JP6695286B2 - リンパ腫の処置 - Google Patents

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Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１４年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／０１２，１９０号に基づく優先権を主張する。先願の開示内容は、本出願の開示内容の一部とみなされる（かつ参照により本出願の開示内容の一部をなすものとする）。
［発明の分野］
本文書は、リンパ腫（例えば、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍、成熟ナチュラルキラー細胞腫瘍、免疫不全関連リンパ増殖性疾患、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫）の処置に関わる方法および材料に関する。例えば、本文書は、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）とを含有する複合体のリンパ腫を処置するための使用に関わる方法および材料に関する。
リンパ腫は、Ｂリンパ球またはＴリンパ球ががん化したときに生じる血液のがんである。リンパ腫は、リンパ節、脾臓、骨髄、血液、または他の臓器で発生することがあり、最終的に腫瘍を形成しうる。
本文書は、リンパ腫（例えば、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍、成熟ナチュラルキラー細胞腫瘍、免疫不全関連リンパ増殖性疾患、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫）の処置に関わる方法および材料を提供する。例えば、本文書は、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）とを含有する複合体をリンパ腫の処置に使用する方法および材料に関する。
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．社から販売されている、パクリタキセルとヒトアルブミンとを組み合わせたナノ粒子製剤である。リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．社、Ｒｏｃｈｅ社、およびＡｒｙｏｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社から、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、およびＺｙｔｕｘ（商標）などの商品名で販売されている。リツキシマブは、リンパ球細胞の表面上に存在するＣＤ２０ポリペプチドに対するキメラモノクローナル抗体である（例えば、米国特許第５，７３６，１３７号を参照）。
本明細書に記載するように、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブ）とのインビトロにおける混合は、巨大分子複合体の形成をもたらすことができ、その特性（例えば、サイズ、抗体含有量、または化学療法薬含有量）は、必要に応じてカスタマイズすることができる。場合によっては、そのような巨大分子複合体は、抗体が媒介する標的結合特異性を保持することができ、増強された化学療法の腫瘍細胞毒性を保持または呈示することができ、またＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子単独での毒性を超えるさらなる毒性を呈示しないことが可能である。同様に本明細書に記載するように、ヒト（例えば、ヒトリンパ腫がん患者）への投与前にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体（例えば、リツキシマブ）と接触させると、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を形成しないやり方でＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）および抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体を別々に投与することを含む処置レジメンと比較して、複合体として投与したときにリンパ腫を処置する能力が向上した複合体をもたらすことができる。
本明細書において提供される方法および材料は、リンパ腫患者における無増悪生存率を増加させるために使用することができる。無増悪生存期間を増加させると、リンパ腫がん患者はより長く生きることができるようになる。
一般的に、本文書の一態様は、リンパ腫を有する哺乳動物を処置する方法を特徴とする。この方法は、無増悪生存期間の長さを増加させる条件下で、抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体と複合体化した、アルブミンおよびパクリタキセルを含有するナノ粒子を含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含むか、またはこのステップから本質的になる。哺乳動物は、ヒトであってもよい。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫であってもよい。組成物は、ナノ粒子と複合体化したリツキシマブを含んでもよい。組成物は、ナノ粒子と複合体化したアルキル化剤を含んでもよい。アルキル化剤は、白金化合物であってもよい。白金化合物は、カルボプラチンであってもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、ヒト化抗体であってもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、キメラ抗体であってもよい。組成物は、注射により投与することができる。無増悪生存期間を、１５パーセント増加させることができる。無増悪生存期間を、２５パーセント増加させることができる。無増悪生存期間を、５０パーセント増加させることができる。無増悪生存期間を、７５パーセント増加させることができる。無増悪生存期間を、１００パーセント増加させることができる。組成物は、無増悪期間を増加させる条件下で投与することができる。
別の態様では、本文書は、リンパ腫を有する哺乳動物を処置する方法を特徴とする。この方法は、哺乳動物に、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を投与するステップを含むか、またはこのステップから本質的になり、このとき複合体の平均直径は０．１から０．９μｍまでの間であり、抗体は抗ＣＤ２０抗体である。哺乳動物は、ヒトであってもよい。リンパ腫は、成熟Ｂ細胞腫瘍であってもよい。リンパ腫は、成熟Ｔ細胞腫瘍であってもよい。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫であってもよい。アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体であってもよい。組成物またはアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、アルキル化剤を含んでもよい。アルキル化剤は、白金化合物であってもよい。白金化合物は、カルボプラチンであってもよい。組成物は、抗炎症剤を含んでもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、ヒト化抗体であってもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、キメラ抗体であってもよい。組成物は、注射により投与することができる。組成物の投与は、無増悪生存期間を２５パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を５０パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を７５パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を１００パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下で行ってもよい。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下で行ってもよい。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下で行ってもよい。複合体の平均直径は、０．１μｍ〜０．３μｍであってもよい。複合体の平均直径は、０．１５μｍ〜０．３μｍであってもよい。複合体の平均直径は、０．２μｍ〜０．５μｍであってもよい。複合体の平均直径は、０．３μｍ〜０．５μｍであってもよい。複合体の平均直径は、０．２μｍ〜０．８μｍであってもよい。複合体の平均直径は、０．２μｍ〜０．７μｍであってもよい。
別の態様では、本文書は、リンパ腫を有する哺乳動物を処置する方法を特徴とする。この方法は、哺乳動物に、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物を投与するステップを含むか、このステップから本質的になり、このとき組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．１から０．９μｍまでの間であり、抗体は、抗ＣＤ２０抗体である。哺乳動物は、ヒトであってもよい。リンパ腫は、成熟Ｂ細胞腫瘍であってもよい。リンパ腫は、成熟Ｔ細胞腫瘍であってもよい。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫であってもよい。アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体であってもよい、請求項４３に記載の方法。組成物またはアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体は、アルキル化剤を含んでもよい。アルキル化剤は、白金化合物であってもよい、白金化合物は、カルボプラチンであってもよい。組成物は、抗炎症剤を含んでもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、ヒト化抗体であってもよい。抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体は、キメラ抗体であってもよい。組成物は、注射により投与することができる。組成物の投与は、無増悪生存期間を２５パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を５０パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を７５パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、無増悪生存期間を１００パーセント増加させるのに有効でありうる。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１５０日である条件下で行ってもよい。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１６５日である条件下で行ってもよい。組成物の投与は、リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１７０日である条件下で行ってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．９μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．８μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．７μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．６μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．５μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも５パーセントの平均直径は、０．２μｍ〜０．４μｍであってもよい。組成物の複合体の少なくとも１０パーセントの平均直径は、０．１から０．９μｍまでの間であってもよい。組成物の複合体の少なくとも５０パーセントの平均直径は、０．１から０．９μｍまでの間であってもよい。組成物の複合体の少なくとも７５パーセントの平均直径は、０．１から０．９μｍまでの間であってもよい。組成物の複合体の少なくとも９０パーセントの平均直径は、０．１から０．９μｍまでの間であってもよい。
別段の定めがない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者により一般に理解されるもと同様の意味を有する。本明細書に記載のものと類似するまたは同等の方法および材料を用いて本発明を実施してもよいが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記載する全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および例は、例示にすぎず、限定を意図するものではない。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の明細書に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｅ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．社、英国、ウースターシャー）を用いて決定した、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＲＩＴ）に溶解したＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（ＡＢＸ）の粒径分布をプロットしたグラフである。ＡＢＸ（１０ｍｇ／ｍＬ）を指示された量である１ｍＬのＲＩＴで再構成し、この混合物を室温で３０分間インキュベートした。 ＰＢＳ、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＲＩＴ；１２ｍｇ／ｋｇ）単独、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）単独、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＲＩＴ；１２ｍｇ／ｋｇ）とその１日後にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＲ１６０複合体（０．１５９μｍ；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を２ｍｇ／ｍＬのＲｉｔｕｘａｎと予め混合し、注射前に６０分間インキュベートした複合体）で処置した、リンパ腫（Ｄａｕｄｉ細胞株）腫瘍を有するヌードマウスの７日目の腫瘍サイズのベースラインからの変化率をプロットしたグラフである。 ＰＢＳ、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＲＩＴ；１２ｍｇ／ｋｇ）単独、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）単独、Ｒｉｔｕｘａｎ（ＲＩＴ；１２ｍｇ／ｋｇ）とその１日後にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＲ１６０複合体（０．１５９μｍ；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を２ｍｇ／ｍＬのＲｉｔｕｘａｎと予め混合し、注射前に６０分間インキュベートした複合体）で処置した、リンパ腫（Ｄａｕｄｉ細胞株）腫瘍を有するヌードマウスの生存期間をプロットしたカプラン・マイヤーグラフである。
本文書は、リンパ腫（例えば、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍、成熟ナチュラルキラー細胞腫瘍、免疫不全関連リンパ増殖性疾患、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫）の処置に関わる方法および材料を提供する。例えば、本文書は、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）とを含有する複合体をリンパ腫の処置に使用するための方法および材料を提供する。
本明細書において提供される方法および材料は、いかなる種類のリンパ腫の処置にも使用できる。例えば、本明細書において提供される方法および材料は、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍、成熟ナチュラルキラー細胞腫瘍、免疫不全関連リンパ増殖性疾患、ホジキンリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫の処置に使用できる。場合によっては、本明細書において提供される方法および材料は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、およびヒトを含むがこれらに限定されない、いかなる種類の哺乳動物におけるリンパ腫の処置にも使用できる。
場合によっては、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）とを含有する複合体は、１μｍを超える平均直径を有するように設計してもよい。例えば、１μｍを超える平均直径を有する複合体が形成されるように、適切な濃度のアルブミン含有ナノ粒子および抗体を使用することができる。場合によっては、遠心分離などの操作を用いて、複合体の平均直径が１μｍを超える、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤を形成してもよい。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、１μｍから５μｍまでの間（例えば、１．１μｍから５μｍまでの間、１．５μｍから５μｍまでの間、２μｍから５μｍまでの間、２．５μｍから５μｍまでの間、３μｍから５μｍまでの間、３．５μｍから５μｍまでの間、４μｍから５μｍまでの間、４．５μｍから５μｍまでの間、１．１μｍから４．５μｍまでの間、１．１μｍから４μｍまでの間、１．１μｍから３．５μｍまでの間、１．１μｍから３μｍまでの間、１．１μｍから２．５μｍまでの間、１．１μｍから２μｍまでの間、または１．１μｍから１．５μｍまでの間）である平均直径を有していてもよい。本明細書において提供される、１μｍから５μｍまでの間の平均直径を有するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、哺乳動物の身体内に位置するリンパ腫を処置するために、全身投与（例えば、静脈内）することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、５μｍから５０μｍまでの間（例えば、６μｍから５０μｍまでの間、７μｍから５０μｍまでの間、１０μｍから５０μｍまでの間、１５μｍから５０μｍまでの間、２０μｍから５０μｍまでの間、２５μｍから５０μｍまでの間、３０μｍから５０μｍまでの間、３５μｍから５０μｍまでの間、５μｍから４５μｍまでの間、５μｍから４０μｍまでの間、５μｍから３５μｍまでの間、５μｍから３０μｍまでの間、５μｍから２５μｍまでの間、５μｍから２０μｍまでの間、５μｍから１５μｍまでの間、または１０μｍから３０μｍまでの間）である平均直径を有していてもよい。本明細書において提供される５μｍから５０μｍまでの間の平均直径を有するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、腫瘍の中（例えば、腫瘍内）、または哺乳動物の身体内に位置する腫瘍の領域に投与することができる。
場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、直径が１μｍから５μｍまでの間（例えば、１．１μｍから５μｍまでの間、１．５μｍから５μｍまでの間、２μｍから５μｍまでの間、２．５μｍから５μｍまでの間、３μｍから５μｍまでの間、３．５μｍから５μｍまでの間、４μｍから５μｍまでの間、４．５μｍから５μｍまでの間、１．１μｍから４．５μｍまでの間、１．１μｍから４μｍまでの間、１．１μｍから３．５μｍまでの間、１．１μｍから３μｍまでの間、１．１μｍから２．５μｍまでの間、１．１μｍから２μｍまでの間、または１．１μｍから１．５μｍまでの間）の複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有していてもよい。直径が１μｍから５μｍまでの間の複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有する本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、哺乳動物の身体内に位置するリンパ腫を処置するために、全身投与（例えば、静脈内）することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、直径が５μｍから５０μｍまでの間（例えば、６μｍから５０μｍまでの間、７μｍから５０μｍまでの間、１０μｍから５０μｍまでの間、１５μｍから５０μｍまでの間、２０μｍから５０μｍまでの間、２５μｍから５０μｍまでの間、３０μｍから５０μｍまでの間、３５μｍから５０μｍまでの間、５μｍから４５μｍまでの間、５μｍから４０μｍまでの間、５μｍから３５μｍまでの間、５μｍから３０μｍまでの間、５μｍから２５μｍまでの間、５μｍから２０μｍまでの間、５μｍから１５μｍまでの間、または１０μｍから３０μｍまでの間）の複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有していてもよい。直径が５μｍから５０μｍまでの間の複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有する本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、腫瘍の中（例えば、腫瘍内）、または哺乳動物の身体内に位置する腫瘍の領域に投与することができる。
場合によっては、アルブミン含有ナノ粒子（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮ（登録商標）ナノ粒子）と抗体（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）とを含有する複合体は、１μｍ未満の平均直径を有するように設計してもよい。例えば、１μｍ未満の平均直径を有する複合体が形成されるように、適切な濃度のアルブミン含有ナノ粒子および抗体（例えば、リツキシマブ）を使用することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、０．１μｍから１μｍまでの間（例えば、０．１μｍから０．９５μｍまでの間、０．１μｍから０．９μｍまでの間、０．１μｍから０．８μｍまでの間、０．１μｍから０．７μｍまでの間、０．１μｍから０．６μｍまでの間、０．１μｍから０．５μｍまでの間、０．１μｍから０．４μｍまでの間、０．１μｍから０．３μｍまでの間、０．１μｍから０．２μｍまでの間、０．２μｍから１μｍまでの間、０．３μｍから１μｍまでの間、０．４μｍから１μｍまでの間、０．５μｍから１μｍまでの間、０．２μｍから０．６μｍまでの間、０．３μｍから０．６μｍまでの間、０．２μｍから０．５μｍまでの間、または０．３μｍから０．５μｍまでの間）である平均直径を有していてもよい。本明細書において提供される０．１μｍから０．９μｍまでの間の平均直径を有するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、哺乳動物の身体内に位置するリンパ腫を処置するために、全身投与（例えば、静脈内）することができる。
場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、直径が０．１μｍから０．９μｍまでの間（例えば、０．１μｍから０．９５μｍまでの間、０．１μｍから０．９μｍまでの間、０．１μｍから０．８μｍまでの間、０．１μｍから０．７μｍまでの間、０．１μｍから０．６μｍまでの間、０．１μｍから０．５μｍまでの間、０．１μｍから０．４μｍまでの間、０．１μｍから０．３μｍまでの間、０．１μｍから０．２μｍまでの間、０．２μｍから１μｍまでの間、０．３μｍから１μｍまでの間、０．４μｍから１μｍまでの間、０．５μｍから１μｍまでの間、０．２μｍから０．６μｍまでの間、０．３μｍから０．６μｍまでの間、０．２μｍから０．５μｍまでの間、または０．３μｍから０．５μｍまでの間）である複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有していてもよい。直径が０．１μｍから０．９μｍまでの間の複合体を６０パーセントを超えて（例えば、６５パーセント、７０パーセント、７５パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、または９９パーセントを超えて）有する本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体の調合剤は、哺乳動物の身体内に位置するがんを処置するために、全身投与（例えば、静脈内）することができる。
一般的に、ヒトへの投与前にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子を抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体（例えば、リツキシマブ）などの抗体と接触させることができ、これにより、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を形成させることができる。任意の適切なアルブミン含有ナノ粒子調合剤および任意の適切な抗体を本明細書に記載のように使用してもよい。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）ナノ粒子を本明細書に記載のように使用することができる。本明細書に記載のようなアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を形成するために使用できる抗体の例には、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、またはＺｙｔｕｘ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。例えば、適切な用量のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と適切な用量のリツキシマブとを同じ容器内で混合してもよい。この混合物は、がん患者（例えば、リンパ腫患者）に投与する前に、適切な温度（例えば、室温、１５℃から３０℃までの間、１５℃から２５℃までの間、２０℃から３０℃までの間、または２０℃から２５℃までの間）で、ある期間（例えば、約３０分、または約５分から約６０分までの間、約５分から約４５分までの間、約１５分から約６０分までの間、約１５から約４５分までの間、約２０分から約４００分までの間、または約２５分から約３５分までの間）インキュベートすることができる。場合によっては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）および抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体の双方を個別に、または予め混合した組合せとして、ＩＶバッグ溶液を含むＩＶバッグに注入することにより、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体と接触させてもよい。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を含むＩＶバッグの内容物を処置する患者に導入してもよい。
場合によっては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子を抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体（例えば、リツキシマブ）などの抗体と接触させることができ、これにより、がん患者（例えば、リンパ腫患者）に投与する前に保管するアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を形成させてもよい。例えば、アルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含有する組成物を本明細書に記載のように形成させ、がん患者に投与する前に、ある期間（例えば、数日または数週間）保管することができる。
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子および抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体などの抗体を入手するために、任意の適切な方法を用いることができる。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．社から入手しても、または他に記載されているように（米国特許第６，５３７，５７９号）入手してもよい。リツキシマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ．社もしくはＲｏｃｈｅ Ｃｏｒｐ．社から入手しても、または他に記載されているように（米国特許第５，７３６，１３７号）入手してもよい。
場合によっては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）などのアルブミン含有ナノ粒子と抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体などの抗体との配合物は、アルキル化剤（例えば、白金化合物）などの１つまたは複数の他の薬剤を含んでもよい。アルキル化剤として使用できる白金化合物の例には、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、およびＢＢＲ３４６４が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体に含まれてもよい他の薬剤の例には、アドリアマイシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、シタラビン、メトトレキサート、チオテパ、イホスファミド、クロラムブシル、ダカルバジン、ブレオマイシン、イブルチニブ、キャンパス−Ｂ、ゲムシタビン、レブラミド、シロリムス、テムシロリムス、ベキサール、ブレンツキシマブ、ベンダムスチン、およびエトポシドが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）は、ブレンツキシマブ、シクロホスファミド、アドリアマイシン、またはビンクリスチンを複合体の一部として含んでもよい。
本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を哺乳動物に投与するために、任意の適切な方法を用いることができる。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体などのアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体を含有する組成物は、注射（例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または髄腔内注射）により投与することができる。
本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を哺乳動物に投与する前に、その哺乳動物がリンパ腫を有するかどうかを決定するために、哺乳動物を評価してもよい。哺乳動物がリンパ腫を有するかどうかを決定するために、任意の適切な方法を用いてよい。例えば、標準的診断法を用いて、哺乳動物（例えば、ヒト）がリンパ腫を有すると特定することができる。場合によっては、哺乳動物がリンパ腫を有するかどうかを決定するために、組織生検（例えば、リンパ節組織サンプル）を採取および分析することができる。
哺乳動物がリンパ腫を有すると特定した後、その哺乳動物に、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を投与することができる。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物は、腫瘍の外科的切除の前に、または腫瘍の外科的切除の代わりに投与することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、腫瘍の切除後に投与してもよい。
本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、所望の転帰（例えば、無増悪生存期間の増加）を達成するのに有効な、任意の適切な量、任意の適切な頻度で、また任意の適切な継続期間で哺乳動物に投与してもよい。場合によっては、リンパ腫を有する哺乳動物に、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を投与して、リンパ腫の増悪率を５パーセント、１０パーセント、２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、１００パーセント、またはそれ以上減少させることができる。例えば、増悪率は、さらなるがんの増悪が検出されないように減少させることができる。リンパ腫の増悪率が減少しているかどうかを決定するために、任意の適切な方法を用いることができる。例えば、リンパ腫の増悪率は、異なる時点で組織を画像化し、存在するがん細胞の量を決定することにより評価することができる。異なる時点において組織内で決定されたがん細胞の量を比較して、増悪率を決定することができる。本明細書に記載のような処置の後、別の時間間隔にわたって、増悪率を再び決定することができる。場合によっては、処置後のがん（例えば、リンパ腫）の病期を決定し、処置前の病期と比較して、増悪率が減少しているかどうかを決定することができる。
場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、未処置のリンパ腫を有する対応する哺乳動物の無増悪生存期間の中央値と比較して、またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗体複合体を形成せずに（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を形成せずに）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）および抗体（例えば、抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）で処置されたリンパ腫を有する対応する哺乳動物の無増悪生存期間の中央値と比較して、無増悪生存期間を（例えば、５パーセント、１０パーセント、２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、１００パーセント、またはそれ以上）増加させる条件下で、リンパ腫を有する哺乳動物に投与することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を、リンパ腫を有する哺乳動物に投与して、リンパ腫を有し、かつＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）のみ、または抗体（例えば、抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体）のみを投与された対応する哺乳動物の無増悪生存期間の中央値と比較して、無増悪生存期間を５パーセント、１０パーセント、２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、１００パーセント、またはそれ以上増加させることができる。無増悪生存期間は、任意の期間（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、またはそれ以上）にわたって測定してもよい。
場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、哺乳動物集団の８週間無増悪生存率が、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物を投与されていない同等の哺乳動物集団で観察されるものより６５％以上（例えば、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、またはそれ以上）高くなる条件下で、リンパ腫を有する哺乳動物に投与することができる。場合によっては、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１５０日（例えば、少なくとも１５５日、１６０日、１６３日、１６５日、または１７０日）となる条件下で、リンパ腫を有する哺乳動物に投与することができる。
本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物の有効量は、哺乳動物への有意な毒性を生じることなく、リンパ腫の増悪率を減少させるか、無増悪生存率を増加させるか、または腫瘍増殖停止時間の中央値を増加させる任意の量とすることができる。典型的には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約８０ｍｇ／ｍ２）であってよく、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体の有効量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇまたは３７５ｍｇ／ｍ２）であってもよい。特定の哺乳動物が特定の量に反応しない場合、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）または抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体の量を例えば２倍に増加してもよい。この高濃度を投与した後、その哺乳動物の処置に対する反応性および毒性症状の双方をモニターすることができ、それに応じて調整してもよい。有効量は、一定のままでもよく、または処置に対する哺乳動物の反応に応じて、スライディングスケールまたは可変用量として調整してもよい。さまざまな要因が、特定の適用で使用する実際の有効量に影響を与えうる。例えば、投与頻度、処置の継続期間、複数の処置剤の使用、投与経路、およびリンパ腫の重症度により、投与する実際の有効量の増加または減少が必要となりうる。
投与頻度は、哺乳動物への有意な毒性を生じることなく、リンパ腫の増悪率を減少させるか、無増悪生存率を増加させるか、または腫瘍増殖停止時間の中央値を増加させる任意の頻度とすることができる。例えば、投与頻度は、１か月に約１回から１か月に約３回、または１か月に約２回から１か月に約６回、または２か月に約１回から２か月に約３回であってもよい。投与頻度は、一定のままでもよく、または処置の継続期間の間に変化してもよい。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物での処置過程は、休止期間を含んでもよい。例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を含有する組成物を２週間の期間にわたり投与した後、２週間の休止期間があってもよく、またそのようなレジメンを複数回繰り返してもよい。有効量と同様に、さまざまな要因が、特定の適用で使用する実際の投与頻度に影響を与えうる。例えば、有効量、処置の継続期間、複数の処置剤の使用、投与経路、およびリンパ腫の重症度により、投与頻度の増加または減少が必要となりうる。
本明細書において提供される組成物の投与に有効な継続期間は、哺乳動物への有意な毒性を生じることなく、リンパ腫の増悪率を減少させるか、無増悪生存率を増加させるか、または腫瘍増殖停止時間の中央値を増加させる、いかなる継続期間であってもよい。したがって、有効な継続期間は、数日から数週間、数ヶ月、または数年とさまざまとなりうる。一般的に、リンパ腫の処置に有効な継続期間は、数週間から数か月の継続期間にわたる。場合によっては、有効な継続期間は、個々の哺乳動物の生存期間であってもよい。複数の要因が、特定の処置で使用する実際の有効な継続期間に影響を与えうる。例えば、有効な継続期間は、投与頻度、有効量、複数の処置剤の使用、投与経路、およびリンパ腫の重症度により変化しうる。
本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）を含有する組成物は、任意の適切な形態とすることができる。例えば、本明細書において提供される組成物は、注射用懸濁液を作製するための希釈剤を含むか、または含まない、溶液または粉末の形態であってもよい。組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤を含むがこれらに限定されない、さらなる原料も含有してもよい。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、食塩水、水、乳酸、マンニトール、またはそれらの組合せであってもよい。
本明細書において提供される組成物を哺乳動物に投与した後、その哺乳動物をモニターして、リンパ腫が処置されているかどうかを決定することができる。例えば、処置後に哺乳動物を評価して、リンパ腫の増悪率が減少（例えば、停止）したかどうかを決定することができる。本明細書に記載のように、任意の方法を用いて増悪および生存率を評価することができる。
場合によっては、実施例１に記載のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体の製剤は、実施例３に示す方法に記載のように、ヒトリンパ腫患者に投与することができる。
場合によっては、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の代わり、またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）と組み合わせて、アルブミンを含有するナノ粒子（例えば、アルブミンシェルを有するナノ粒子）とパクリタキセル以外の薬剤とを本明細書に記載のように使用してもよい。例えば、がん化学療法剤を担持するように設計されたアルブミン含有ナノ粒子を用いて、本明細書に記載のように使用できるナノ粒子／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体を形成してもよい。そのようながん化学療法剤の例には、ビンブラスチンがあるが、これに限定されない。
場合によっては、組成物は、抗体、薬剤、または抗体と薬剤との組合せとコンジュゲートしてリンパ腫を処置するための複合体を形成する、アルブミンを含有するナノ粒子（例えば、アルブミンシェルを有するナノ粒子）を含むように製剤化してもよい。例えば、アルブミンナノ粒子は、リツキシマブを含んで、または含まずに、アドリアマイシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、シタラビン、メトトレキサート、チオテパ、イホスファミド、クロラムブシル、ダカルバジン、ブレオマイシン、イブルチニブ、キャンパス−Ｂ、ゲムシタビン、レブラミド、シロリムス、テムシロリムス、ベキサール、ブレンツキシマブ、ベンダムスチン、エトポシド、またはそれらの組合せを含むように製剤化してもよい。
場合によっては、アルブミンを含有するナノ粒子（例えば、アルブミンシェルを有するナノ粒子）または本明細書に記載の複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体）は、がん患者に存在する免疫機能障害および／または慢性炎症の全般的状態を軽減するように設計された１つまたは複数の抗慢性炎症処置剤を含むように製剤化してもよい。例えば、ステロイド系抗炎症剤（例えば、プレドニゾン）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ナプロキセン）、リンパ球枯渇型細胞毒性薬剤（例えば、シクロホスファミド）、免疫細胞および／またはサイトカイン標的化抗体（例えば、インフリキシマブ）、またはそれらの組合せを、アルブミンを含有するナノ粒子またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体に組み込んでもよい。場合によっては、抗ＩＬ−４薬剤（例えば、抗ＩＬ−４抗体）、抗ＩＬ−１３薬剤（例えば、可溶性ＩＬ−１３受容体）、およびそれらの組合せを、アルブミンを含有するナノ粒子またはＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体に組み込んでもよい。
任意の適切な方法を用いて、抗慢性炎症処置後に、免疫機能障害および／または慢性炎症の全般的状態が軽減されたかどうかを評価することができる。例えば、血液中に存在するサイトカインプロファイル（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−２、およびインターフェロンガンマ）を抗慢性炎症処置の前後に評価して、免疫機能障害および／または慢性炎症の全般的状態が軽減されたかどうかを決定することができる。
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を制限するものではない。
［実施例１］
＜ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）複合体の作製＞
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を、濃度をさまざまに増加させたＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）と共にインキュベートして、直径を次第に増加させたＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）複合体を形成した。１０ミリグラムのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を、０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、および１０ｍｇ／ｍＬのＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）１ｍＬで再構成し、その混合物を室温で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００で粒径分布を決定した。中央粒径は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）０ｍｇ／ｍＬにおける０．１４７μｍからＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）１０ｍｇ／ｍＬにおける８．２８６μｍの範囲に及んだ（図１）。これらの結果は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を加えてインキュベートする抗体の濃度が、ナノ粒子の粒径に影響することを示している。粒径を操作することにより、薬物複合体の薬物動態だけでなく、その体内分布も変更することができ、それにより薬物複合体の臨床的有効性を改善することができる。
［実施例２］
＜ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）単独、Ｒｉｔｕｘａｎ単独、およびＲｉｔｕｘａｎとＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）との連続使用よりも効果的に腫瘍成長を抑制する＞
雌の胸腺欠損ヌードマウスに、１×１０６のリンパ腫細胞（Ｄａｕｄｉ細胞株）を注射した。腫瘍を成長させ、腫瘍が８００から１０００ｍｍ３までの間のときに処置薬を投与した。マウスを（ａ）０日目に１００μＬのＰＢＳの単回投与、（ｂ）０日目にＲｉｔｕｘａｎ（１２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、（ｃ）０日目にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、（ｄ）０日目にＲｉｔｕｘａｎ（１２ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、続いて１日目にＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与、または（ｅ）０日目にＡＲ１６０（３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）に相当）の単回投与で処置した。腫瘍体積（ｍｍ３）をモニターし、処置７日後の腫瘍体積の変化率を決定した。
ＡＲ１６０複合体は、以下のように生成した。２ｍｇのＲｉｔｕｘａｎを加えた５００μＬの０．９％食塩水で１０ｍｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）を再構成し、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ＡＲ１６０を０．９％食塩水で１ｍＬにした。ＡＲ１６０をさらに希釈し、１２ｍｇ／ｋｇのＲｉｔｕｘａｎおよび３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）に相当する用量で、１００μＬをマウスに投与した。ＡＲ１６０の平均粒径は、０．１５９μｍであった。
処置後７日目に、ＡＲ１６０で処置したマウスは、他の処置群と比較して、腫瘍サイズが有意に小さい腫瘍を示した（図２）。生存期間データもＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体で処置したマウスでの改善を明らかにした（図３）。これらの結果は、本明細書において提供されるアルブミン含有ナノ粒子／抗体複合体（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体複合体）がリンパ腫の処置に効果的に使用できることを示している。
［実施例３］
＜リンパ腫の標的療法としてのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体＞
表示する用量増加スキーム（表２）および用量制限毒性（表３）で、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体の処置スケジュールを各月に（２８日±３日毎）、または疾患の増悪、患者の拒否、もしくは許容できない毒性まで繰り返した（表１）。
＜最大耐量（ＭＴＤ）の決定＞
最大耐量は、患者６名のうち最大１名が、２回目の処置サイクルを開始する前にＤＬＴを発現する、試験した中で最も高い用量レベルと定義され、次に高い用量レベルは、この用量レベルで処置された最大６名の患者のうち２名が、２回目の処置サイクルを開始する前にＤＬＴを発現したものである。
＜登録およびＭＴＤの決定＞
所与の用量レベルについて、最小２名または最大６名の患者を集める。用量レベル１（ならびに用量レベル−１および−２について集める場合）については、患者の最初の処置サイクルにわたって急性有害事象データを収集するために各患者を登録した後、登録を一時的に中断する。用量レベル２および３については、任意の所与の時点で、最大２名の患者が最初の処置サイクルを受けており、その用量レベルで処置した他の全ての患者について最初の処置サイクルにわたる急性有害事象データがわかるように、これらの用量レベルについて患者を集める。登録プロセスのいかなる時点であっても、現在の用量レベルで処置している２名の患者が、最初の処置サイクル中にＤＬＴを発現した場合、その用量レベルへの登録を締め切る。その用量で６名未満の患者しか処置していない場合、次に低い用量レベルへの登録を再開する。所与の用量レベルで処置した最初の３名の患者のうち誰も最初の処置サイクル中にＤＬＴを発現しない場合、その用量レベルへの登録を締め切り、次に高い用量レベルでの登録を再開する。試験すべきそれ以上高い用量レベルが他にない場合、ＭＴＤを確認するために、さらに３名の患者を現在の用量レベルで登録する。所与の用量レベルで処置した最初の３名の患者のうちの１名が最初の処置サイクル中にＤＬＴを発現した場合、さらに３名の患者を現在の用量レベルに（順次）登録する。これらのさらなる３名の患者の登録のいかなる時点であっても、患者がＤＬＴを発現した場合、この用量レベルへの登録を締め切る。その用量レベルで６名未満の患者しか処置されていない場合、次に低い用量レベルへの登録を再開する。これらのさらなる３名の患者のうち誰も最初の処置サイクル中にＤＬＴを発現しない場合、この用量レベルへの登録を締め切り、次に高い用量レベルでの登録を再開する。試験すべきそれ以上高い用量レベルが他にない場合、これをＭＴＤとみなす。
このプロトコールでは、患者は、スケジュールに従って、評価および再処置のために再訪する（少なくとも２８±３日毎）。患者が毒性以外の理由で最初の処置サイクルを完了できなかった場合、さらなる患者を登録して、この患者の代わりとする。
＜有害事象に基づく用量調整＞
個々の処置耐性が確定されるまで、表４の調整に従う。複数の有害事象（表５）が見られた場合、観察されたいずれか１つの有害事象で要求される最大の減量に基づいて用量を投与する。用量調整は、前のサイクルで与えられた処置に適用し、前の用量から観察された有害事象に基づく。
＜補助的処置／支持的ケア＞
コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦ）の日常的使用は推奨されない。試験中のコロニー刺激因子の予防的使用は許可されない。組織感染症、敗血症症候群、真菌感染症などの重篤な好中球減少合併症を有する患者での治療的使用は、医師の指示で考慮することができる。十分なヘモグロビン濃度を維持し、濃厚赤血球輸血を回避するための組換え型エリスロポエチンは許可される。
患者は、本試験参加中、十分な支持的ケアを受けるべきである。これには、血液製剤による支持、抗生物質による処置、およびその他の新たに診断された状態または併発している状態の処置が含まれる。試験薬の最初の投与から最終投与の３０日後までに投与された全ての血液製剤ならびに止痢薬、鎮痛剤、および制吐剤などの併用薬は診療記録に記録する。第Ｉ相臨床試験に参加している患者は、症状のコントロールのためであっても治療目的であっても、薬理作用のある物質（薬物、生物製剤、免疫療法、遺伝子療法）を使用する他のいかなる試験への登録も考慮してはならない。
＜過敏症反応＞
患者は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体の投与前に、前投薬を必要としない。万一過敏症反応が生じた場合は、抗ヒスタミン剤、Ｈ２ブロッカー、および副腎皮質ステロイドでの処置が推奨される。パクリタキセルレジメンの場合、その後のサイクルのために、患者に典型的レジメンによって前投薬すべきである。万一軽度の過敏症反応が生じた場合は、医療機関が通常は溶媒ベースのパクリタキセルに用いる前投薬レジメンを用いて、前投薬を行ってもよい。
＜ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体＞
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体は、有害低リスク製品として製造される。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、５０ｍＬの使い捨てバイアルに、パクリタキセル１００ｍｇと安定剤としてのヒトアルブミンＵＳＰ（ＨＡ）およそ９００ｍｇとを含有する、白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥製剤の各バイアルは、以下に説明するように再構成する。再構成していないＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、制御された室温で、そのカートン中に保管する。再構成したＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）は、直ちに使用する。Ｒｉｔｕｘａｎは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体に分類される。
用量に見合う数のＲｉｔｕｘａｎのバイアルを入手し、以下の指示に従って、各バイアルを４ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈する。用量に見合う数のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセル）１００ｍｇバイアルを入手し、各バイアルを以下の指示に従って再構成して、ナノ粒子アルブミン結合（ｎａｂ）パクリタキセル１０ｍｇ／ｍＬを含有する最終濃度にする。投与準備時のフィルター針の使用、および投与中のインラインフィルターの使用は必須ではない。さらに、孔径１５マイクロメートル未満のフィルターは避けなければならない。
他の細胞毒性抗がん剤と同様に、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の取り扱いには注意する。手袋の使用が推奨される。
３ｍＬの滅菌シリンジを用いて、１．６ｍＬ（４０ｍｇ）のＲｉｔｕｘａｎ２５ｍｇ／ｍＬを取り出し、１００ｍｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）が入った各バイアルの内壁上に少なくとも１分間かけてゆっくりと注入する。この製品が保存料を含まないため、２５ｍｇ／ｍＬバイアルに残った未使用のＲｉｔｕｘａｎは廃棄する。泡立ちにつながるため、Ｒｉｔｕｘａｎ溶液を凍結乾燥ケーキ上に直接注入することは避ける。１２ｍＬの滅菌シリンジを使用して、８．４ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＵＳＰ）を取り出し、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇとＲｉｔｕｘａｎ４０ｍｇとが入った各バイアルの内壁上に少なくとも１分間かけてゆっくりと注入する。各バイアルでＲｉｔｕｘａｎ１．６ｍＬおよび０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＵＳＰ）８．４ｍＬの添加が完了したら、全てのケーキ／粉末が完全に溶解するまで、各バイアルを少なくとも２分間、穏やかに回し、および／またはゆっくりと逆さにする。泡の発生は避ける。各バイアルの濃度は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇ／１０ｍＬおよびＲｉｔｕｘａｎ４０ｍｇ／１０ｍＬである。ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）とＲｉｔｕｘａｎとが入ったバイアルを６０分間放置する。バイアルを穏やかに回し、および／または１０分毎に逆さにして、複合体を継続して混合する。６０分経過後、６０〜１００ｍＬの滅菌シリンジ（投与する容量に適したサイズ）を使用して、計算した投与容量のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）およびＲｉｔｕｘａｎを各バイアルから取り出す。十分な量の０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＵＳＰ）を添加して、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）５ｍｇ／ｍＬおよびＲｉｔｕｘａｎ２ｍｇ／ｍＬの最終濃度にする。シリンジを１分間穏やかに回し、および／またはゆっくりと逆さにして混合する。保管および安定性は、最終希釈後、室温で４時間までである。
＜投与＞
複合体のＩＶ初回用量をシリンジポンプにより６０分間かけて注入する。初回注入が良好な忍容性を示した場合、注入を３０分に短縮してもよい。注入過程中、注入反応の徴候／症状について、注入を注意深くモニターする。投与後、０．９％塩化ナトリウム２０ｍＬで患者のラインを洗浄する。計算例および調製は以下の通りである。
用量レベル１：ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１２５ｍｇ／ｍ２／Ｒｉｔｕｘａｎ５０ｍｇ／ｍ２
ＢＳＡ＝２ｍ２
必要用量：ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）２５０ｍｇ／Ｒｉｔｕｘａｎ１００ｍｇ
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）の１００ｍｇバイアルを３本入手する。
Ｒｉｔｕｘａｎ２５ｍｇ／ｍＬの１００ｍｇバイアルを１本入手する。
１．６ｍＬ（４０ｍｇ）のＲｉｔｕｘａｎ２５ｍｇ／ｍＬを取り出し、１００ｍｇのＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）バイアルのうち１本の内壁上に１分間かけてゆっくりと注入する。残り２本のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇバイアルそれぞれにこの手順を繰り返す。
０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＵＳＰ）８．４ｍＬをＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）とＲｉｔｕｘａｎとが入ったバイアルのうち１本の内壁上に添加する。残り２本のＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）とＲｉｔｕｘａｎが入ったバイアルそれぞれにこの手順を繰り返す。
混合物を６０分間放置する（１０分毎に回す）。各バイアルの最終濃度は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）１００ｍｇ／１０ｍＬおよびＲｉｔｕｘａｎ４０ｍｇ／１０ｍＬとする。
このＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）とＲｉｔｕｘａｎとが入ったバイアルから２５ｍＬを取り出し、１００ｍＬの滅菌シリンジに入れる。０．９％塩化ナトリウム注射剤（ＵＳＰ）２５ｍＬを添加して、最終的なＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）濃度５ｍｇ／ｍＬおよびＲｉｔｕｘａｎ濃度２ｍｇ／ｍＬにする。シリンジポンプにより、６０分間かけて注入する（初回用量、その後の用量は３０分間）。
＜ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体処置に対する反応＞
ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ複合体製剤での処置に対する各患者の反応をモニターする。
＜他の実施形態＞
本発明をその発明を実施するための形態に関連して説明してきたが、前述の説明は例示を目的とし、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものではないことは理解されよう。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (27)

  1. 抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体と複合体化した、アルブミンおよびパクリタキセルを含有するナノ粒子を含む、リンパ腫を有する哺乳動物を治療するための組成物であって、無増悪生存期間の長さを増加させる条件下で投与されるものである、組成物。
  2. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記リンパ腫がホジキンリンパ腫である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体がリツキシマブである、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物が前記ナノ粒子と複合体化した、カルボプラチンのような白金化合物などのアルキル化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体がヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記無増悪生存期間を１５パーセント、２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、または１００パーセント増加させる、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、腫瘍増殖停止時間を増加させる条件下で投与される、請求項１に記載の組成物。
  9. アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物であって、前記複合体の平均直径が０．１から０．９μｍまでの間であり、前記抗体が、抗ＣＤ２０抗体である、リンパ腫を有する哺乳動物を治療するための組成物。
  10. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記リンパ腫が成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍またはホジキンリンパ腫である、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体である、請求項９に記載の組成物。
  13. 前記組成物または前記アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体がカルボプラチンのような白金化合物などのアルキル化剤または抗炎症剤を含む、請求項９に記載の組成物。
  14. 前記抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体がヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項９に記載の組成物。
  15. 前記組成物の前記投与が、無増悪生存期間を２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、または１００パーセント増加させるのに有効である、請求項９に記載の組成物。
  16. 前記組成物の前記投与が、前記リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１５０日、１６５日、または１７０日である条件下で行われる、請求項９に記載の組成物。
  17. 前記複合体の平均直径が０．１μｍ〜０．３μｍ、０．１５μｍ〜０．３μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、０．３μｍ〜０．５μｍ、０．２μｍ〜０．８μｍ、または０．２μｍ〜０．７μｍである、請求項９に記載の組成物。
  18. アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体を含む組成物であって、前記組成物の前記複合体の少なくとも５パーセントの平均直径が０．１から０．９μｍまでの間であり、前記抗体が、抗ＣＤ２０抗体である、リンパ腫を有する哺乳動物を治療するための組成物。
  19. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記リンパ腫が成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍またはホジキンリンパ腫である、請求項１８に記載の組成物。
  21. 前記アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体が、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／リツキシマブ複合体である、請求項１８に記載の組成物。
  22. 前記組成物または前記アルブミンおよびパクリタキセル含有ナノ粒子／抗体複合体がカルボプラチンのような白金化合物などのアルキル化剤または抗炎症剤を含む、請求項１８に記載の組成物。
  23. 前記抗ＣＤ２０ポリペプチド抗体がヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項１８に記載の組成物。
  24. 前記組成物の前記投与が、無増悪生存期間を２５パーセント、５０パーセント、７５パーセント、または１００パーセント増加させるのに有効である、請求項１８に記載の組成物。
  25. 前記組成物の前記投与が、前記リンパ腫を有する哺乳動物集団の腫瘍増殖停止時間の中央値が少なくとも１５０日、１６５日、または１７０日である条件下で行われる、請求項１８に記載の組成物。
  26. 前記組成物の前記複合体の少なくとも５パーセントの平均直径が０．２μｍ〜０．９μｍ、０．２μｍ〜０．８μｍ、０．２μｍ〜０．７μｍ、０．２μｍ〜０．６μｍ、０．２μｍ〜０．５μｍ、または０．２μｍ〜０．４μｍである、請求項１８に記載の組成物。
  27. 前記組成物の前記複合体の少なくとも１０パーセント、５０パーセント、７５パーセント、または９０パーセントの平均直径が０．１から０．９μｍまでの間である、請求項１８に記載の組成物。
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