CN106565416B - Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法 - Google Patents

Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Zn参与的4‑亚甲基‑1‑苯基己‑5‑烯‑3‑醇的制备方法，该方法首先在常温、N2气氛的保护下，将摩尔比为2:1的活化锌粉、1,4‑二溴‑2‑丁炔加入到DMF或THF溶剂中，充分反应后得到有机锌试剂，再将相当于活化锌粉用量1/3的苯丙醛滴加到有机锌试剂中，在25℃或80℃搅拌反应并分离得到最终产物。本发明制备4‑亚甲基‑1‑苯基己‑5‑烯‑3‑醇的方法，所需原料便宜、反应条件温和、操作简单。

Description

Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物的合成及应用技术领域，具体涉及一种活性锌粉参与下的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法。
背景技术
1,3-丁二烯-2-仲醇片段广泛存在于许多天然产物和药物中[Shen,Y.-C.；Wang,L.-T.；Wang,C.H.；Khalil,A.T.；Guh,J.H.Chem.Pharm.Bull.2004,52,108.Prakash,C.V.S.；Hoch,J.M.；Kingston,D.G.I.J.Nat.Prod.2002,65,10.Iwamoto,M.；Ohtsu,H.；Tokuda,H.；Hishino,H.；Matsunaga,S.；Tanaka,R.Bioorg.Med.Chem.2001,9,1911.]。此外，其共轭二烯和烯丙基醇结构使这类化合物可以通过Diels-Alder反应[Phillips,A.J.；Morris,J.C.；Abell,A.D.TetrahedronLett.2000,41,2723.Bear,B.R.；Sparks,S.M.；Shea,K.J.Angew.Chem.Int.Ed.2001,113,864.Bertolini,T.M.；Nguyen,Q.H.；Harvey,D.F.J.Org.Chem.2002,67,8675.]和Shapless环氧化反应[Yanagimoto,D.；Kawano,K.；Takahashi,K.；Ishihara,J.；Hatakeyama,S.Heterocycles2009,77,249.]进行衍生，进一步获得一些重要的具有生物活性的天然产物和药物。因此，发展高效不对称催化合成4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的方法具有十分重要的意义。
目前已有一些合成方法应用于1,3-丁二烯仲醇化合物的合成[Huang,Y.-Y.；Yang,X.；Lv,Z.C.；Cai,C.；Kai,C.；Pei,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,1-5.Naodovic,M.；Xia,G.Y.；Yamamoto,H.Org.Lett.2008,10,4053.Duran-Galvan,M.；Connell,B.T.Eur.J.Org.Chem.2010,2010,2445.]，但普遍存在反应原料较为昂贵，合成过程较为繁琐，产率和选择性较低等问题。
为探索出一条更为廉价和简单高效的合成方法，本发明拟对现有合成方法进行改进，采用炔丙基二溴的有机锌试剂与苯丙醛反应，通过改变添加剂、溶剂和温度等条件，实现4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用有机锌试剂制备4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的方法，相比于现有技术，该方法原料价廉易得、反应条件较为温和、操作简便。本发明所采用的技术方案如下：
一种Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，包括以下步骤：在N2气氛中，将活化的锌粉、1,4-二溴-2-丁炔与有机溶剂混合，充分反应后得到有机锌试剂，接着将苯丙醛滴入有机锌试剂中，一定温度下搅拌反应后分离产物。
上述方案中，锌粉、1,4-二溴-2-丁炔的用量分别相当于苯丙醛当量数的3.0倍和1.5倍。
上述方案中，制备有机锌试剂时，有机溶剂中还添加有相当于苯丙醛当量数3倍的添加剂，所述添加剂为KI、LiBr、TMSCl中的一种。
上述方案中，所述有机溶剂为DMF、THF中的一种。
上述方案中，合成有机锌试剂的反应温度为室温，苯丙醛与有机锌试剂的反应温度为25℃或80℃。
上述方案中，所述分离具体包括：反应结束后先旋蒸去除有机溶剂，接着将反应液置于冰水浴中，向其中加入饱和氯化铵和乙醚溶液搅拌分层，有机层用硅藻土过滤，水相用乙醚洗涤，合并有机相后浓缩、柱层析分离即得4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：合成所需原料价格便宜成本低，反应条件温和、操作简单高效，为后续衍生物奠定了基础。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。
一种Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，该方法首先在常温、N2气氛的保护下，将摩尔比为2:1的活化锌粉、1,4-二溴-2-丁炔加入到DMF或THF溶剂中(还可以加入与活化锌粉等量的添加剂，如KI、LiBr或TMSCl)，充分反应后得到有机锌试剂。将相当于活化锌粉用量1/3的苯丙醛滴加到有机锌试剂中，在25℃或80℃搅拌反应12h。反应结束后先旋蒸去除有机溶剂，接着将反应液置于冰水浴中，向其中加入饱和氯化铵和乙醚溶液搅拌分层，有机层用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相后浓缩、柱层析分离即得产物1,3-丁二烯仲醇。反应方程式如下所示：
本发明所采用的试剂均为普通市售，AR。
实施例1
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水THF和15.89g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为25℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体4.89g，产率为52％。
实施例2
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水DMF和15.89g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为25℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体1.88g，产率为20％。
实施例3
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水THF和15.89g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为80℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体1.41g，产率为15％。
实施例4
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉和24.90g(0.15mol)无机添加剂KI，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水THF和15.89 g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为25℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体3.10g，产率为33％。
实施例5
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉和13.03g(0.15mol)无机添加剂LiBr，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水THF和15.89g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为25℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体2.07g，产率为22％。
实施例6
取500mL干燥过的三口烧瓶，向其中加入9.81g(0.15mol)活化的锌粉和16.30g(0.15mol)无机添加剂TMSCl，抽真空后填充N2保护气体，接着向烧瓶中加入250mL无水THF和15.89g(0.075mol)1,4-二溴-2-丁炔，充分反应后得到有机锌试剂。向有机锌试剂中加入6.5mL(0.05mol)苯丙醛，控制混合溶液温度为25℃搅拌反应12h。反应结束后，先旋蒸去除大部分有机溶剂THF，接着将烧瓶置于冰水浴中并向其中加入饱和氯化铵溶液和乙醚，搅拌分相。有机层利用硅藻土过滤，水相用乙醚萃取2-3次，合并有机相，浓缩、柱层析分离得到浅黄色油状液体3.48g，产率为37％。
为进一步确认产物结构信息，我们对实施例1-6所制备的浅黄色油状液体产物4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇进行了核磁分析，结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30-7.27(m,2H),7.23-7.16(m,3H),6.33(dd,17.8Hz,11.2Hz,1H),5.27(d,1.0Hz,1H),5.22(d,17.8Hz,1H),5.17(s,1H),5.07(d,11.2Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.57(d,3.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ149.11,141.89,136.09,128.52,128.38,125.85,114.39,114.13,70.71,37.93,32.01。
显然，以上实施例仅仅是为了清楚地说明所做的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属技术领域的普通技术人员来说，在上述发明的基础上还可以做出许多其他不同形式的变化或改动，这些变化或改动均应落入本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在N2气氛中，将活化的锌粉、1,4-二溴-2-丁炔与有机溶剂混合，充分反应后得到有机锌试剂，接着将苯丙醛滴入有机锌试剂中，一定温度下搅拌反应后分离产物；所述有机溶剂为DMF、THF中的一种。
2.如权利要求1所述的Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，其特征在于：锌粉、1,4-二溴-2-丁炔的用量分别相当于苯丙醛当量数的3.0倍和1.5倍。
3.如权利要求1所述的Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，其特征在于：制备有机锌试剂时，有机溶剂中还添加有相当于苯丙醛当量数3倍的添加剂，所述添加剂为KI、LiBr、TMSCl中的一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，其特征在于：合成有机锌试剂的反应温度为室温，苯丙醛与有机锌试剂的反应温度为25℃或80℃。
5.如权利要求1所述的Zn参与的4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇的制备方法，其特征在于，所述分离具体包括：反应结束后先旋蒸去除有机溶剂，接着将反应液置于冰水浴中，向其中加入饱和氯化铵和乙醚溶液搅拌分层，有机层用硅藻土过滤，水相用乙醚洗涤，合并有机相后浓缩、柱层析分离即得4-亚甲基-1-苯基己-5-烯-3-醇。
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Benito Alcaide等."Metal-Mediated Carbonyl-1,3-butadien-2-ylation by 1,4-Bis(methanesulfonyl)-2-butyne or 1,4-Dibromo-2-butyne in Aqueous Media: Asymmetric Synthesis of 3-Substituted 3-Hydroxy-â-lactams.《J. Org. Chem.》.2002,第67卷第1925-1928页.
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