CN106520890A - 11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮脱氢物的制备方法 - Google Patents

11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮脱氢物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮脱氢物的制备方法，它包括在以无菌水作为水相、以甲苯作为有机相两相发酵溶液中，对11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮进行耐受甲苯的赭曲霉微生物催化处理，制得11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮脱氢物。该方法通过将11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮以分子状态溶解于甲苯溶液中，增加了11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮与耐受甲苯的赭曲霉细胞内的生物酶接触面积，缩短了转化的时间，大大提高了11α‑羟基‑16α,17α‑环氧黄体酮发生C1,2脱氢反应效率。该方法工艺简单、易于工业化生产。

Description

11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法
技术领域
本发明涉及微生物发酵技术领域，尤其是涉及一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法。
背景技术
甾体母核的1、2位，4、5位，7、8位，9、11位，14、15位及16α、17位都可以采用微生物进行脱氢，在这些微生物进行脱氢发应过程中，尤其以甾体母核的C1,2脱氢最为重要。目前有许多临床上常用的甾体化合物需要通过微生物的C1,2脱氢进行生产，例如氢化泼尼松、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、帕拉米松等。其中甾体母核中的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮是一种重要的激素类药物中间体，由其发生的C1,2脱氢制备的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物被广泛应用于激素类药物的合成。
但现有技术中在利用微生物对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮进行C1,2脱氢反应时，微生物通常分散于无菌水中，由于11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮在水中的溶解度范围在1×10-5mol/L～1×10-6mol/L，属于难溶性化合物，因此使得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮与微生物细胞内的生物酶的有效接触十分困难，严重影响了C1,2脱氢反应速度和11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物产率。而目前为了增加11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮在水中的溶解度，通常采用环糊精包埋、底物微粒化、超声波处理、微乳化等方法，但这些方法依然存在微生物催化效果低的缺陷，且上述方法工艺成本较高，难以实现产业化生产。
为了解决以上存在的问题，人们一直在寻求一种理想的技术解决方案。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，该方法可增加11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮与微生物细胞内的生物酶接触面积，缩短微生物转化时间进而能有效提高11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮发生C1,2脱氢反应的效率。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，它包括以下步骤：在以无菌水作为水相、以甲苯作为有机相两相发酵溶液中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮进行耐受甲苯的赭曲霉微生物催化处理，制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物。
基于上述，所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法包括以下步骤：
将所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮溶解于甲苯中制得甲苯乳化溶液，将所述耐受甲苯的赭曲霉和维生素K3分散于无菌水中制得微生物催化液；然后将所述甲苯乳化溶液和所述微生物催化液进行混合制得所述两相发酵溶液，在机械搅拌及25℃～48℃条件下，所述两相发酵溶液中发生微生物催化发应，得到含有11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的催化浑浊液。
基于上述，所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法还包括过滤所述催化浑浊液得到滤饼，采用氯仿/乙醇混合溶剂依次对所述滤饼进行重结晶、分离处理，分别制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物和11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
基于上述，在所述两相发酵溶液中，所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的浓度为1 g/ml～2 g/ml；所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述两相发酵溶液的7%～10%。
需要说明的是，本发明选用的所述耐受甲苯的赭曲霉是对赭曲霉进行培养筛选得到的具有耐甲苯溶液特性的耐受甲苯的赭曲霉Aspergillus ochraccus。
基于上述，所述耐受甲苯的赭曲霉是由以下步骤制得的：
孢子悬液制备：首先将赭曲霉试管菌种接种于土豆斜面培养基，在25℃～28℃培养4 d～7 d生成黄色孢子，然后将所述黄色孢子转接到酵母膏斜面培养基斜面上，于25℃～28℃培养7 d～10 d，制得生产用斜面；然后采用无菌水冲洗所述生产斜面获得孢子悬液；其中控制所述孢子悬液的浓度为4×106～8×106个/ml，所述土豆斜面培养基包括：土豆150 g/L～200 g/L、葡萄糖10 g/L～20 g/L、琼脂15 g/L～20 g/L、酵母膏0.5 g/L～1 g/L、无菌水1000 ml～1500 ml，且所述土豆斜面培养基的pH值为6.8；
菌体的制备：将所述孢子悬液按8%～10％的接种量接种到液体培养基并于28℃～30℃下培养24 h～30 h，经抽滤处理制得所述耐受甲苯的赭曲霉；其中，所述液体培养基包括：葡萄糖15 g/L～20 g/L、蛋白胨10 g/L～20 g/L、酵母膏8 g/L～20 g/L、MgSO4 1 g/L～2g/L、无菌水1000 ml～1500 ml，且所述液体培养基的pH值为5.8。
本发明采用所述耐受甲苯的赭曲霉对所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮进行C1,2脱氢反应的发应过程如下：
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明在以无菌水作为水相、以甲苯作为有机相两相发酵溶液中，对所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮进行耐受甲苯的赭曲霉微生物催化处理，通过将所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮以分子状态溶解于所述甲苯溶液中，增加所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮与所述耐受甲苯的赭曲霉细胞内的生物酶接触面积缩短了转化的时间，大大提高了所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的转化率。在所述两相发酵溶液中进行耐受甲苯的赭曲霉催化20h～30h后，所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率最高可达99.1％。同时在采用所述氯仿/乙醇混合溶剂对微生物催化后的产物进行重结晶时，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收率大于88%，11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的纯度大于98%；对微生物催化的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率大于5%，回收的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮纯度大于98%。该方法工艺简单、易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中的工艺流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，该制备方法工艺流程图如图1所示，该方法具体包括以下步骤：
1、耐受甲苯的赭曲霉的制备
首先将赭曲霉试管菌种接种于土豆斜面培养基，于28℃恒温培养7d生成黄色孢子，然后将所述黄色孢子转接在酵母膏斜面培养基斜面上，于28℃培养7d，制得生产用斜面；然后采用无菌水冲洗所述生产斜面获得孢子悬液，控制所述孢子悬液的浓度为8×106个/ml；其中，所述土豆斜面培养基中包括：土豆200 g/L、葡萄糖20 g/L、琼脂20 g/L、酵母膏1 g/L、无菌水1000 ml，且所述土豆斜面培养基的pH值为6.8；
然后将所述孢子悬液按10％的接种量接入液体培养基并于30℃下培养24h，经抽滤处理制得所述耐受甲苯的赭曲霉；其中，所述液体培养基中包括：葡萄糖20 g/L、蛋白胨20 g/L、酵母膏20 g/L、MgSO4 2g/L、无菌水1000ml，且所述液体培养基的pH值为5.8。
2、两相体系中的转化
将所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮溶解于甲苯中制得甲苯乳化溶液，将所述耐受甲苯的赭曲霉和维生素K3分散于无菌水中形成微生物催化液，然后将所述甲苯乳化溶液和所述微生物催化液进行混合形成所述两相发酵溶液，在机械搅拌和25℃温度下对所述两相发酵溶液进行微生物催化，得到含有11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的催化浑浊液。
其中，在所述两相发酵液中，所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述水/甲苯两相发酵溶液的10%；且每100 ml所述两相发酵液中含2g所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
3、产品的回收
25℃温度下，采用板框过滤机在0.24Mpa压力条件下，对所述催化浑浊液进行过滤得到滤饼，干燥所述滤饼；然后将干燥后的所述滤饼溶解于氯仿/乙醇混合溶剂中并过滤掉不溶物，制得重结晶溶液。对所述重结晶溶液依次进行浓缩、重结晶、加乙醇过滤处理得到母液和重结晶过滤物；所述重结晶过滤物在60℃温度下烘干至恒重从而制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物；所述母液经浓缩、过滤、60℃温度下烘干至恒重制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
对所述两相发酵溶液进行耐受甲苯的赭曲霉微生物催化20h后，经高效液相色谱(HPLC)分析，微生物催化后的所述两相发酵溶液中由11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率为98.5％；且在所述产品的回收步骤中，对所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收率为90%，回收的所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物纯度为99.1%；对所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率为8%，回收的所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮纯度为99%。
实施例2
本实施例提供一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，具体制备步骤与实施例1中的步骤大致相同，不同之处在于本实施例中，
在所述两相体系中的转化步骤中，控制所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述水/甲苯两相发酵溶液的7%；每100 ml所述发酵液中添加1g所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
在本实施例中，所述水/甲苯两相发酵溶液进行微生物催化30h后，经高效液相色谱(HPLC)分析，所述水/甲苯两相发酵溶液中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率为98.7％；且在产品的回收步骤中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收收率为90%，纯度为91%；对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率为10%，纯度为98%。
实施例3
本实施例提供一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，具体制备步骤与实施例1中的步骤大致相同，不同之处在于本实施例中在所述两相体系中的转化步骤中，控制所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述水/甲苯两相发酵溶液的8%；每100 ml所述发酵液中添加1.5g所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
本实施例所述水/甲苯两相发酵溶液进行微生物催化20h后，经高效液相色谱(HPLC)分析，所述水/甲苯两相发酵溶液中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率为98.6％；且在产品的回收步骤中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收收率为90.5%，纯度为91%；对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率为11%，纯度为98.2%。
实施例4
本实施例提供一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，具体制备步骤与实施例1中的步骤大致相同，不同之处在于本实施例中在所述两相体系中的转化步骤中，控制所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述水/甲苯两相发酵溶液的9%；每100 ml所述发酵液中添加1.5g所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
本实施例所述水/甲苯两相发酵溶液进行微生物催化22h后，经高效液相色谱(HPLC)分析，所述水/甲苯两相发酵溶液中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率为98.3％；且在产品的回收步骤中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收收率为90.2%，纯度为91%；对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率为11.5%，纯度为98.5%。
实施例5
本实施例提供一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，具体制备步骤与实施例1中的步骤大致相同，不同之处在于本实施例中在所述两相体系中的转化步骤中，控制所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述水/甲苯两相发酵溶液的10%；每100 ml所述发酵液中添加2g所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
本实施例所述水/甲苯两相发酵溶液进行生物催化24h后，经高效液相色谱(HPLC)分析，所述水/甲苯两相发酵溶液中11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮转化为11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的转化率为99.1％；且在产品的回收步骤中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的回收收率为91%，纯度为91.5%；对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的回收率为10%，纯度为98.5%。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (5)

1.一种11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，它包括在以无菌水作为水相、以甲苯作为有机相的两相发酵溶液中，对11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮进行耐受甲苯的赭曲霉微生物催化处理，制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物。
2.根据权利要求1所述的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
将所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮溶解于甲苯中制得甲苯乳化溶液，将所述耐受甲苯的赭曲霉和维生素K3分散于无菌水中制得微生物催化液；然后将所述甲苯乳化溶液和所述微生物催化液进行混合制得所述两相发酵溶液，在机械搅拌及25℃～48℃条件下，所述两相发酵溶液中发生微生物催化发应，得到含有11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的催化浑浊液。
3.根据权利要求2所述的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，其特征在于，它还包括过滤所述催化浑浊液得到滤饼，采用氯仿/乙醇混合溶剂依次对所述滤饼进行重结晶、分离处理，分别制得11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物和11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮。
4.根据权利要求2或3所述的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，其特征在于，在所述两相发酵溶液中，所述11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮的浓度为0.01 g/ml～0.02 g/ml；所述耐受甲苯的赭曲霉的接种量占所述两相发酵溶液的7%～10%。
5.根据权利要求4所述的11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮脱氢物的制备方法，其特征在于，所述耐受甲苯的赭曲霉主要是由以下步骤制得的：
孢子悬液制备：首先将赭曲霉试管菌种接种于土豆斜面培养基，在25℃～28℃条件下培养4 d～7 d后生成黄色孢子，然后将所述黄色孢子转接在酵母膏斜面培养基斜面上，于25℃～28℃培养7 d～10 d制得生产用斜面；然后采用无菌水冲洗所述生产斜面获得孢子悬液；其中控制所述孢子悬液的浓度为4×106～8×106个/ml；所述土豆斜面培养基中包括：土豆150 g/L～200 g/L、葡萄糖10 g/L～20 g/L、琼脂15 g/L～20 g/L、酵母膏0.5 g/L～1g/L、无菌水1000 ml～1500 ml，且所述土豆斜面培养基的pH值为6.8；
菌体的制备：将所述孢子悬液按8%～10％的接种量接种到液体培养基，在28℃～30℃下培养24 h～30 h，经抽滤处理制得所述耐受甲苯的赭曲霉；其中，所述液体培养基中包括：葡萄糖15 g/L～20 g/L、蛋白胨10 g/L～20 g/L、酵母膏8 g/L～20 g/L、MgSO4 1 g/L～2 g/L、无菌水1000 ml～1500 ml，且所述液体培养基的pH值为5.8。
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CN113736843A (zh) * 2021-08-10 2021-12-03 丽江映华生物药业有限公司 一种霉菌脱氢物精品的制备方法

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