CN106565610A - 一种2‑苯胺基‑4‑甲基‑6‑（2‑氯丙烯基）嘧啶的制备方法 - Google Patents

一种2‑苯胺基‑4‑甲基‑6‑（2‑氯丙烯基）嘧啶的制备方法 Download PDF

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许惠钢
金宁人
潘志军
郭志超
黄伟
张学
肖庆军
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Jiangsu Dinglong Technology Co Ltd
Zhejiang Ding Long Science And Technology Ltd
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Zhejiang Ding Long Science And Technology Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42—One nitrogen atom

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Abstract

本发明涉及一种2‑苯胺基‑4‑甲基‑6‑(2‑氯丙烯基)嘧啶的制备方法，包括下述步骤：(1)氯化反应：反应装置中投入溶剂和原料2‑苯胺基‑4‑甲基‑6‑丙酰基‑嘧啶后，升温，滴加氯化试剂的溶液，滴毕开始保温反应，取样分析HPLC，控制原料<0.5％时停止反应；(2)后处理：反应液用碱调pH至中性，分液，水层用溶剂萃取，合并有机相，有机相再用水洗，收集有机相，回收溶剂，干燥后得HPLC>98.0％、收率>90％的产物。本发明在提高产品的纯度的同时简化工艺流程，降低反应条件，完全杜绝了含磷废水的产生，使产品更适宜大批量生产。

Description

一种2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学中间体的制备方法，尤其是涉及一种高品质的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法。
背景技术
2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶用于生产芳胺类化合物，是一种重要的化工、医药中间体，也可用于染料、染发剂、材料等等多个领域，有着广泛的市场及应用前景。
目前该化合物的制备方法报道较少，现在已知的有明确报道的是专利EP0347866B1，该专利报道了采用三氯氧磷为氯化试剂的方法，合成目标化合物。对上述专利进行实验验证，发现在生产过程中产生大量的含磷废水，污染严重，不利于工业化生产。
为了绿色合成2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶，本发明经过多次尝试提供了一种制备2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的绿色合成方法。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种新的绿色且低成本的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法。
一种2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，包括下述步骤：
(1)氯化反应：反应装置中投入溶剂和原料2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶后，升温，滴加氯化试剂的溶液，滴毕开始保温反应，取样分析HPLC，控制原料<0.5％时停止反应；
(2)后处理：反应液用碱调pH至中性，分液，水层用溶剂萃取，合并有机相，有机相再用水洗，收集有机相，回收溶剂，干燥后得HPLC>98.0％、收率>90％的产物。
作为优选，步骤(1)中，反应选择的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的任一种。
作为优选，步骤(1)中，氯化试剂选用二氯亚砜、硫酰氯、光气、固光中的任一种。
作为优选，步骤(1)中的溶剂为甲苯，其用量与原料的质量比为4～10：1。
作为优选，氯化试剂选用固光，其用量与原料的摩尔比为0.35～1.05：1。
作为优选，步骤(1)中反应液的保温反应温度为0～110℃，反应时间为0.5～24h。
作为优选，步骤(1)中氯化试剂的滴加温度为0～110℃。
作为优选，步骤(2)中，碱选用为25％的氨水或者10％的片碱水溶液。
作为优选，步骤(2)中，回收溶剂温度为60～65℃。
作为优选，所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，包括下述步骤：
(1)氯化反应：在1L的四口烧瓶中加入120.5g 2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶、480g甲苯，搅拌，并缓慢升温至0～5℃，开始滴加固光溶液，滴毕，于0～5℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；
(2)后处理：反应液滴加25％浓氨水调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物。
本发明在提高产品的纯度的同时简化工艺流程，降低反应条件，完全杜绝了含磷废水的产生，使产品更适宜大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
实施例1
本发明合成路线如下：
在1L的四口烧瓶中加入120.5g(0.5mol)原料(2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶)、480g甲苯，搅拌，并缓慢升温至30～35℃，开始滴加固光溶液(52g/200ml)，滴毕，于30～35℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；反应液中滴加25％浓氨水调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物123.0g，收率为94.8％，HPLC>98.4％。
实施例2
在1L的四口烧瓶中加入120.5g(0.5mol)原料(2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶)、720g甲苯，搅拌，并缓慢升温至50～55℃，开始滴加固光溶液(73.4g/200ml)，滴毕，于50～55℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；反应液中滴加10％片碱水溶液调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物117.7g，收率为90.7％，HPLC>98.0％。
实施例3
在1L的四口烧瓶中加入120.5g(0.5mol)原料(2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶)、960g甲苯，搅拌，并缓慢升温至0～5℃，开始滴加固光溶液(52g/200ml)，滴毕，于30～35℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；反应液中滴加10％片碱水溶液调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物119.8g，收率为92.3％，HPLC>98.9％。
实施例4
在1L的四口烧瓶中加入120.5g(0.5mol)原料(2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶)、480g甲苯，搅拌，并缓慢升温至0～5℃，开始滴加固光溶液(156.0g/200ml)，滴毕，于0～5℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；开始滴加25％浓氨水调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，。有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物125.1g，收率为96.4％，HPLC>98.9％。

Claims (10)

1.一种2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)氯化反应：反应装置中投入溶剂和原料2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶后，升温，滴加氯化试剂的溶液，滴毕开始保温反应，取样分析HPLC，控制原料<0.5％时停止反应；
(2)后处理：反应液用碱调pH至中性，分液，水层用溶剂萃取，合并有机相，有机相再用水洗，收集有机相，回收溶剂，干燥后得HPLC>98.0％、收率>90％的产物。
2.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应选择的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的任一种。
3.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，氯化试剂选用二氯亚砜、硫酰氯、光气、固光中的任一种。
4.根据权利要求2所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的溶剂为甲苯，其用量与原料的质量比为4～10：1。
5.根据权利要求3所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：氯化试剂选用固光，其用量与原料的摩尔比为0.35～1.05：1。
6.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应液的保温反应温度为0～110℃，反应时间为0.5～24h。
7.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯化试剂的滴加温度为0～110℃。
8.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，碱选用为25％的氨水或者10％的片碱水溶液。
9.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，回收溶剂温度为60～65℃。
10.根据权利要求1所述的2-苯胺基-4-甲基-6-(2-氯丙烯基)嘧啶的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)氯化反应：在1L的四口烧瓶中加入120.5g 2-苯胺基-4-甲基-6-丙酰基-嘧啶、480g甲苯，搅拌，并缓慢升温至0～5℃，开始滴加固光溶液，滴毕，于0～5℃下保温反应，取样检测HPLC，当原料<0.5％时停止反应；
(2)后处理：反应液滴加25％浓氨水调节反应液pH至中性，分液，水层用60g×2甲苯萃取2次，合并有机相，有机相用250ml×2水洗两次，收集有机相，有机相60℃减压回收溶剂，得到目标产物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0347866A2 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. Anilinopyrimidine derivatives
JPH03127781A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Kumiai Chem Ind Co Ltd アニリノピリミジン誘導体
CN101619047A (zh) * 2009-08-17 2010-01-06 浙江苏泊尔制药有限公司 一种富马酸喹硫平的制备工艺

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