CN106573051B - 治疗淋巴瘤 - Google Patents

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Abstract

本文提供了与治疗淋巴瘤相关的方法和材料。例如，提供了涉及使用含有含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，

Description

治疗淋巴瘤
相关申请的引证
本申请要求享有2014年6月13日提交的美国临时序列号62/012,190的权益。该在先申请的公开认为是本申请的公开内容的一部分(并通过引证结合于本文中)。
背景技术
1.技术领域
本文涉及治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T-细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文涉及使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000013
纳米颗粒)和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗)的复合物治疗淋巴瘤所涉及的方法和材料。
2.背景信息
淋巴瘤是当B或T淋巴细胞变为癌性时发生的血液癌症。它们可以在淋巴结，脾，骨髓，血液或其他器官中发育，并最终形成肿瘤。
发明内容
本文提供了治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T-细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文提供了用于使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000011
纳米颗粒)和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗)的复合物治疗淋巴瘤的方法和材料。
Figure GDA0001177769490000012
可获自Celgene Corp.，且是将紫杉醇(paclitaxel)与人白蛋白组合的纳米颗粒制剂。抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗可以在商品名如RituxanTM，MabTheraTM和ZytuxTM下获得自Genentech Inc.，Roche，和Aryogen Biopharma。利妥昔单抗是针对淋巴细胞表面上存在的CD20多肽的嵌合单克隆抗体(参见，例如，美国专利第5,736,137号)。
如本文中，含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000021
纳米颗粒)和抗体(例如，利妥昔单抗)的体外混合可以导致大分子复合物的形成，其特性(例如，尺寸，抗体含量或化疗药物含量)可以根据需要进行定制。在一些情况下，这种大分子复合物可以保留抗体介导的靶结合特异性，可以保留或表现出增强的化疗肿瘤细胞细胞毒性，并可以不表现出超出单独
Figure GDA0001177769490000022
纳米颗粒毒性的额外毒性。如本文中还的是，在给予人(例如，人淋巴瘤癌症患者)之前使
Figure GDA0001177769490000023
与抗-CD20多肽抗体(例如，利妥昔单抗)接触可以产生的复合物，其在作为复合物给予时，与包括以不形成
Figure GDA0001177769490000024
/抗-CD20多肽抗体复合物的方式单独给予
Figure GDA0001177769490000025
和抗-CD20多肽抗体的治疗方案相比，具有增加的治疗淋巴瘤的能力。
本文提供的方法和材料可以用于提高淋巴瘤患者中的无进展生存率。增加无进展生存期可以使得淋巴瘤癌症患者存活更长。
通常，本文的一个方面的特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。该方法包括以下或基本上由以下组成：在其中无进展生存期的长度增加的条件下向哺乳动物给予包含含有与抗-CD20多肽抗体复合的白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。该组合物可以包含与纳米颗粒复合的利妥昔单抗。组合物可以包含与纳米颗粒复合的烷基化剂。烷基化剂可以是铂化合物。铂化合物可以是卡铂(carboplatin)。抗-CD20多肽抗体可以是人源化抗体。抗-CD20多肽抗体可以是嵌合抗体。组合物可以通过注射给予。无进展生存期可以增加15％。无进展生存期可以增加25％。无进展生存期可以增加50％。无进展生存期可以增加75％。无进展生存期可以增加100％。可以在其中至进展的时间增加的条件下给予组合物。
在另一方面中，本文的特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。方法包括以下或基本上由以下组成：向哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中复合物的平均直径为0.1和0.9μm之间，并且其中抗体是抗-CD20抗体。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是成熟B-细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是成熟T细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可以是
Figure GDA0001177769490000026
/利妥昔单抗复合物。组合物或含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可以包含烷基化剂。烷基化剂可以是铂化合物。铂化合物可以是卡铂。组合物可以包含抗炎剂。抗-CD20多肽抗体可以是人源化抗体。抗-CD20多肽抗体可以是嵌合抗体。组合物可以通过注射给予。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加25％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加50％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加75％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加100％。组合物的给予可以在其中患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少150天的条件下进行。组合物的给予可以在其中患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少165天的条件下进行。组合物的给予可以在其中患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少170天的条件下进行。复合物的平均直径可以为0.1至0.3μm。复合物的平均直径可以为0.15至0.3μm。复合物的平均直径可以为0.2至0.5μm。复合物的平均直径可以为0.3至0.5μm。复合物的平均直径可以为0.2至0.8μm。复合物的平均直径可以为0.2至0.7μm。
在另一方面中，本文件特征在于用于治疗患有淋巴瘤的哺乳动物的方法。该方法包括以下或基本上由以下组成：向哺乳动物给予包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，其中组合物的至少5％的复合物的平均直径在0.1和0.9μm之间，并且其中抗体是抗-CD20抗体。哺乳动物可以是人。淋巴瘤可以是成熟B-细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是成熟T细胞恶性肿瘤。淋巴瘤可以是霍奇金淋巴瘤。含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可以是
Figure GDA0001177769490000031
/利妥昔单抗复合物。组合物或含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物可包含烷基化剂。烷基化剂可以是铂化合物。铂化合物可以是卡铂。组合物可以包含抗炎剂。抗-CD20多肽抗体可以是人源化抗体。抗-CD20多肽抗体可以是嵌合抗体。组合物可以通过注射给予。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加25％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加50％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加75％。组合物的给予可以有效地将无进展生存期增加100％。组合物的给予可以其中在患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少150天的条件下进行。组合物的给予可以在其中患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少165天的条件下进行。组合物的给予可以在其中患有淋巴瘤的哺乳动物群体的中值进展时间为至少170天的条件下进行。组合物的至少5％的复合物的平均直径可以为0.2至0.9μm。组合物的至少5％的复合物的平均直径可以为0.2至0.8μm。组合物的复合物的至少5％的平均直径可以为0.2至0.7μm。组合物的复合物的至少5％的平均直径可以为0.2至0.6μm。组合物的至少5％的复合物的平均直径可以为0.2至0.5μm。组合物的络合物的至少5％的平均直径可以为0.2至0.4μm。组合物的至少10％的复合物的平均直径可以处于0.1和0.9μm之间。组合物的至少50％的复合物的平均直径可以处于0.1和0.9μm之间。组合物的至少75％的复合物的平均直径可以处于0.1和0.9μm之间。组合物的至少90％的复合物的平均直径可以处于0.1和0.9μm之间。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于实施本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引证以其全部内容结合于本文中。在冲突的情况下，本说明书，包括定义，将会控制。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不旨在限制。
在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方式的细节。由说明书和附图，以及权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1是描绘如使用Mastersizer 2000E(Malvern Instruments Ltd.，Worcestershire，England)测定的溶解于Rituxan(RIT)中的
Figure GDA0001177769490000041
(ABX)的粒径分布的图表。将ABX(10mg/mL)还原于1mL指示量的RIT中，并将混合物在室温下温育30分钟。
图2是描绘用PBS、仅Rituxan(RIT；12mg/kg)、仅
Figure GDA0001177769490000042
(30mg/kg)，Rituxan(RIT；12mg/kg)随后一天后
Figure GDA0001177769490000043
(30mg/kg)，或AR160复合物(0.159μm；其中
Figure GDA0001177769490000044
(10mg/mL)与2mg/mL Rituxan预混合并在注射前温育60分钟的复合物)治疗的带有淋巴瘤(Daudi细胞系)肿瘤的裸鼠的肿瘤尺寸在7天由基线的变化百分比的图表。
图3是描绘用PBS、仅Rituxan(RIT；12mg/kg)、仅
Figure GDA0001177769490000045
(30mg/kg)、Rituxan(RIT；12mg/kg)随后一天后
Figure GDA0001177769490000046
(30mg/kg)，或AR160复合物(0.159μm；其中
Figure GDA0001177769490000047
(10mg/mL)与2mg/mLRituxan预混合并在注射前温育60分钟的复合物)治疗的带有淋巴瘤(Daudi细胞系)肿瘤的裸鼠的存活率的图表。
具体实施方式
本文提供了治疗淋巴瘤(例如，成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)中涉及的方法和材料。例如，本文提供了用于使用含有含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000051
纳米颗粒)和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗)的复合物治疗淋巴瘤的方法和材料。
本文提供的方法和材料可以用于治疗任何类型的淋巴瘤。例如，本文提供的方法和材料可以用于治疗成熟B-细胞恶性肿瘤，成熟T细胞恶性肿瘤，成熟自然杀伤细胞恶性肿瘤，免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些情况下，本文提供的方法和材料可以用于治疗任何类型的哺乳动物，包括但不限于，小鼠，大鼠，狗，猫，马，牛，猪，猴和人的淋巴瘤。
在一些情况下，含有含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000052
纳米颗粒)和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗)的复合物可以设计为具有大于1μm的平均直径。例如，可以使用适当浓度的含白蛋白纳米颗粒和抗体使得形成具有大于1μm的平均直径的复合物。在一些情况下，如离心的操作可以用于形成含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂，其中那些复合物的平均直径大于1μm。在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有1μm和5μm之间(例如，1.1μm和5μm之间、1.5μm和5μm之间、2μm和5μm之间、2.5μm和5μm之间、3μm和5μm之间、3.5μm和5μm之间、4μm和5μm之间、4.5μm和5μm之间、1.1μm和4.5μm之间、1.1μm和4μm之间、1.1μm和3.5μm之间、1.1μm和3μm之间、1.1μm和2.5μm之间、1.1μm和2μm之间或1.1μm和1.5μm之间)的平均直径。本文提供的具有在1μm和5μm之间的平均直径的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的淋巴瘤。在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有在5μm和50μm之间(例如，6μm和50μm之间、7μm和50μm之间、10μm和50μm之间、15μm和50μm之间、20μm和50μm之间、25μm和50μm之间、30μm和50μm之间、35μm和50μm之间、5μm和45μm之间、5μm和40μm之间、5μm和35μm之间、5μm和30μm之间、5μm和25μm之间、5μm和20μm之间、5μm和15μm之间、或10μm和30μm)的平均直径。本文提供的具有5μm和50μm之间的平均直径的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以给予至肿瘤(例如，肿瘤内)中或位于哺乳动物体内的肿瘤的区域中。
在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，大于65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有1μm和5μm之间(例如，1.1μm和5μm之间、1.5μm和5μm之间、2μm和5μm之间、2.5μm和5μm之间、3μm和5μm之间、3.5μm和5μm之间、4μm和5μm之间、4.5μm和5μm之间、1.1μm和4.5μm之间、1.1μm和4μm之间、1.1μm和3.5μm之间、1.1μm和3μm之间、1.1μm和2.5μm之间、1.1μm和2μm之间、或1.1μm和1.5μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有1μm和5μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的淋巴瘤。在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，大于65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有5μm和50μm之间(例如，6μm和50μm之间、7μm和50μm之间、10μm和50μm之间、15μm和50μm之间、20μm和50μm之间、25μm和50μm之间、30μm和50μm之间、35μm和50μm之间、5μm和45μm之间、5μm和40μm之间、5μm和35μm之间、5μm和30μm之间、5μm和25μm之间、5μm和20μm之间、5μm和15μm之间、或10μm和30μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有5μm和50μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以给予至肿瘤(例如，肿瘤内)中或位于哺乳动物体内的肿瘤区域中。
在一些情况下，含有含白蛋白纳米颗粒(例如，
Figure GDA0001177769490000061
纳米颗粒)和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗)的复合物可以设计为具有小于1μm的平均直径。例如，可以使用适当浓度的含白蛋白纳米颗粒和抗体(例如，利妥昔单抗)使得形成具有小于1μm的平均直径的复合物。在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有0.1μm和1μm之间(例如，0.1μm和0.95μm之间、0.1μm和0.9μm之间、0.1μm和0.8μm之间、0.1μm和0.7μm之间、0.1μm和0.6μm之间、0.1μm和0.5μm之间、0.1μm和0.4μm之间、0.1μm和0.3μm之间、0.1μm和0.2μm之间、0.2μm和1μm之间、0.3μm和1μm之间、0.4μm和1μm之间、0.5μm和1μm之间、0.2μm和0.6μm之间、0.3μm和0.6μm之间、0.2μm和0.5μm或0.3μm和0.5μm之间)的平均直径。本文提供的具有0.1μm和0.9μm之间的平均直径的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的淋巴瘤。
在一些情况下，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以具有大于60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有0.1μm和0.9μm之间(例如，0.1μm和0.95μm之间、0.1μm和0.9μm之间、0.1μm和0.8μm之间、0.1μm和0.7μm之间、0.1μm和0.6μm之间、0.1μm和0.5μm之间、0.1μm和0.4μm之间、0.1μm和0.3μm之间、0.1μm和0.2μm之间、0.2μm和1μm之间、0.3μm和1μm之间、0.4μm和1μm之间、0.5μm和1μm之间、0.2μm和0.6μm之间、0.3μm和0.6μm之间、0.2μm和0.5μm之间、或0.3μm和0.5μm之间)的直径的复合物。本文提供的具有超过60％(例如，超过65％、70％、75％、80％、90％、95％或99％)的具有0.1μm和0.9μm之间的直径的复合物的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的制剂可以全身(例如，静脉内)给予以治疗位于哺乳动物体内的癌症。
通常，在给予于人之前可以使含白蛋白纳米颗粒如
Figure GDA0001177769490000071
与抗体如抗-CD20多肽抗体(例如，利妥昔单抗)接触而形成含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000072
纳米颗粒/抗-CD20多肽抗体复合物)。如本文描述的，可以使用任何合适的含白蛋白纳米颗粒制剂和任何合适的抗体。例如，如本文描述的，可以使用
Figure GDA0001177769490000073
纳米颗粒。可以用于形成如本文描述的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的抗体的实例包括但不限于利妥昔单抗(例如，RituxanTM，MabTheraTM，或ZytuxTM)。例如，可以将适当剂量的
Figure GDA0001177769490000074
和合适剂量的利妥昔单抗在同一容器中混合在一起。该混合物可以在给予于癌症患者(例如，淋巴瘤患者)之前在合适的温度(例如，室温、15和30℃之间、15和25℃之间、20和30℃之间或20和25℃之间)下温育一段时间(例如、约30分钟、或约5和约60分钟之间、约5和约45分钟之间、约15和约60分钟之间、约15和约45分钟之间、约20和约400分钟之间、或约25和约35分钟之间)。在一些情况下，可以通过将
Figure GDA0001177769490000081
和抗-CD20多肽抗体二者单独或作为预混合组合注射到含有IV袋溶液的IV袋中来使
Figure GDA0001177769490000082
与抗-CD20多肽抗体接触。包括
Figure GDA0001177769490000083
/抗-CD20多肽抗体复合物的IV袋的内容物可以引入待治疗的患者中。
在一些情况下，含白蛋白纳米颗粒如
Figure GDA0001177769490000084
可以与抗体如抗-CD20多肽抗体(例如，利妥昔单抗)接触以形成在给予于癌症患者(例如，淋巴瘤患者)之前储存的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000085
/抗-CD20多肽抗体复合物)。例如，可以如本文描述的形成包含含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物，并在给予于癌症患者之前储存一段时间(例如，几天或几周)。
可以使用任何合适的方法获得含白蛋白纳米颗粒如
Figure GDA0001177769490000086
和抗体如抗-CD20多肽抗体。例如，
Figure GDA0001177769490000087
可以获自Celgene Corp.或如别处(美国专利第6,537,579号)所描述的。利妥昔单抗可以获自Genentech Corp.或Roche Corp.或如别处(美国专利第5,736,137号)所描述的。
在一些情况下，含白蛋白纳米颗粒如
Figure GDA0001177769490000088
和抗体如抗-CD20多肽抗体的组合可以包括一种或多种其它试剂如烷基化剂(例如，铂化合物)。可以用作烷基化剂的铂化合物的实例包括但不限于卡铂
Figure GDA0001177769490000089
顺铂
Figure GDA00011777694900000810
奥沙利铂(oxaliplatin)
Figure GDA00011777694900000811
和BBR3464。可以包括在本文中提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物中的其它药剂的实例包括但不限于阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱(vincristine)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、塞替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪(dacarbazine)、博莱霉素(bleomycin)、阿仑单抗(campath)-B、吉西他滨(gemcitabine)、雷利米得(revlimid)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、百克沙(bexxar)、色瑞替尼(brentuximab)、苯达莫司汀(bendamustine)和依托泊苷(etoposide)。例如，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA00011777694900000812
抗-CD20多肽抗体复合物)可以包括色瑞替尼，环磷酰胺，阿霉素或长春新碱作为复合物的一部分。
任何合适的方法都可以用于向哺乳动物给予本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000091
/抗-CD20多肽抗体复合物)。例如，可以通过注射(例如皮下注射，肌内注射，静脉内注射或鞘内注射)给予含有含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物如
Figure GDA0001177769490000092
/抗-CD20多肽抗体复合物的组合物。
在向哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000093
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物之前，可以评估哺乳动物以确定哺乳动物是否患有淋巴瘤。可以使用任何合适的方法确定哺乳动物是否患有淋巴瘤。例如，可以使用标准诊断技术将哺乳动物(例如，人)鉴定为患有淋巴瘤。在一些情况下，可以收集和分析组织活检(例如，淋巴结组织样品)以确定哺乳动物是否患有淋巴瘤。
在哺乳动物确定为患有淋巴瘤后，该哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000094
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物。例如，含有
Figure GDA0001177769490000095
/抗-CD20多肽抗体复合物的组合物可以在肿瘤的手术切除之前或代替手术切除肿瘤给予。在一些情况下，可以在切除肿瘤之后给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000096
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物。
包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000097
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物可以以任何合适的量，以任何合适的频率，以及任何有效实现期望的结果(例如，增加无进展生存期)的合适的持续时间，向哺乳动物给予。在一些情况下，包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如
Figure GDA0001177769490000098
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物可以给予于患有淋巴瘤的哺乳动物以降低淋巴瘤的进展率5％、10％、25％、50％、75％、100％或更多。例如，可以降低进展率使得没有检测到额外的癌症进展。可以使用任何合适的方法确定淋巴瘤的进展率是否降低。例如，通过在不同时间点成像组织并测定存在的癌细胞的量来评价淋巴瘤的进展率。可以对比在不同时间的组织内测定的癌细胞的量以确定进展率。在如本文描述的治疗之后，可以在另一时间间隔内再次测定进展率。在一些情况下，可以确定治疗后癌症(例如，淋巴瘤)的阶段，并与治疗前的阶段对比以确定进展率是否降低。
在一些情况下，可以在其中与具有未治疗的淋巴瘤的相应哺乳动物的中值无进展生存期或具有用未形成
Figure GDA0001177769490000099
/抗体复合物(例如，未形成
Figure GDA0001177769490000101
/抗-CD20多肽抗体复合物)的
Figure GDA0001177769490000102
和抗体(例如，抗-CD20多肽抗体)治疗的淋巴瘤的相应哺乳动物的中值无进展生存期相比，无进展生存期增加(例如，5％、10％、25％、50％、75％、100％、或更高)的条件下将含有本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物的组合物(例如，
Figure GDA0001177769490000103
/抗-CD20多肽抗体复合物)给予于患有淋巴瘤的哺乳动物。在一些情况下，可以向患有淋巴瘤的哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000104
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物，以与患有淋巴瘤并已单独接受
Figure GDA0001177769490000105
或抗体(例如，抗-CD20多肽抗体)的相应哺乳动物的中值无进展生存期相比将无进展生存期提高5％、10％、25％、50％、75％、100％、或更高。无进展生存期可以在任何时间长度(例如，一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长)内测量。
在一些情况下，可以在其中哺乳动物群体的8周无进展生存率比在不接受包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如
Figure GDA0001177769490000106
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物的相当的哺乳动物群体中观察到的高出65％或更大(例如，66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、79％、80％或更大)的条件下将包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000107
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物给予于患有淋巴瘤的哺乳动物。在一些情况下，可以在其中哺乳动物群体的中值进展时间为至少150天(例如，至少155、160、163、165或170天)的条件下向患有淋巴瘤的哺乳动物给予包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000108
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物。
包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000109
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物的有效量可以是降低淋巴瘤进展率，增加无进展生存期，或增加进展中值时间而不对哺乳动物产生显著毒性的任何量。通常，有效量的
Figure GDA00011777694900001010
可以为约50mg/m2至约150mg/m2(例如，约80mg/m2)，且抗-CD20多肽抗体如利妥昔单抗的有效量可以为约5mg/kg至约20mg/kg(例如，约10mg/kg或375mg/m2)。如果特定哺乳动物未能响应特定的量，则
Figure GDA00011777694900001011
或抗-CD20多肽抗体的用量可以增加，例如两倍。在接受该更高的浓度后，可以监控哺乳动物对治疗和毒性症状二者的响应性，并相应地进行调整。有效量可以保持恒定或可以根据哺乳动物对治疗的响应而以比例增减或可变剂量调整。各种因素可以影响用于具体应用的实际有效量。例如，给予频率、治疗持续时间、使用多种治疗剂、给予途径和淋巴瘤的严重性可能需要实际给予的有效量的增加或减少。
给予频率可以是降低淋巴瘤进展率、增加无进展生存速率，或增加进展中值时间而不对哺乳动物产生显著毒性的任何频率。例如，给予频率可以为约每月一次至每月约三次，或每月约两次至每月约六次，或每两个月约一次至每两个月约三次。给予频率可以保持恒定或可以在治疗持续时间期间是可变的。用含有
Figure GDA0001177769490000111
/抗-CD20多肽抗体复合物的组合物的治疗的过程可以包括休息期。例如，含有
Figure GDA0001177769490000112
/抗-CD20多肽抗体复合物的组合物可以在两周的时间段内给予，随后是两周的休息期，并且这种方案可以重复多次。与有效量一样，各种因素可以影响用于具体应用的实际给予频率。例如，有效量、治疗持续时间、多种治疗剂的使用、给予途径和淋巴瘤的严重性可能需要给予频率的增加或降低。
用于给予本文提供的组合物的有效持续时间可以是降低淋巴瘤的进展率、增加无进展生存率或增加进展中值时间而不对哺乳动物产生显著毒性的任何持续时间。因此，有效持续时间可以从几天变化到几周，几个月或几年。通常，治疗淋巴瘤的有效持续时间可以在几周到几个月的持续时间范围内。在一些情况下，有效持续时间可以与单体哺乳动物存活一样长。多个因素可以影响用于具体治疗的实际有效持续时间。例如，有效持续时间可以随给予频率、有效量、多种治疗剂的使用、给予途径和淋巴瘤的严重程度而变化。
包含本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000113
/抗-CD20多肽抗体复合物)的组合物可以是以任何适当的形式。例如，本文提供的组合物可以是具有或不具有稀释剂的溶液或粉末的形式以制备可注射的悬浮液。组合物还可以含有其它成分，包括但不限于药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是，例如，盐水，水，乳酸，甘露醇或它们的组合。
在向哺乳动物给予本文提供的组合物后，可以监控哺乳动物以确定是否治疗了淋巴瘤。例如，可以在治疗后评估哺乳动物以确定淋巴瘤的进展率是否降低(例如，停止)。如本文所描述的，可以使用任何方法评估进展和存活率。
在一些情况下，如实施例3中阐述的方法中，可以将实施例1中描述的
Figure GDA0001177769490000121
/Rituxan复合物的制剂给予于人淋巴瘤患者。
在一些情况下，可以如本文描述的，使用含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒)和除了紫杉醇之外的试剂替代或与
Figure GDA0001177769490000122
组合。例如，设计以携带癌症化疗剂的含白蛋白纳米颗粒可以用于形成可以如本文描述的使用的纳米颗粒/抗-CD20多肽抗体复合物。这种癌症化疗剂的实例包括但不限于长春花碱(vinblastine)。
在一些情况下，可以配制组合物以包括与抗体、试剂或抗体和试剂的组合结合以形成用于治疗淋巴瘤的复合物的含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒)。例如，可以配制白蛋白纳米颗粒以包括阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、塞替派、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、博莱霉素、阿仑单抗-B、吉西他滨、雷利米得、西罗莫司、替西罗莫司、百克沙、色瑞替尼、苯达莫司汀、依托泊苷或它们的组合，包括或不包括利妥昔单抗。
在某些情况下，可以配制含白蛋白纳米颗粒(例如，具有白蛋白壳的纳米颗粒)或本文描述的复合物(例如，
Figure GDA0001177769490000123
/利妥昔单抗复合物)以包括设计以降低癌症患者中存在的免疫功能紊乱和/或慢性炎症的全局状态的一种或多种抗慢性炎症的治疗剂。例如，甾体抗炎剂(例如，泼尼松)、非甾体抗炎剂(例如，萘普生)、淋巴消耗细胞毒性剂(例如，环磷酰胺)、免疫细胞和/或细胞因子靶向抗体(例如，英利昔单抗(infliximab))或它们的组合可以并入含白蛋白纳米颗粒或
Figure GDA0001177769490000124
/利妥昔单抗复合物中。在一些情况下，抗IL-4剂(例如，抗IL-4抗体)、抗IL-13剂(例如，可溶性IL-13受体)及它们的组合可以并入含白蛋白纳米颗粒或
Figure GDA0001177769490000125
/利妥昔单抗复合物。
可以使用任何适当的方法以评估抗慢性炎症治疗后免疫功能紊乱和/或慢性炎症的全局状态是否降低。例如，可以在抗慢性炎症治疗之前或之后评估血液中存在的细胞因子分布(例如，IL-4，IL-13，IL-4，IL-13，IL-5，IL-10，IL-2和干扰素-γ)以确定免疫功能紊乱和/或慢性炎症的全局状态是否降低。
将在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1–制备
Figure GDA0001177769490000131
复合物
将
Figure GDA0001177769490000132
与不同的递增浓度的
Figure GDA0001177769490000133
(利妥昔单抗)一起温育以形成直径递增的
Figure GDA0001177769490000134
复合物。将十毫克
Figure GDA0001177769490000135
以0，2，4，6，8和10mg/mL还原于1mL的
Figure GDA0001177769490000136
中，并将混合物在室温下温育30分钟。温育后，用Mastersizer 2000测定粒径分布。对于0和10mg/mL的
Figure GDA0001177769490000137
中值粒径分别处于0.147μm至8.286μm的范围内(图1)。这些结果证明，其中温育
Figure GDA0001177769490000138
的抗体浓度会影响纳米颗粒的尺寸。操纵颗粒的尺寸可以改变药物复合物的药代动力学以及其生物分布，其转而可以改善药物复合物的临床功效。
实施例2-
Figure GDA0001177769490000139
/Rituxan复合物比单独的
Figure GDA00011777694900001310
单独的 Rituxan和Rituxan与
Figure GDA00011777694900001311
的顺序使用更有效地抑制肿瘤生长
用1×106个淋巴瘤细胞(Daudi细胞系)注射雌性无胸腺裸鼠。使肿瘤生长，并且当肿瘤在800和1000mm3之间时给予治疗。用(a)第0天单次剂量的100μL PBS，(b)第0天单次剂量的Rituxan(12mg/kg)，(c)第0天单次剂量
Figure GDA00011777694900001312
(30mg/kg)，(d)第0天单次剂量的Rituxan(12mg/kg)接着第1天单次剂量的
Figure GDA00011777694900001313
(30mg/kg)，或(e)单次剂量的AR160(相当于30mg/kg的
Figure GDA00011777694900001314
)治疗小鼠。监控肿瘤体积(mm3)，并在治疗后七天测定肿瘤体积变化的百分比。
AR160复合物如下制备。将10mg
Figure GDA00011777694900001315
还原于500μL 0.9％盐水中的2mg的Rituxan中，并在室温下温育1小时。温育后，用0.9％盐水将AR160调至1mL。进一步稀释AR160，并以相当于12mg/kg Rituxan和30mg/kg
Figure GDA00011777694900001316
的剂量向小鼠给予100μL。AR160的平均粒径为0.159μm。
在治疗后第7天，与其他治疗组相比，用AR160治疗的小鼠表现出具有显著更小的肿瘤尺寸的肿瘤(图2)。存活数据还揭示出用
Figure GDA00011777694900001317
/Rituxan复合物治疗的小鼠的改善(图3)。这些结果证明，本文提供的含白蛋白纳米颗粒/抗体复合物(例如，
Figure GDA00011777694900001318
/抗-CD20多肽抗体复合物)可以有效地用于治疗淋巴瘤。
实施例3-
Figure GDA00011777694900001319
/Rituxan复合物作为用于淋巴瘤的靶向疗法
每月(每28天+/-3天)重复
Figure GDA0001177769490000141
/Rituxan复合物的治疗计划或直到疾病进展，患者拒绝，或用指定的剂量递增方案(表2)的不可接受的毒性(表1)和剂量限制性毒性(表3)。
表1.
Figure GDA0001177769490000142
*一个治疗周期＝28天+/-3天
表2.剂量递增方案。
剂量水平 剂量(ABX) 剂量(RIT)
-2 75mg/m<sup>2</sup> 30mg/m<sup>2</sup>
-1 100mg/m<sup>2</sup> 40mg/m<sup>2</sup>
1<sup>*</sup> 125mg/m<sup>2</sup> 50mg/m<sup>2</sup>
2 150mg/m<sup>2</sup> 60mg/m<sup>2</sup>
3 175mg/m<sup>2</sup> 70mg/m<sup>2</sup>
*起始剂量。
表3.剂量限制性毒性(DLT)。
Figure GDA0001177769490000143
最大耐受剂量(MTD)的确定
最大耐受剂量定义为六个患者中最多一个患者在他们的治疗第二循环开始之前显现出DLT的情况下测试的那些中的最高剂量水平，并且下一最高剂量水平为使得以这个剂量水平治疗的六个患者中最多两个患者在他们的第二治疗周期开始之前显现出DLT。
MTD的注册和确定
使最少两个或最多六个患者累积给定的剂量水平。对于剂量水平1(并且如果累积，剂量水平-1和-2)，在每个患者已注册之后暂时停止注册，以便在他们治疗的第一周期内收集急性不良事件数据。对于剂量水平2和3，使患者累积至这些剂量水平从而在任何给定时间时不超过两个患者接受他们的第一周期的治疗并且在第一治疗周期内对于以当前剂量水平治疗的所有其他患者的急性不良事件数据是已知的。如果在注册过程中的任何时间，以当前剂量水平治疗的两个患者在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则对该剂量水平关闭注册。如果以该剂量水平治疗的患者少于六名，则对下一个较低的剂量水平再开注册。如果以给定剂量水平治疗的前三个患者中没有在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则关闭该剂量水平的注册，并在下一个更高剂量水平下再开注册。如果没有其他要测试的更高剂量水平，则以当前剂量水平注册另外三名患者以确认MTD。如果以给定剂量水平治疗的前三个患者中的一个在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则将另外三个患者注册(依次)到当前剂量水平。如果在这三个另外的患者的注册中的任何时间，患者显现出DLT，则对该剂量水平关闭注册。如果在该剂量水平下治疗的患者少于六名，则对下一较低剂量水平再开注册。如果这三个另外的患者中没有在治疗的第一周期过程中显现出DLT，则关闭该剂量水平的注册，并以下一个更高剂量水平再开注册。如果没有其他更高的剂量水平要测试，则认为其为MTD。
对于该方案，患者根据计划返回进行评估和再治疗(至少每28+/-3天)。如果患者由于毒性以外的原因不能完成第一周期的治疗，则注册另一名患者替换该患者。
基于不良事件的剂量修改
遵循表4中的修改，直到确定单体的治疗耐受性。如果观察到多个不良事件(表5)，则基于观察到的任何单一不良事件所需的最大减少量给予剂量。剂量修改适用于前一周期中给予的治疗，并且基于自先前剂量以来观察到的不良事件。
表4.基于不良事件的剂量水平。
Figure GDA0001177769490000151
Figure GDA0001177769490000161
*剂量水平1是指起始剂量。
表5.
Figure GDA0001177769490000162
Figure GDA0001177769490000171
Figure GDA0001177769490000181
Figure GDA0001177769490000191
辅助治疗/支持性护理
不推荐集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)的常规使用。在研究过程中不允许集落刺激因子的预防性使用。在患有严重中性粒细胞减少综合征如组织感染、败血症综合征、真菌感染等的患者中的治疗用途可以由医生酌情考虑。允许重组促红细胞生成素以保持足够的血红蛋白水平和避免浓集红细胞输血。
在该研究的同时患者应该接受完全支持性护理。这包括血液制品支持，抗生素治疗和其他新诊断或并发的医疗状况的治疗。从第一次给予研究药物直到最终给药后30天接受的所有血液制品和伴随药物如止泻药、止痛药和止吐药，都应记录在医疗记录中。参与I期临床试验的患者，无论是症状控制或是治疗意图，都不应该被考虑参与涉及药理学试剂-(药物，生物制剂，免疫治疗方法，基因治疗)的任何其它研究。
超敏反应
患者在给予
Figure GDA0001177769490000192
/Rituxan复合物之前不需要前驱用药。在较不可能的超敏反应事件中，建议使用抗组胺药、H2阻断剂和皮质类固醇的治疗。患者应该用用于紫杉醇方案的典型方案对下一周期前驱用药。在较不可能的轻度超敏反应事件中，可以使用机构通常用于基于溶剂的紫杉醇的前驱用药方案来给予前驱用药。
Figure GDA0001177769490000201
/Rituxan复合物
将
Figure GDA0001177769490000202
Rituxan复合物制备为危险性低风险产品。将
Figure GDA0001177769490000203
作为含有100mg紫杉醇和约900mg作为稳定剂的人白蛋白USP(HA)在50mL一次性使用的小瓶中的白色至灰白色的冻干粉末供给。如以下阐述的将每个小瓶的冻干产品还原。将未还原的
Figure GDA0001177769490000204
在受控室温下储存于其纸箱中。立即使用还原的
Figure GDA0001177769490000205
利妥昔单抗分类为抗-CD20单克隆抗体。
获得剂量适当数的Rituxan小瓶，并将每个小瓶根据以下引导进一步稀释至4mg/mL。获得剂量适当数的
Figure GDA0001177769490000206
(紫杉醇)100mg小瓶，并将每个小瓶根据以下引导恢复至含有10mg/mL纳米颗粒白蛋白结合(nab)紫杉醇的最终浓度。不需要在制备中使用过滤器针或在给予过程中使用管内过滤器。此外，应该避免孔径小于15微米的过滤器。
与其他细胞毒性抗癌药物一样，在处理
Figure GDA0001177769490000207
时应小心进行。建议使用手套。
使用无菌3mL注射器，取出1.6mL的(40mg)25mg/mL Rituxan，并在最少1分钟内缓慢注射到含有100mg的
Figure GDA0001177769490000208
的每个小瓶的内壁上。丢弃留在25mg/mL小瓶中的未使用Rituxan，因为产品不含防腐剂。避免将Rituxan溶液直接注射到冻干饼上，因为这将导致发泡。使用无菌12mL无菌注射器，取出8.4mL的0.9％氯化钠注射液(USP)，并在最少1分钟内缓慢注射到含有100mg
Figure GDA0001177769490000209
和Rituxan 40mg的每个小瓶的内壁上。一旦在每个小瓶中完成加入Rituxan 1.6mL和0.9％氯化钠注射液，USP 8.4mL，则将每个小瓶缓和旋转和/或缓慢翻转至少2分钟，直到任何饼/粉末的完全溶解发生。避免泡沫的产生。每个小瓶的浓度为100mg/10mL
Figure GDA00011777694900002010
和40mg/10mL Rituxan。将含有
Figure GDA00011777694900002011
和Rituxan的小瓶静置60分钟。每10分钟缓和旋转和/或翻转小瓶以继续混合复合物。在60分钟过去后，使用无菌60至100mL注射器(待给予的体积的合适尺寸)从每个小瓶中取出
Figure GDA00011777694900002012
和Rituxan的计算的给药体积。加入足够量的0.9％氯化钠注射液(USP)，使最终浓度为
Figure GDA00011777694900002013
5mg/mL和Rituxan 2mg/mL。将注射器缓和旋转和/或缓慢翻转1分钟来混合。储存和稳定性在最终稀释之后为室温下长达4小时。
给予
将IV初始复合物剂量通过注射泵在60分钟内输液。如果初始输液耐受良好，则输液可以缩短至30分钟。在输液过程期间对输液密切监控输液反应的病征/症状。在用20mL0.9％氯化钠给予后，冲洗患者的管线。实例计算和制剂如下：
剂量水平1：
Figure GDA0001177769490000211
125mg/m2/Rituxan 50mg/m2
BSA＝2m2
所需剂量：
Figure GDA0001177769490000212
250mg/Rituxan 100mg
获得三个100mg小瓶的
Figure GDA0001177769490000213
获得一个100mg小瓶的Rituxan 25mg/mL。
取出1.6mL(40mg)的Rituxan 25mg/mL，并在1分钟内缓慢注射到100mg
Figure GDA0001177769490000214
小瓶中的一个的内壁上。对剩余的两个
Figure GDA0001177769490000215
100mg小瓶各自重复此过程。
将8.4mL 0.9％氯化钠注射液，USP加入到含有
Figure GDA0001177769490000216
和Rituxan的小瓶中的一个的内壁上。对剩下的两个
Figure GDA0001177769490000217
和Rituxan小瓶各自重复此过程。
使混合物静置60分钟(每10分钟旋转)。每个小瓶的最终浓度应该为100mg
Figure GDA0001177769490000218
/10mL和40mgRituxan/10mL。
从含有
Figure GDA0001177769490000219
和Rituxan的小瓶中取出25mL，并置于100mL无菌注射器中。加入25mL 0.9％氯化钠注射液USP用于最终的5mg/mL的
Figure GDA00011777694900002110
浓度和2mg/mL的Rituxan浓度。在60分钟内通过注射泵输液(第一剂，30分钟后续剂量)。
对
Figure GDA00011777694900002111
/Rituxan复合物治疗的响应
监控每个患者对用
Figure GDA00011777694900002112
/Rituxan复合物制剂治疗的响应。
其他实施方式
应当理解的是，虽然已经结合其详细描述阐述了本发明，但是前面的描述旨在举例说明而不是限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改都在以下权利要求的范围内。

Claims (4)

1.包含与利妥昔单抗复合的含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物在制备用于治疗具有淋巴瘤的哺乳动物的药物中的用途，其中所述利妥昔单抗和所述纳米颗粒的复合物的平均直径为0.1至0.9μm。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述淋巴瘤是成熟的B细胞恶性肿瘤、成熟的T细胞恶性肿瘤或霍奇金淋巴瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物还包含烷基化剂或抗炎剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述烷基化剂或所述抗炎剂与所述纳米颗粒复合。
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