CN106543025A - 一种高纯度盐酸多西环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备高纯度(>99％)盐酸多西环素的方法。区别于其他盐酸多西环素的精制方法。将需要精致的盐酸多西环素溶解于水中，通过碱调节溶液的pH值，使多西环素晶体从溶液中析出。然后将多西环素晶体加入氯化氢-乙醇中，反应结晶生成高纯度盐酸多西环素晶体。本发明工艺简单，操作性强，流程时间短，生产成本低，可稳定制备出纯度>99％的盐酸多西环素晶体产品。产品中的异构体含量低于0.1％(标准低于2％)，其他杂质均符合要求，多西环素含量大于99％，完全满足盐酸多西环素制剂产品的生产要求。
Description
技术领域
本发明属于兽用原料药化学合成提纯领域，具体涉及高纯度(≥99％)盐酸多西环素的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素(Doxycyline Hydrochloride，又名强力霉素、盐酸脱氧土霉素)，化学名：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(附图1)，分子量480.90。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。以土霉素Ⅱ为原料经氯代、脱水、氢化、转化和成盐等单元反应而制得的半合成广谱四环素类抗生素药物。主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。还可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和勾端螺旋体感染。
盐酸多西环素产品中的伴随有几种主要的杂质，主要是美他环素，β-多西环素，此外还有其他杂质。其中其他杂质经过结构确认主要为2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素，该物质在极性上与多西环素十分相近，因此在HPLC色谱图上，多西环素与2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素相继出现，分离困难。按照《中国兽药典》盐酸多西环素有关物质要求：美他环素≤2.0％，β-多西环素≤2.0％，其他单个杂质≤1.0％，杂质总量≤4.0％。而在实际生产过程中，盐酸多西环素产品中，其他单个杂质中的2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素含量大多大于1.0％，即使低于1.0％在制成制剂时也会影响杂质的总量。目前，盐酸多西环素的制备以11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料，经氢化还原、成盐生成a-6-脱氧土酶素磺基水杨酸盐，再经碱化生成a-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。
关于盐酸多西环素的精制结晶，一直采用无水乙醇混悬游离碱加入盐酸精制结晶。2004年齐鲁药事报道了盐酸多西环素精制结晶工艺的改进方法，将盐酸用氯化氢-乙醇代替进行盐酸多西环素的精制。然而此种方法制得的盐酸多西环素的纯度不高，而且未控制β-多西环素含量。专利CN102382007(公开日：2012年3月21日)涉及盐酸多西环素的制备方法，该专利涉及一种纯度大于95％的高纯度盐酸多西环素的制备方法。采用的技术路线是将盐酸多西环素溶于水，加入稀酸，降温后，将析出的沉淀过滤脱除，然后向水溶液中加入与水不互溶的溶剂，萃取杂质，分离杂质后，再加入盐酸多西环素的不良溶剂，梯度降温析晶。该方法通过溶析的方法将杂质溶解于与水不互溶的溶剂中，从而达到脱除杂质的目的。优点是可以达到脱除杂质，提高纯度的目的，可操作性强。缺点是：纯度只有95％，利用稀酸进行前处理，容易破坏多西环素，导致收率下降；利用与水不互溶的溶剂进行杂质萃取，增加了溶剂的使用量和残留；将盐酸多西环素的不良溶剂加入水溶液中，由于溶剂比的限制，导致收率降低，溶剂回收成本高。该方法通过精制盐酸多西环素，纯度达到了95％以上，但是未控制杂质的含量。对制剂有关物质控制没有指导。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种制备高纯度(>99％)盐酸多西环素的方法。区别于上述盐酸多西环素的精制方法。
本发明工艺路线的中间体-多西环素如附图2所示。
本发明的目的以如下方式实现：将需要精致的盐酸多西环素溶解于水中，通过碱调节溶液的pH值，使多西环素晶体从溶液中析出。然后将多西环素晶体加入氯化氢-乙醇中，反应结晶生成高纯度盐酸多西环素晶体。
本发明所述高纯度盐酸多西环素的制备方法采用以下技术方案实现：
A、称量盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水，搅拌溶解，待溶解完成后，将盐酸多西环素母液，过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。
B、将步骤A中过滤后的盐酸多西环素滤液，加入反应器中，升温。向反应器中以一定的速度滴加碱调节pH值，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体。
C、反应器中加入氯化氢-乙醇溶液，升温至一定温度，将步骤B中的多西环素游离碱晶体，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入适量盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸多西环素晶体。
所述步骤A使用的纯化水的量与盐酸多西环素的比例为(v：m)5-20：1，优选10:1；
所述步骤A搅拌溶解的时间为10-90分钟，过滤用介质的孔径为1-50μm；
所述步骤B中，温度范围为20-75℃，pH值终点为1.4-3.0；
所述步骤B中，碱的种类为氨水，氢氧化钠，吡啶或碳酸氢钠；
所述步骤B中，碱的滴加速度为碱摩尔总量的1％-20％/分钟；
所述步骤C中，温度范围为20-75℃，多西环素与氯化氢-乙醇的比例为(m/V)为1:3-20；
所述步骤C中，晶种的加入量为盐酸多西环素质量的0.5-3％；
所述步骤C中，氯化氢-乙醇的浓度为5％-36％；
所述步骤C中，离心过滤时间为10-60min；干燥温度为30-70℃，干燥时间为3-15小时。
本发明的有益效果为：工艺简单，操作性强，流程时间短，生产成本低，可稳定制备出纯度>99％的盐酸多西环素晶体产品。
附图说明
图1、盐酸多西环素分子结构图
图2、多西环素分子结构图
具体实施方式
下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。实施例1
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(多西环素)的制备方法(附图2)
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水500ml，搅拌溶解90分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为1μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至20℃。向反应器中以3ml/min的速度滴加2.5％氨水，调节pH值至3.0，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体84.5g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度5％的氯化氢-乙醇溶液，调温至20℃，将干燥的多西环素游离碱晶体84.5g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入0.5g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤10min，30℃下干燥15小时得高纯度盐酸多西环素晶体89.6g。经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.31％，美他环素为0.08％，β-多西环素为0.05％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.46％，杂质总量为0.59％。
实施例2
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺的制备方法(多西环素)(附图2)
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水2000ml，搅拌溶解30分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为30μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至60℃。向反应器中以5ml/min的速度滴加碳酸氢钠，调节pH值至2.1，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体82.9g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度15％的氯化氢-乙醇溶液，调温至30℃，将干燥的多西环素游离碱晶体82.9g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入1.5g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤30min，40℃下干燥10小时得高纯度盐酸多西环素晶体90.1g。经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.40％，美他环素为0.11％，β-多西环素为0.07％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.42％，杂质总量为0.60％。
实施例3
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺的制备方法(多西环素)(附图2)
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水1000ml，搅拌溶解10分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为50μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至50℃。向反应器中以10ml/min的速度滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至1.8，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体83.1g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度36％的氯化氢-乙醇溶液，调温至50℃，将干燥的多西环素游离碱晶体83.1g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入1.0g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤40min，50℃下干燥8小时得高纯度盐酸多西环素晶体88.5g，经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.18％，美他环素为0.10％，β-多西环素为0.09％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.63％，杂质总量为0.82％。
实施例4
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(多西环素)(附图2)的制备方法
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水1500ml，搅拌溶解30分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为30μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至70℃。向反应器中以1ml/min的速度滴加吡啶50ml，调节pH值至1.4，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体81.7g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度25％的氯化氢-乙醇溶液，调温至75℃，将干燥的多西环素游离碱晶体81.7g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入2.0g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤60min，60℃下干燥5小时得高纯度盐酸多西环素晶体91.7g，经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.09％，美他环素为0.08％，β-多西环素为0.15％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.66％，杂质总量为0.91％。
实施例5
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(多西环素)(附图2)的制备方法
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水1000ml，搅拌溶解20分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为20μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至75℃。向反应器中以3ml/min的速度滴加碳酸氢钠，调节pH值至1.6，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体83.3g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度15％的氯化氢-乙醇溶液，调温至60℃，将干燥的多西环素游离碱晶体83.3g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入3.0g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤40min，50℃下干燥15小时得高纯度盐酸多西环素晶体89.9g，经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.06％，美他环素为0.21％，β-多西环素为0.08％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.64％，杂质总量为0.94％。
实施例6
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺(多西环素)(附图2)的制备方法
称量100g盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水800ml，搅拌溶解30分钟后，将盐酸多西环素水溶液，用孔径为10μm的滤纸过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液。将过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，调整温度至60℃。向反应器中以2ml/min的速度滴加氢氧化钠，调节pH值至2.5，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体84.0g。
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸半乙醇半水合物(盐酸多西环素)(附图1)的制备方法
反应器中加入浓度5％的氯化氢-乙醇溶液，调温至50℃，将干燥的多西环素游离碱晶体84.0g，加入反应器中，搅拌溶解。然后加入2.5g盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤60min，70℃下干燥3小时得高纯度盐酸多西环素晶体88.9g，经HPLC检测，盐酸多西环素产品中的多西环素为99.47％，美他环素为0.05％，β-多西环素为0.07％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.41％，杂质总量为0.53％。
实施例7
专利CN102382007方法制备的盐酸多西环素，经过HPLC分析，盐酸多西环素产品中的多西环素为97.80％，美他环素为0.03％，β-多西环素为1.42％，2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素0.75％，杂质总量为2.20％。
异构体含量虽然满足要求，但是远高于本发明制备产品中的盐酸多西环素异构体含量。杂志总量和2-乙酰-2脱碳酰胺多西环素均高于本发明制备的产品。
Claims (9)
1.一种高纯度盐酸多西环素的制备方法，是以盐酸多西环素粗品为原料，采用以下技术步骤：
A、称取盐酸多西环素原料，加入反应器中，然后加入纯化水，搅拌溶解，待溶解完成后，过滤，滤除固体不溶杂质，获得盐酸多西环素水溶液；
B、将步骤A中过滤后的盐酸多西环素水溶液，加入反应器中，升温，向反应器中以一定的速度滴加碱调节pH值，反应结晶，析出固体，过滤，干燥，获得多西环素游离碱晶体；
C、反应器中加入氯化氢-乙醇溶液，升温至一定温度，将步骤B中的多西环素游离碱晶体，加入反应器中，搅拌溶解，加入盐酸多西环素晶种，反应结晶，析出晶体，离心过滤，干燥得高纯度盐酸多西环素晶体。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤A使用的纯化水的量与盐酸多西环素的比例为(v：m)5-20：1，搅拌溶解的时间为10-90分钟，过滤用介质的孔径为1-50μm。
3.如权利要求2所述的制备方法，步骤A使用的纯化水的量与盐酸多西环素的比例为10:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，步骤B升温温度为20-75℃，pH值终点为1.4-3.0。
5.如权利要求1所述的制备方法，步骤B碱的种类为氨水，氢氧化钠，吡啶或碳酸氢钠中的一种，滴加速度为碱摩尔总量的1％-20％/分钟。
6.如权利要求1所述的制备方法，步骤C中升温温度为20-75℃，多西环素与氯化氢-乙醇的比例为(m/V)＝1:3-20。
7.如权利要求1所述的制备方法，步骤C中晶种的加入量为盐酸多西环素质量的0.5-3％。
8.如权利要求1所述的制备方法，步骤C中氯化氢-乙醇的浓度为5％-36％。
9.如权利要求1所述的制备方法，步骤C中，离心过滤时间为10-60min，干燥温度为30-70℃，干燥时间为3-15小时。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170329 |