、3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物的活性考察
以市售抗菌药醚菌酯为阳性对照，采用菌丝线性生长速率法筛查了目标化合物(TM)在50μg/mL浓度下对5种植物病原真菌的离体活性。
根据初筛结果选出该浓度下对多数植物病原真菌的抑菌率大于50％并对个别菌种抑制率高于60％的待测样品进行毒力测定，利用Excel进行线性回归分析，得出毒力回归方程的斜率(k)和R2，采用Graphpad Prism 5.0软件计算出半数有效浓度(EC50)和95％置信区间。应用SPSS 18.0软件对初测数据进行分析，用Duncan比较法确定相同浓度下各待测物抑制率的差异显著性，P＜0.05。以此为依据对待测化合物的抗植物病原真菌活性进行统一评价，再结合化合物的结构对此类化合物的构效关系做出初步评价。
1、供试菌
苹果腐烂病原真菌(Valsa mali)；
水稻稻瘟病原真菌(Pyricularia oryza)；
烟草赤星病原真菌(Alternaria alternate)；
玉米弯孢病原真菌(Curvularia lunata)；
马铃薯干腐病原菌(Fusarium solani)。
2、PDA培养基的配制
根据所需培养基的总量，按照每1000mL水中添加200g土豆、15g琼脂、20g葡萄糖的量称取原材料并配制培养基。具体步骤如下：
向不锈钢锅中加入适量的蒸馏水，加热至沸；将准确称量的土豆洗干净，去皮，切块，待水沸腾时加入锅中，大火煮沸后调节加热速度，保持微沸30min；用叠成八层的纱布过滤上述混合液，滤液用蒸馏水定容至所需体积，调节pH值至7，加入预先称量好的琼脂和葡萄糖，充分搅拌使其混合均匀，用量筒准确量取适量的培养基，分装于锥形瓶中，用专用封口膜封口，待用。
3、菌种的活化
用划线法将封存于试管中的供试真菌转接于灭菌后的PDA固体培养基上，于28℃下在恒温培养箱中培养3–5天，观察培养皿中的菌落生长，当菌落生长到大约占整个平皿的2/3后，将培养皿取出待用。
4、供试样品溶液的配制
准确称量待测样品，将其装于20mL的小瓶中，用移液枪注入预先计算好的适量二甲基亚砜(DMSO)，超声处理使其完全溶解，盖上瓶盖，放入超净工作台中；接着打开紫外灯，照射装有待测样液的小瓶，灭菌30min；然后按照DMSO与无菌水的体积比为1:19的量，用预先灭过菌的移液管吸取定量的无菌蒸馏水并将其加入样品瓶中，将其充分混匀，将待测样品配制成5％的DMSO供试样液。以等体积的5％DMSO水溶液作为空白对照，阳性药物配制方法和待测样品相同。
5、目标化合物的抗菌活性初步筛查
5.1化合物2对玉米弯孢病原真菌的体外抑菌活性
用20mL小瓶准确称取5mg化合物2，向其中注入0.5mL DMSO和9.5mL无菌水，将待测样品配成5％的DMSO溶液；然后将上述待测液加入灭菌后融化的90mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，趁热倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基。以等量的即5％的DMSO水溶液作为空白对照，以相同浓度的市售抗菌药物醚菌酯作为阳性对照。
用直径为5mm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的玉米弯孢病原菌菌饼，用接种针将其转移至上述平面培养基上，菌丝一面朝下，贴在培养基上，每皿3块，呈三角形放置于中央，加盖后置于恒温培养箱中培养，温度为26℃，湿度为80％，光照为0％。72h后，采用十字交叉法用直尺测量菌落的垂直交叉直径，取其平均值。每处理设3个重复。
按下式计算抑菌率：
菌丝生长抑制率(％)＝{[空白对照菌落直径–处理菌落直径]}/[空白菌落直径-5]×100
5.2化合物4对马铃薯干腐病原真菌的体外抑菌活性
用20mL小瓶准确称取5mg化合物4，向其中注入0.5mL DMSO和9.5mL无菌水，将待测样品配成5％的DMSO溶液；然后加入灭菌后融化的90mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基。以等量溶解样品的溶剂即5％的DMSO作为空白对照，以市售抗菌药物醚菌酯作为阳性对照。
用直径为5mm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的马铃薯干腐病原菌菌饼，用接种针将其转移至上述平面培养基上，菌丝一面朝下，贴在培养基上，每皿3块，呈三角形放置于中央，加盖后置于恒温培养箱中培养，温度为26℃，湿度为80％，光照设为0％。72h后，采用十字交叉法用直尺测量菌落的垂直交叉直径，取其平均值。每处理设3个重复。
按下式计算抑菌率：
菌丝生长抑制率(％)＝{[空白对照菌落直径–处理菌落直径]}/[空白菌落直径-5]×100
5.3化合物11对苹果腐烂病原真菌的体外抑菌活性
用20mL小瓶准确称取5mg化合物11，向其中注入0.5mL DMSO和9.5mL无菌水，将待测样品配成5％的DMSO溶液；然后加入灭菌后融化的90mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基。以等量溶解样品的溶剂即5％的DMSO作为空白对照，以市售抗菌药物醚菌酯作为阳性对照。
用直径为5mm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的苹果腐烂病原菌菌饼，用接种针将其转移至上述平面培养基上，菌丝一面朝下，贴在培养基上，每皿3块，呈三角形放置于中央，加盖后置于恒温培养箱中培养，温度为26℃，湿度为80％，光照设为0％。72h后，采用十字交叉法用直尺测量菌落的垂直交叉直径，取其平均值。每处理设3个重复。
按下式计算抑菌率：
菌丝生长抑制率(％)＝{[空白对照菌落直径–处理菌落直径]}/[空白菌落直径-5]×100
5.4化合物13对水稻稻瘟病原真菌的体外抑菌活性
用20mL小瓶准确称取5mg化合物13，向其中注入0.5mL DMSO和9.5mL无菌水，将待测样品配成以5％的DMSO溶液；然后加入灭菌后融化的90mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基。以等量溶解样品的溶剂即5％的DMSO作为空白对照，以市售抗菌药物醚菌酯作为阳性对照。
用直径为5mm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的水稻稻瘟病原菌菌饼，用接种针将其转移至上述平面培养基上，菌丝一面朝下，贴在培养基上，每皿3块，呈三角形放置于中央，加盖后置于恒温培养箱中培养，温度为26℃，湿度为80％，光照设为0％。72h后，采用十字交叉法用直尺测量菌落的垂直交叉直径，取其平均值。每处理设3个重复。
按下式计算抑菌率：
菌丝生长抑制率(％)＝{[空白对照菌落直径–处理菌落直径]}/[空白菌落直径-5]×100
5.5化合物14对烟草赤星病原真菌的体外抑菌活性
用20mL小瓶准确称取5mg化合物14，向其中注入0.5mL DMSO和9.5mL无菌水，将待测样品配成5％的DMSO溶液；然后加入灭菌后融化的90mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基。以等量溶解样品的溶剂即5％的DMSO作为空白对照，以市售抗菌药物醚菌酯作为阳性对照。
用直径为5mm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的烟草赤星病原菌菌饼，用接种针将其转移至上述平面培养基上，菌丝一面朝下，贴在培养基上，每皿3块，呈三角形放置于中央，加盖后置于恒温培养箱中培养，温度为26℃，湿度为80％，光照设为0％。72h后，采用十字交叉法用直尺测量菌落的垂直交叉直径，取其平均值。每处理设3个重复。
按下式计算抑菌率：
菌丝生长抑制率(％)＝{[空白对照菌落直径–处理菌落直径]}/[空白菌落直径-5]×100
其它化合物的体外抑菌活性筛查方法如上所述。本实施例采用上述菌丝生长速率法测定了17种化合物对5种常见植物病原真菌的抑制活性，初步实验结果如表1所示。
由表1可知，测试的17个3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物在浓度为50μg/mL时对供试的5种植物病原真菌均具有不同程度的抑菌活性。有9个化合物对苹果腐烂病原菌的抑制率高于醚菌酯，有11个化合物对水稻稻瘟病原菌的抑制活性高于阳性对照醚菌酯，有7个化合物对玉米弯孢病原菌的抑制活性高于醚菌酯，有4个化合物对烟草赤星病原菌的抑制率高于醚菌酯，有5个化合物对马铃薯干腐病原菌的抑制活性高于醚菌酯。
表1部分目标化合物在50μg/mL时的初步抗菌活性实验结果
注：同列数据后的小写字母表示该列数值的差异显著性；当字母相同时，表明两个数值差异不显著，反之差异显著，P＜0.05。
由表1可知，化合物2、4、14的活性较高，化合物3、5、11、12、13、15活性居中，化合物1、6-10的活性较低。同系列化合物中，B环3位上的取代基会影响化合物的平均抑菌活性。(R)-构型的化合物中，对碳链长度依次递增的3位直链烷烃取代化合物1-10而言，只有3-丙基和3-戊基取代的化合物表现出高活性，其余大部分分布在低活性区域；而3位芳基取代的3个化合物均分布在中高抑菌活性区域。当A环8位没有取代基时，B环3位上的芳基对化合物的整体平均抑菌活性有促进作用，个别直链烃基取代基也有促进作用。就3位芳基取代的化合物对5种供试菌的平均抑制率而言，C环上无取代基和连接有致活基的产物不如连有强致钝基的化合物高。
同一类化合物中，直链烷基取代化合物的碳链长度也会影响化合物的抑菌活性。当碳链长度小于5个碳时，化合物的抑菌率随着碳链增长而升高，如化合物1和4的对苹果腐烂病原菌的抑菌率为别33.2％和53.3％；当碳原子数大于6时，化合物的抑制率明显下降至低活性区域，对部分病原真菌甚至表现出促进生长作用。
由上述可知，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物具有较强的抗菌活性，烃基的长短和类型对其活性有明显的影响。
6、部分目标化合物抑制5种植物病原真菌的EC50值测定
对初筛结果进行比较分析，选取对供试病原菌抑制率超过醚菌酯的化合物进行抗真菌毒性测定。
选取初筛结果较好的样品，用浓度5％的DMSO的水溶液将其溶解，配制成浓度为50μg/mL的待测原液。用二倍稀释法进行稀释，得到一系列浓度的待测液。分别取10mL与PDA无菌培养液混合，制得浓度为50、25、12.5、6.25、3.13μg/mL的培养液。同样采用用菌丝生长速率法，以醚菌酯为阳性对照，每个浓度设定三个重复，28℃下培养72h后，测量并计算化合物对每组菌的平均抑制率。
EC50(半数有效浓度，median effective concentration,EC50)计算方法：在Excel软件中，以样品浓度的对数值(pg/mL)为横坐标x，各浓度下的抑制率几率值作为纵坐标y，进行线性回归，求出毒力回归方程与R2值，再通过Graphpad Prism 5.0软件计算EC50值以及95％置信区间。
6.1化合物11抑制苹果腐烂病原真菌的EC50值测定
用20mL的小瓶称取一定量的化合物11，以5％的DMSO溶液溶解为5mL药剂，加入灭菌后融化的95mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，最终配置成浓度为50、25、12.5、6.25、3.125μg/mL培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基，采用上述菌丝生长速率法测定供试化合物对苹果腐烂病原真菌的菌丝生长抑制率，每个测试设三次重复，计算每个测试组的平均抑制率。用Excel求出毒力回归方程y＝k x+b与R2值，再通过Graphpad Prism 5.0软件分析计算EC50值以及95％置信区间。
6.2化合物13抑制水稻稻瘟病原真菌的EC50值测定
用20mL的小瓶称取一定量的化合物13，以5％的DMSO溶液溶解为5mL药剂，加入灭菌后融化的95mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，最终配置成浓度为50、25、12.5、6.25、3.125μg/mL培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基，采用上述菌丝生长速率法测定供试化合物对水稻稻瘟病原真菌的菌丝生长抑制率，每个测试设三次重复，计算每个测试组的平均抑制率。用Excel求出毒力回归方程y＝k x+b与R2值，再通过Graphpad Prism 5.0软件分析计算EC50值以及95％置信区间。
6.3化合物14抑制玉米弯孢病原真菌的EC50值测定
用20mL的小瓶称取一定量的化合物14，以5％的DMSO溶液溶解为5mL药剂，加入灭菌后融化的95mL PDA培养基中，混匀，配成100mL含有待测样品的培养基，最终配置成浓度为50、25、12.5、6.25、3.125μg/mL培养基，倒入无菌培养皿中，制成带药平面培养基，采用上述菌丝生长速率法测定供试化合物对玉米弯孢病原真菌的菌丝生长抑制率，每个测试设三次重复，计算每个测试组的平均抑制率。用Excel求出毒力回归方程y＝k x+b与R2值，再通过Graphpad Prism 5.0软件分析计算EC50值以及95％置信区间。
上述3种活性较高化合物对部分病原菌的毒力方程及其与醚菌酯抑菌活性的对比情况，其结果如表2所示。
表2 3种活性较高化合物对部分植物病原菌的毒力测定结果
由表2可知，化合物11、13和14对苹果腐烂病原菌、水稻稻瘟病原菌、玉米弯孢病原菌等3种供试菌的活性均高于阳性对照醚菌酯，特别是化合物13抑制苹果腐烂病原菌值和玉米弯孢病原菌的EC50值分别是醚菌酯的4倍和5倍。
综上，本实施例结果充分说明，所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，特别是化合物13和14，具有进一步开发成抗菌药的潜在应用价值。
上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (10)

1.3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其特征在于，具有式(Ⅰ)的化学结构：
其中，取代基R代表氢；烷基；芳香基。
2.根据权利要求1所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其特征在于，所述取代基R代表直链烷基；单取代或多取代苯基。
3.根据权利要求1所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其特征在于，所述取代基R代表甲苯基；单卤素取代苯基。
4.根据权利要求1所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其特征在于，所述取代基R代表乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳烷基；苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基；邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻苯二酚缩甲醛基。
5.根据权利要求1所述3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物，其中(R)-3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物包括：
(S)-3-烃基-3,4-二氢异香豆素类化合物包括：
6.权利要求1至5中任一项所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物的合成方法，其选用(S/R)-缬氨醇为合成起始原料。
7.根据权利要求6所述合成方法，其采用如下的反应路线：
反应条件：a.SOCl2，回流；b.i.(S/R)-缬氨醇，Et3N，THF，Ar，0℃，1h；ii.饱和NaHCO3；iii.SOCl2，0℃至室温；iv.CH3OH，10％KOH，r.t.；c.i.secBuLi，THF，-78℃，1h；ii.TMEDA，1h；iii.RCHO，THF，-78℃，2h；H2O，室温，1h；d.THF-H2O-TFA(V∶V∶V＝10∶1.5∶0.5)，饱和NaHCO3.。
8.药物组合物，包含权利要求1至5中任一项所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物。
9.权利要求1至5中任一项所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物在制备农用杀菌剂上的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，所述农用杀菌剂用于防治植物真菌病害，其杀菌活性成分包含所述3-烃基-3，4-二氢异香豆素类化合物中的一种或多种。
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