CN106492287A - 一种铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途，该人工晶状体包括人工晶状体本体和连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒，连接层连接于人工晶状体本体的赤道部。该人工晶状体通过将人工晶状体本体的赤道部进行羟基改性，再化学键合铁基磁性纳米颗粒得到。该人工晶状体对人工晶状本体的光学性能无影响，具有良好的生物兼容性，能够实时可控杀死晶状体上皮细胞，能有效地降低白内障的复发率，解决了后发性白内障这一重大临床问题；该人工晶状体使化学物质能够有选择性的作用于晶体上皮细胞而不损伤眼内其它组织，为后发性白内障的预防提供了新思路，新途径和新方法。

Description

一种铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于人工晶状体技术领域，涉及一种人工晶状体及其制备方法和用途，尤其涉及一种用于预防和/或治疗后发性白内障的铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途。
背景技术
白内障晶状体混浊，俗称白内障，随着全球人口老龄化，发病率以及患病人口总数都在不断增加。白内障已经成为全球第一位致盲眼病，在全球共4000-4500万盲人中，因白内障致盲者占46％。目前，我国就有白内障患者670万，每年新增白内障盲人约130万，由于白内障导致视物不清甚至失明，给白内障患者造成巨大的生活不便及痛苦。通过手术摘除白内障晶状体以及眼内人工晶状体(IOL)植入术是目前治疗白内障最有效的方法。然而，白内障手术后患者仍然面临着一个重大问题—后发性白内障(PCO)。后发性白内障(简称后发障)指白内障囊外摘除术后，或外伤性白内障部分皮质吸收后所形成的晶状体后囊膜混浊，又称后囊膜混浊，是白内障囊外摘除术后影响视力最常见的并发症。后发性白内障的主要成因是白内障术后残留于前囊下或赤道部的晶状体上皮细胞(LEC)迁移至后囊，使视轴区的后囊出现不同程度的残余晶状体上皮细胞增殖、迁移、纤维化，从而影响视力。另外，晶状体上皮细胞还可发生纤维化，引起晶状体囊收缩。它的发病率在成人为30-50％(5年内)，其中有20％-30％的患者因后发障而再度失明，有43％的患者因后发障而再次手术，儿童后发性白内障的发病率为100％。目前防治后发障的方法一般从几个方面入手：手术方式的改进，人工晶状体的设计以及药物免疫等方法。
目前，手术后囊切开或激光仍是治疗后发性白内障的主要手段，也带来了一系列并发症，包括IOL损伤，术后眼压升高，黄斑囊样水肿，视网膜脱离，以及IOL脱位。在手术中使用物理方法清除晶体上皮，但实际上用物理方法很难完全清除上皮，这些技术需要额外的时间，可能会增加损伤，导致血房水屏障的破坏增加，损伤又刺激了残留LEC的增殖。药物及化学方法有彻底去除上皮细胞的可能，药物法抑制药物除去或破坏残留晶状体上皮细胞增殖和迁移是非常有效的，但是药物及化学方法存在药物对其他组织毒副作用的问题，在损伤上皮细胞的同时，也会对眼内其他组织产生毒性损伤，这仍是未能很好解决的问题，此外，还有有效药物浓度持续时间短，需要持续给药的问题。
近年来，随着科学技术的发展，磁性纳米材料在生物医学上的应用开始广泛起来，磁热疗成为一项重要的治疗疾病的辅助手段并卓有成效。磁热疗是通过植入或介入的方法使磁介质适形分布于治疗靶区内，在外部中频交变磁场的作用下，治疗靶区内快速形成高温区，选择性杀死靶区内细胞，同时不伤及周围正常组织。磁热疗具有创伤小、痛苦小、治疗时间短、保护正常组织功能、介质一次植入后可重复治疗等特点。目前，德国、日本和美国等均已有临床成功案例。
现存几种治疗白内障方法并不能很好的预防后发障。在本领域迫切需要一种操作简便、实时可控、选择性好的有效的方法防治后发障。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种铁基磁性纳米颗粒区域修饰人工晶状体及其制备方法和用途，所述人工晶状体为铁基磁性纳米颗粒区域修饰的人工晶状体，对人工晶状本体的光学性能无影响，具有良好的生物兼容性，能够实时可控杀死晶状体上皮细胞，可以有效的降低白内障的复发率，解决了后发性白内障这一重大临床问题；所述铁基磁性纳米颗粒区域修饰的人工晶状体能够有选择性地作用于晶体上皮细胞而不损伤眼内其它组织，为后发性白内障的预防提供了新思路，新途径和新方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种人工晶状体，所述人工晶状体包括人工晶状体本体和连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒，所述连接层连接于人工晶状体本体的赤道部。
优选地，所述连接层通过共价修饰到人工晶状体本体的赤道部。所述连接层的目的是将铁基磁性纳米颗粒连接到人工晶状体本体的赤道部上。
所述二氧化硅包裹的铁基磁性纳米颗粒连接于人工晶状体本体的赤道部，优选二氧化硅层包裹的铁基磁性纳米颗粒共价修饰到人工晶状体本体的赤道部，所述连接也可为其它形式的连接，只要能够将铁基磁性纳米颗粒固定在人工晶状体本体的赤道部即可。
所述铁基磁性纳米颗粒包括四氧化三铁、氧化铁(Fe2O3)、碳化铁、铁粉或金属掺杂型铁氧体(MFe2O4，其中，M选自Mn、Fe、Co或Ni中的任意一种或至少两种的组合，例如M为Mn与Fe，Co与Ni等)中的任意一种或至少两种的组合，典型但非限制性的铁基磁性纳米颗粒为氧化铁与四氧化三铁，氧化铁与碳化铁，铁粉与金属掺杂型铁氧体，优选为四氧化三铁。
优选地，所述铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，如5nm、8nm、22nm、35nm、48nm、50nm、63nm、75nm、78nm、80nm、85nm、90nm或95nm等，优选为3-30nm，更优选为4-20nm。所述铁基磁性纳米颗粒是指单独的铁基磁性纳米颗粒，其表面不包裹连接层。所述铁基磁性纳米颗粒的粒径在微米级则达不到磁热效果。
优选地，所述连接层包括二氧化硅层。所述连接层也可为其它物质，只要所述连接层能够连接于人工晶状体本体，并且具有生物相容性，对人体无害即可。
优选地，所述连接层的厚度为5-25nm，如8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、20nm、22nm或24nm等。所述连接层的厚度在微米级则达不到磁热效果。
所述人工晶状体本体可为本领域中通常使用的人工晶状体。这类人工晶状体能够很好地模仿人眼原始晶状体折射功能，透明度高，生物相容性好，优选地，所述人工晶状体本体的材质选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅凝胶、水凝胶、丙烯酸酯聚合物(如亲水性丙烯酸酯聚合物和/或疏水性丙烯酸酯聚合物)、记忆性材料或硅胶中的任意一种或至少两种的组合。典型但非限制性的组合如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)与硅凝胶，水凝胶与丙烯酸酯聚合物，记忆性材料与硅胶，硅凝胶、水凝胶与丙烯酸酯聚合物。
本发明的目的之一还在于提供一种如上所述的人工晶状体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体浸入连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中；
(3)将步骤(2)处理后的人工晶状体本体加热进行反应，反应结束后得到所述人工晶状体。
本发明提供的人工晶状体的制备方法首先将人工晶状体本体的赤道部修饰上羟基，之后再利用羟基与连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒之间的反应将铁基磁性纳米颗粒化学键合到人工晶状体本体的赤道部，从而得到铁基磁性纳米颗粒修饰的人工晶状体。
步骤(1)具体为：采用遮盖物将人工晶状体本体赤道部位之外的表面遮盖住，对人工晶状体本体进行等离子体表面处理，使其赤道部位修饰上羟基。
优选地，所述遮盖物包括胶带。所述遮盖物还可为其他物质，只要能够起到保护人工晶状体本体赤道部以外的区域不带上羟基即可。所述遮盖物在加热处理之后揭掉。
优选地，所述胶带选自3M胶带。
所述人工晶状体本体可为本领域中通常使用的人工晶状体。这类人工晶状体能够很好地模仿人眼原始晶状体折射功能，透明度高，生物相容性好，优选地，步骤(1)所述人工晶状体本体的材质选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅凝胶、水凝胶、丙烯酸酯聚合物(如亲水性丙烯酸酯聚合物和/或疏水性丙烯酸酯聚合物)、记忆性材料或硅胶中的任意一种或至少两种的组合。典型但非限制性的组合如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)与硅凝胶，水凝胶与丙烯酸酯聚合物，记忆性材料与硅胶，硅凝胶、水凝胶与丙烯酸酯聚合物。
利用等离子体表面处理在人工晶状体本体上修饰上羟基的方法优质、高效、节能而且环保。本领域技术人员还可使用其它的方法在人工晶状体本体上修饰羟基。
优选地，所述等离子体表面处理的放电气源选自氩气、氮气、二氧化碳或氧气中的任意一种或至少两种的组合。典型但非限制性的组合如氩气与氮气，氩气与二氧化碳，氩气、二氧化碳与氧气，氧气、二氧化碳与氧气。
优选地，所述等离子体表面处理的放电功率为14-200W，如20W、25W、28W、30W、35W、38W、40W、45W、50W、80W、100W、120W、130W、150W或180W等，优选为29.6W。
优选地，所述等离子体表面处理的时间为1-600min，如3min、5min、8min、10min、20min、30min、50min、100min、150min、200min、300min、400min、500min或550min等，优选为5min。
步骤(2)所述铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，如5nm、8nm、22nm、35nm、48nm、50nm、63nm、75nm、78nm、80nm、85nm、90nm或95nm等，优选为3-30nm，更优选为4-20nm。以四氧化三铁纳米颗粒为例，四氧化三铁的粒径为3-30nm，如5nm、8nm、12nm、15nm、18nm、20nm、23nm、25nm或28nm等，优选为4-10nm。所述四氧化三铁纳米颗粒是指单独的四氧化三铁纳米颗粒，其表面不包裹连接层。
优选地，步骤(2)所述铁基磁性纳米颗粒，以四氧化三铁纳米颗粒为例，通过如下方法制备得到：取一定的乙酰丙酮铁和三甘醇加入到回流加热反应装置中，在磁力搅拌和Ar气保护的条件下，将反应装置缓慢加热至沸腾，并保持回流一段时间。冷却后向反应溶液中加入乙酸乙酯使生成的四氧化三铁纳米颗粒产生絮凝，磁性分离黑色产物，清洗5次，分散到乙醇中，即得到稳定的Fe3O4乙醇胶体溶液。四氧化三铁纳米颗粒的制备属于现有技术，本领域技术人员还可使用其它方法得到四氧化三铁纳米颗粒。
优选地，步骤(2)所述连接层为二氧化硅层，所述二氧化硅层的厚度为5-25nm，如12nm、15nm、18nm、20nm、22nm或25nm等。
二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：
在室温搅拌的条件下，取一定量的Fe3O4胶体、去离子水、无水乙醇和正硅酸乙醇(TEOS)加入到150mL的锥形瓶中，然后加入氨水(质量分数26％)催化TEOS水解、缩合，反应12h后，磁性分离产物，用超纯水洗涤多次彻底除去未反应的原料，即得到二氧化硅层包覆的四氧化三铁纳米颗粒。
所述二氧化硅包裹的其它铁基磁性纳米颗粒的制备方法与二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法相似，仅需把四氧化三铁纳米颗粒替换为相应的其它铁基磁性纳米颗粒即可。
步骤(2)所述连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液的浓度为1-100mg/mL，如3mg/mL、5mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、50mg/mL、70mg/mL、80mg/mL或90mg/mL等，优选为12mg/mL。
优选地，步骤(2)所述连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液的体积为0.1-10mL，如0.5mL、1mL、2mL、3mL、5mL、6mL、7mL或9mL等，优选为2mL。
如上所述浓度与体积的连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液可以达到实验所需磁热效果。浓度、体积过大则造成材料的浪费；浓度、体积过小则达不到所需磁热效果。
优选地，步骤(2)中赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中浸泡的时间为1-20min，如2min、3min、5min、8min、10min、12min、15min或18min等，优选为5min。浸泡时间长则耗时，浸泡时间短则达不到实验所需的磁热效果。
步骤(3)所述加热的温度为20-100℃，如30℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃等，优选为60℃。温度高则造成能源浪费，温度低则反应达不到实验所需磁热效果。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为2-60h，如3h、5h、8h、10h、12h、15h、20h、25h、30h、40h、50h或55h等，优选为12h。时间长则造成能源浪费，时间短则达不到实验所需磁热效果。
作为优选的技术方案，所述方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用遮盖物遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子表面体处理的放电功率为14-200W，处理的时间为1-600min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为1-100mg/mL，体积为0.1-10mL的二氧化硅包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中浸泡1-20min，其中，溶液中铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，二氧化硅层的厚度为5-25nm；
(3)将步骤(2)处理得到的人工晶状体本体加热至20-100℃，反应2-60h，去除遮盖物，得到所述人工晶状体。
本发明的目的之一还在于提供一种如上所述的人工晶状体在制备防治后发性白内障的人工晶状体材料中的用途。
所述人工晶状体中的铁基磁性纳米颗粒对人工晶状体本体的光学性能无影响，并且具有良好的生物兼容性，能够实时可控杀死晶状体上皮细胞，能有效的降低白内障的复发率，解决了后发性白内障这一重大临床问题；所述人工晶状体使化学物质能够有选择性地作用于晶体上皮细胞而不损伤眼内其它组织，为后发性白内障的预防提供了新思路、新途径和新方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的人工晶状体采用铁基磁性纳米颗粒区域修饰在人工晶状体的赤道部位，对人工晶状本体的光学性能无影响，具有良好的生物兼容性，当在外部中频交变磁场的作用下，能够实时可控、选择性杀死上皮细胞。目前，后发性白内障的主要成因是白内障术后残留于前囊下或赤道部的晶状体上皮细胞(LEC)迁移至后囊，使视轴区的后囊出现不同程度的残余晶状体上皮细胞增殖、迁移、纤维化，从而影响视力。上述铁基磁性纳米颗粒区域修饰在人工晶状体赤道部位被植入到晶状体囊中后，结合术后的磁热辅助治疗，能够有选择性的作用于术后残留的晶体上皮细胞而不损伤眼内其它组织，同时可以根据后发障情况反复进行磁热治疗，无需重新手术开刀，可以有效的降低白内障的复发率，复发率可降低50％，防止后囊混浊化发生，避免病人进行二次手术的痛苦，解决了后发性白内障这一重大临床问题；
本发明提供的人工晶状体使化学物质为后发性白内障的预防提供了新思路、新途径和新方法。
附图说明
图1是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体的结构示意图。
图2是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体的光学性能图。
图3a是实施例1提供的人工晶状体本体的磁热图片。
图3b是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体的磁热图片。
图4是实施例1提供的人工晶状体本体和四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体的生物相容性图。
图5是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体与细胞共培养在交变磁场作用下的升温曲线图。
图6是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体的细胞毒性结果图。
图7是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体反复磁热效果图。
图8a、图8b和图8c是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体植入兔眼的手术过程。
图9是实施例1提供的四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体植入兔眼的防治后发性白内障效果图。
其中，1，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒修饰区域；2，人工晶状体本体。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但所提供的实施例仅是说明性的而并不意欲限制本发明。
实施例1
一种人工晶状体，如图1所示。所述人工晶状体包括人工晶状体本体和表面包裹有二氧化硅层的四氧化三铁纳米颗粒，所述二氧化硅层键合于人工晶状体本体的赤道部位；所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为8nm；所述二氧化硅层的厚度为22nm；所述人工晶状体本体的材质为亲水性丙烯酸酯聚合物。
所述人工晶状体的制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用3M胶带遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子体表面处理的放电气源为氩气，放电功率为29.6W，等离子体处理的时间为5min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为12mg/mL，体积为2mL的二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中浸泡5min，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为8nm；二氧化硅层的厚度为22nm；
(3)将步骤(2)得到的人工晶状体本体加热至60℃，反应12h，去除3M胶带，得到所述人工晶状体。
步骤(2)所述四氧化三铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：取一定的乙酰丙酮铁和三甘醇加入到回流加热反应装置中，在磁力搅拌和Ar气保护的条件下，将反应装置缓慢加热至沸腾，并保持回流一段时间。冷却后向反应溶液中加入乙酸乙酯使生成的四氧化三铁纳米颗粒产生絮凝，磁性分离黑色产物，清洗5次，分散到乙醇中，即得到稳定的Fe3O4乙醇胶体溶液。
步骤(2)所述二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：
在室温(10-35℃)搅拌的条件下，取一定量的Fe3O4胶体、去离子水、无水乙醇和正硅酸乙醇(TEOS)加入到150mL的锥形瓶中，然后加入氨水(质量分数26％)催化TEOS水解、缩合，反应12h后，磁性分离产物，用超纯水洗涤多次彻底除去未反应的原料，即得到二氧化硅层包覆的四氧化三铁纳米颗粒。
对制得的人工晶状体进行如下性能测试：
1、人工晶状体的光学性能
所述人工晶状体的光学性能测试，主要利用分光光度计测试人工晶状体的光谱透过率，仪器为岛津公司UV-2600型紫外-可见分光光度计，波长扫描范围为200.0-800.0nm。人工晶状体光谱透过率曲线如附图2所示。从图中2可以看出：所述四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体材料在400-800nm的可见光范围内透过率均高于85％，符合人工晶状体材料的要求。
2、人工晶状体的磁热实验
所述人工晶状体的磁热性能测试如图3所示。所述四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体在交变磁场作用下，设置磁场参数为：外加电流为400A，磁场频率250千赫兹。从图中可以看出：区域修饰四氧化三铁纳米颗粒的赤道部位温度明显升高，说明所述人工晶状体能够在赤道部位产生明显的磁热效应。
3、人工晶状体的生物相容性
1)试验样品的制备
将人工晶状体裁成直径6.0mm，厚1.0mm的圆盘，用75％的乙醇浸泡过夜后在120℃下高温灭菌1小时；
2)人晶状体上皮细胞SRA0104(HLE)细胞的培养
在含10.0％的胎牛血清和100.0U/mL青霉素以及100.0μg/mL链霉素的DMEM培养基中培养人晶状体上皮细胞SRA0104(HLE)细胞，培养温度为37.0℃，湿润空气中CO2的浓度为5.0％；培养细胞直至其对数生长期，用胰酶消化分散细胞；通过细胞计数板用细胞培养液将细胞悬浮液的浓度调整至6.0×103/孔，向96孔培养板内每孔加入100uL细胞悬浮液。将培养板放入含5.0％二氧化碳的培养箱内，在37.0℃的温度下培养24小时；
3)人晶体上皮细胞SRA0104(HLE)细胞与人工晶状体试验样品共培养
从培养箱内取出培养板，弃去原培养液，每孔加入100uL的新鲜细胞培养液。将人工晶状体样品轻轻放入培养板孔内并使其沉于皿底。设计两组实验：不放人工晶状体及放置四氧化三铁纳米颗粒区域修饰的人工晶状体，每种样品平行操作3孔。将培养板放入含5.0％二氧化碳的培养箱内，在37.0℃的温度下进行共培养。在共培养第1天、2天、4天和7天，利用结晶紫染色在倒置相差显微镜下对共培养后细胞形态学改变进行定性观察，结果如图4所示。从图中可以看出，与人工晶状体材料共培养的细胞保持着良好的多边形态并伸出伪足，随着培养时间的延长，细胞可繁殖为融合的细胞单层，没有观察到细胞碎屑、脱离等现象。
4、人工晶状体的细胞毒性实验
取培养至对数生长期的细胞，通过细胞计数板用细胞培养液将细胞悬浮液的浓度调整至6.0×103/孔，向96孔培养板内每孔加入100uL细胞悬浮液。将培养板放入含5.0％二氧化碳的培养箱内，在37.0℃的温度下培养24小时。从培养箱内取出培养板，用倒置相差显微镜检查培养细胞情况。弃去原培养液，每孔加入100uL的新鲜细胞培养液。将人工晶状体样品轻轻放入培养板孔内并使其沉于皿底，设计三组实验，分别为放置人工晶状体不进行交变磁场作用实验组、单独交变磁场作用不放置人工晶状体实验组以及放置人工晶状体同时交变磁场作用实验组。设置磁场参数为：外加电流为400A，磁场频率250千赫兹，交变磁场作用时间10min，每种样品平行操作3孔。将培养板放入含5.0％二氧化碳的培养箱内，在37.0℃的温度下进行共培养。采用FLIR E40红外成像仪对人工晶状体的温度进行记录，如图5所示，从图中可以看出：放置人工晶状体不进行交变磁场作用实验组、单独交变磁场作用不放置人工晶状体实验组在磁场10min后，温度基本没有任何变化。而放置人工晶状体同时交变磁场作用实验组在磁场作用10min后，温度上升到53℃左右，说明所述人工晶状体的在交变磁场作用下能够产生磁热效应。培养24h后，用CCK-8试剂盒检测细胞存活率。弃去孔内培养基，PBS冲洗两次，加入CCK-8和基础培养基1:9比例的混合物100uL，37℃下孵育4h。用酶标仪测定吸光度，检测波长450nm，参比波长630nm。
细胞活性的计算公式如下：细胞活性(％)＝As实验孔/Ac空白孔×100％。
其中，As表示试验样品不同实验条件(放置人工晶状体不进行交变磁场作用、单独交变磁场作用不放置人工晶状体以及放置人工晶状体同时交变磁场作用)的吸光度；Ac表示只有细胞和培养基的空白对照的吸光度。图6是三组实验样品的测试结果图，从图中可以看出：放置人工晶状体不进行交变磁场作用实验组、单独交变磁场作用不放置人工晶状体实验组在磁场作用10min，细胞培养24h后，细胞活性基本没有任何变化。而放置人工晶状体同时交变磁场作用实验组在交变磁场作用10min，细胞培养24h后，细胞活性小于1％，说明所述人工晶状体的在交变磁场作用下产生磁热效应能够将细胞杀死，可以用于防治后发性白内障。
5、人工晶状体磁热效应重复性测试
将上述进行磁热效应细胞毒性测试实验的人工晶状体回收，重新在交变磁场(外加电流为400A，磁场频率250千赫兹)作用下测试，发现在重新测试6次试验中，人工晶状体均能达到很好的磁热效果，如图7所示。说明所述人工晶状体在植入兔眼中后，可以根据后发障发病情况，实时可控、反复进行磁热治疗。
6、人工晶状体的活体实验
选取健康新西兰白兔60只雌雄各半。在手术过程中，兔眼经历打开囊膜，乳化抽取晶状体，植入纳米人工晶状体，术后缝合的过程。图8a、图8b和图8c依次展示了其中的过程。每只动物左眼植入实验材料，右眼植入人工晶体对照材料。手术后，由动物自由进食。术后第3天将兔眼置于交变磁场(外加电流为400A，磁场频率250千赫兹)下作用5-15min，之后每隔一周磁热治疗一次。术后15天、30天、80天分别用裂隙灯显微镜观察后发障发展情况，实验结果如图9所示，实验组在80天的观察过程中，没有发现明显的后发性白内障情况；而对照组，在15天已经观察到了晶状体上皮细胞的无序生长带来的浑浊现象，30-80天的观察发现已经形成了纤维化，即后发性白内障。术后结果30只兔子未发生后发性白内障，复发率可降低50％。
实施例2
一种人工晶状体，如图1所示。所述人工晶状体包括人工晶状体本体和表面包裹有二氧化硅层的四氧化三铁纳米颗粒，所述二氧化硅层键合于人工晶状体本体的赤道部位；所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为3nm；所述二氧化硅层的厚度为5nm；所述人工晶状体本体的材质为硅凝胶。
所述人工晶状体的制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用3M胶带遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子体表面处理的放电气源为氮气，放电功率为14W，等离子体处理的时间为600min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为100mg/mL，体积为0.1mL的二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中浸泡20min，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为3nm；二氧化硅层的厚度为5nm；
(3)将步骤(2)得到的人工晶状体本体加热至20℃，反应60h去除3M胶带，得到所述人工晶状体。
步骤(2)所述四氧化三铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：取一定的乙酰丙酮铁和三甘醇加入到回流加热反应装置中，在磁力搅拌和Ar气保护的条件下，将反应装置缓慢加热至沸腾，并保持回流一段时间；冷却后向反应溶液中加入乙酸乙酯使生成的四氧化三铁纳米颗粒产生絮凝，磁性分离黑色产物，清洗5次，分散到乙醇中，即得到稳定的Fe3O4乙醇胶体溶液。
步骤(2)所述二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：
在室温(10-35℃)搅拌的条件下，取一定量的Fe3O4胶体、去离子水、无水乙醇和正硅酸乙醇(TEOS)加入到150mL的锥形瓶中，然后加入氨水(质量分数26％)催化TEOS水解、缩合，反应12h后，磁性分离产物，用超纯水洗涤多次彻底除去未反应的原料，即得到二氧化硅层包覆的四氧化三铁纳米颗粒。
实施例3
一种人工晶状体，如图1所示。所述人工晶状体包括人工晶状体本体和表面包裹有二氧化硅层的四氧化三铁纳米颗粒，所述二氧化硅层键合于人工晶状体本体的赤道部位；所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为30nm，所述二氧化硅层的厚度为25nm；所述人工晶状体本体的材质为水凝胶。
所述人工晶状体的制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用3M胶带遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子体表面处理的放电气源为体积比为1:1的氮气和氧气，放电功率为200W，等离子体处理的时间为1min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为1mg/mL，体积为10mL的二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中浸泡1min，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为30nm；二氧化硅层的厚度为25nm；
(3)将步骤(2)得到的人工晶状体本体加热至100℃，反应2h，去除3M胶带，得到所述人工晶状体。
其中，步骤(2)所述二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法同实施例2中的方法相同，只需控制好四氧化三铁纳米颗粒的粒径和二氧化硅层的厚度即可。
实施例4
一种人工晶状体，如图1所示。所述人工晶状体包括人工晶状体本体和表面包裹有二氧化硅层的四氧化三铁纳米颗粒，所述二氧化硅层键合于人工晶状体本体的赤道部位；所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为4nm；所述二氧化硅层的厚度为15nm；所述人工晶状体本体的材质为丙烯酸酯聚合物。
所述人工晶状体的制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用3M胶带遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子体表面处理的放电气源为氩气、氮气、二氧化碳或氧气，放电功率为29.6W，等离子体处理的时间为5min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为12mg/mL，体积为2mL的二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中浸泡5min，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为4nm；二氧化硅层的厚度为15nm；
(3)将步骤(2)得到的人工晶状体本体加热至60℃，反应12h，去除3M胶带，得到所述人工晶状体。
其中，步骤(2)所述二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法同实施例2中的方法相同，只需控制好四氧化三铁纳米颗粒的粒径和二氧化硅层的厚度即可。
实施例5
一种人工晶状体，如图1所示。所述人工晶状体包括人工晶状体本体和表面包裹有二氧化硅层的四氧化三铁纳米颗粒，所述二氧化硅层键合于人工晶状体本体的赤道部位；所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为20nm；所述二氧化硅层的厚度为10nm；所述人工晶状体本体的材质为硅胶。
所述人工晶状体的制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用3M胶带遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，所述等离子体表面处理的放电气源为二氧化碳，放电功率为29.6W，等离子体处理的时间为5min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为12mg/mL，体积为2mL的二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中浸泡5min，二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒溶液中所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径为20nm；二氧化硅层的厚度为10nm；
(3)将步骤(2)得到的人工晶状体本体加热至60℃，反应12h，去除3M胶带，得到所述人工晶状体。
其中，步骤(2)所述二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法同实施例2中的方法相同，只需控制好四氧化三铁纳米颗粒的粒径和二氧化硅层的厚度即可。
另外，实施例1-5中四氧化三铁纳米颗粒及二氧化硅层包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法还可采用其它的方法制备得到：先用水热法制备出200nm水溶性纳米Fe3O4，再以水溶性纳米Fe3O4为核，以TEOS为硅源，采用法在其表面生长出SiO2层(Deng Y,QiD,Deng C,Zhang X,Zhao D.Superparamagnetic High-Magnetization Microsphereswith an Fe3O4@SiO2Core and Perpendicularly Aligned Mesoporous SiO2Shell forRemoval of Microcystins.Journal of the American Chemical Society.2008,130:28-9)；
还可以通过如下方法制备得到：首先用热分解法制备出3-19nm且能很好地分散在环己烷等有机溶剂中的磁性Fe3O4纳米粒子，然后用水、Igepal CO-520、环己烷配制出合适的W/O微乳液作为纳米反应器，最后制备出所需的磁性Fe3O4@SiO2复合纳米粒子(Ding HL,Zhang YX,Wang S,Xu JM,Xu SC,Li GH.Fe3O4@SiO2Core/Shell Nanoparticles:TheSilica Coating Regulations with a Single Core for Different Core Sizes andShell Thicknesses.Chemistry of Materials.2012,24:4572-80)。
这两种方法是制备Fe3O4@SiO2复合纳米粒子的经典方法，可根据实际应用的需要对具体反应条件进行选择和调整。
实施例6
一种人工晶状体，除将四氧化三铁纳米颗粒替换为粒径为20nm的氧化铁纳米颗粒外，其余与实施例1相同。
所述人工晶状体的制备方法中，除将二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒替换为二氧化硅包裹的粒径为20nm的氧化铁纳米颗粒外，其余与实施例1所述的制备方法相同。
其中，所述粒径为20nm的氧化铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：取1200mL左右的去离子水放入大烧杯中，将氮气通入水中50min，除去水中的氧气。在500mL的圆底烧瓶中放入5.16g的FeCl3·6H2O和3.54g的FeSO4·7H2O(Fe2+：Fe3+大约为2：1，Fe2+的量可以稍微多点，Fe2+容易被氧化)，N2保护条件下，加入200mL除去氧气的去离子水中，搅拌至完全溶解，取25％的浓氨水12mL，稀释到50mL，迅速加到圆底烧瓶中。开始反应时发现液体立刻变成黑色，然后继续反应40min。待反应结束以后利用磁铁吸附分离法将磁性颗粒吸附到底部，洗涤6-7遍(先放到超声波清洗机中超声15min左右，然后放在磁铁上静置15min，观察会发现黑色物质聚集在容器的底部，弃去上清液，加入去离子水，快速机械搅拌15min，再置于超声波清洗机中超声，磁铁吸附，如此重复操作数次，直至将剩余的反应离子洗干净)。洗涤结束后，加入400mL的去离子水，充分机械搅拌，超声分散，用一定浓度的盐酸调节pH，使pH调节到3.0左右。将得到的样品放入三孔圆底烧瓶中，置于90℃的恒温水中，机械搅拌3h，同时三孔烧瓶的一个孔用空气泵通空气，另一个孔用冷凝管通冷凝水，待反应完全后，会发现液体由黑色变成了红棕色。得到20nm的Fe2O3纳米颗粒(胡国伟，Fe2O3磁性纳米颗粒负载盐酸阿霉素对肿瘤细胞HepG2的研究，硕士学位论文，2014年06月12日)。
所述氧化铁纳米颗粒还可以通过如下方法制备得到：利用FeCl3溶液在油酸/油酸盐体系中发生水解，180℃水热反应12h，制备出平均尺寸为15nm的Fe2O3纳米颗粒(Wang S-B,Min Y-L,Yu S-H.Synthesis and Magnetic Properties of Uniform HematiteNanocubes.The Journal of Physical Chemistry C.2007；111:3551-4)。
所述二氧化硅包裹的粒径为20nm的氧化铁纳米颗粒的制备方法除将四氧化三铁纳米颗粒替换为20nm的氧化铁纳米颗粒外，其余与实施例1中所述的二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法相同。
实施例7
一种人工晶状体，除将四氧化三铁纳米颗粒替换为粒径为14nm的碳化铁纳米颗粒外，其余与实施例1相同。
所述人工晶状体的制备方法中，除将二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒替换为二氧化硅包裹的粒径为14nm的碳化铁纳米颗粒外，其余与实施例1所述的制备方法相同。
其中，所述粒径为14nm的碳化铁纳米颗粒通过如下方法制备得到：通过将预先制备的单质铁纳米颗粒放入三甲基苯的体系中，利用五羰基铁分解产生的CO作为碳源，在高压氢气气氛下对单质铁碳化，获得了单分散的碳化铁纳米颗粒。用氩气代替氢气，可控制单质铁晶种碳化的程度，还能获得具有铁/碳化铁核壳结构的纳米材料(Meffre A,MehdaouiB,Kelsen V,Fazzini PF,Carrey J,Lachaize S,et al.A Simple Chemical Routetoward Monodisperse Iron CarbideNanoparticles Displaying Tunable Magnetic andUnprecedented HyperthermiaProperties.Nano Letters.2012；12:4722-8)。
此外，还可以通过如下方法制备得到粒径为20nm的碳化铁纳米颗粒：
以十八胺作为溶剂，在卤素作用下，羰基铁在较低温度下能率先分解产生结晶性好的单质铁纳米颗粒。进一步升高温度，单质铁可以催化溶剂分子的分解而产生碳源，对单质铁进行碳化，从而能一步法制备Fe5C2纳米颗粒，粒径为20nm(Yang C,Zhao H,Hou Y,MaD.Fe5C2Nanoparticles:A Facile Bromide-Induced Synthesis and as an Active Phasefor Fischer–Tropsch Synthesis.Journal of the American Chemical Society.2012；134:15814-21)。
所述二氧化硅包裹的碳化铁纳米颗粒的制备方法除将四氧化三铁纳米颗粒替换为碳化铁纳米颗粒外，其余与实施例1中所述的二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法相同。
实施例8
一种人工晶状体，除将四氧化三铁纳米颗粒替换为粒径为100nm的铁纳米颗粒外，其余与实施例1相同。
所述人工晶状体的制备方法中，除将二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒替换为二氧化硅包裹的粒径为100nm的铁纳米颗粒外，其余与实施例1所述的制备方法相同。
所述二氧化硅包裹的铁纳米颗粒的制备方法除将四氧化三铁纳米颗粒替换为铁纳米颗粒外，其余与实施例1中所述的二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法相同。
实施例9
一种人工晶状体，除将四氧化三铁纳米颗粒替换为粒径为20nm的金属掺杂型铁氧体MFe2O4(M＝Mn、Fe、Co、Ni)纳米颗粒外，其余与实施例1相同。
所述人工晶状体的制备方法中，除将二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒替换为二氧化硅包裹的粒径为20nm的金属掺杂型铁氧体纳米颗粒外，其余与实施例1所述的制备方法相同。
其中，所述粒径为20nm的金属掺杂型铁氧体纳米颗粒通过水热方法制备得到(何楷，几种磁性氧化物纳米材料的合成与表征，硕士学位论文，哈尔滨工业大学，2006年06月)。
所述二氧化硅包裹的金属掺杂型铁氧体纳米颗粒的制备方法除将四氧化三铁纳米颗粒替换为金属掺杂型铁氧体纳米颗粒外，其余与实施例1中所述的二氧化硅包裹的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法相同。
对实施例2-9得到的人工晶状体进行性能测试，测试条件与实施例1中所述的测试条件相同。结果表明：实施例2-9得到的人工晶状体的性能与实施例1得到的人工晶状体的性能相似，其在400-800nm的可见光范围内透过率均高于85％，符合人工晶状体材料的要求；能够在赤道部位产生明显的磁热效应；人晶体上皮细胞SRA0104(HLE)细胞与人工晶状体试验样品共培养时，细胞保持着良好的多边形态并伸出伪足，随着培养时间的延长，细胞可繁殖为融合的细胞单层，没有观察到细胞碎屑、脱离等现象；在交变磁场作用下产生磁热效应能够将细胞杀死，可以用于防治后发性白内障，且白内障复发率能够降低50％。
另外，控制实施例2-9中的铁基磁性纳米颗粒的粒径为3nm或200nm，分别进行性能测试，测试条件与实施例1中所述的测试条件相同。结果表明：得到的人工晶状体在400-800nm的可见光范围内透过率均高于85％；能够在赤道部位产生明显的磁热效应；人晶体上皮细胞SRA0104(HLE)细胞与人工晶状体试验样品共培养时，细胞保持着良好的多边形态并伸出伪足，随着培养时间的延长，细胞可繁殖为融合的细胞单层，没有观察到细胞碎屑、脱离等现象；在交变磁场作用下产生磁热效应能够将细胞杀死，可以用于防治后发性白内障，且白内障复发率能够降低50％。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种人工晶状体，其特征在于，所述人工晶状体包括人工晶状体本体和连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒，所述连接层连接于人工晶状体本体的赤道部。
2.根据权利要求1所述的人工晶状体，其特征在于，所述铁基磁性纳米颗粒包括四氧化三铁、氧化铁、碳化铁、铁粉或金属掺杂型铁氧体中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氧化三铁；
优选地，所述铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，优选为3-30nm，更优选为4-20nm；
优选地，所述连接层包括二氧化硅层；
优选地，所述连接层的厚度为5-25nm。
3.根据权利要求1或2所述的人工晶状体，其特征在于，所述人工晶状体本体的材质选自聚甲基丙烯酸甲酯、硅凝胶、水凝胶、丙烯酸酯聚合物、记忆性材料或硅胶中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3之一所述人工晶状体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体浸入连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中；
(3)将步骤(2)处理后的人工晶状体本体加热进行反应，反应结束后得到所述人工晶状体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体为：采用遮盖物将人工晶状体本体赤道部位之外的表面遮盖住，对人工晶状体本体进行等离子体表面处理，使其赤道部位修饰上羟基；
优选地，所述遮盖物包括胶带；
优选地，所述胶带选自3M胶带；
优选地，步骤(1)所述人工晶状体本体的材质选自聚甲基丙烯酸甲酯、硅凝胶、水凝胶、丙烯酸酯聚合物、记忆性材料或硅胶中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述等离子体表面处理的放电气源选自氩气、氮气、二氧化碳或氧气中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述等离子体表面处理的放电功率为14-200W，优选为29.6W；
优选地，所述等离子体表面处理的时间为1-600min，优选为5min。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，优选为3-30nm，进一步优选为4-20nm；
优选地，步骤(2)所述连接层为二氧化硅层，所述二氧化硅层的厚度优选为5-25nm。
7.根据权利要求4-6之一所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液的浓度为1-100mg/mL，优选为12mg/mL；
优选地，步骤(2)所述连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液的体积为0.1-10mL，优选为2mL；
优选地，步骤(2)中赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在连接层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中浸泡的时间为1-20min，优选为5min。
8.根据权利要求4-7之一所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述加热的温度为20-100℃，优选为60℃；
优选地，步骤(3)所述反应的时间为2-60h，优选为12h。
9.根据权利要求4-8之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将人工晶状体本体赤道部位之外的表面用遮盖物遮盖住，采用等离子体表面处理将人工晶状体本体的赤道部位修饰上羟基，其中，等离子表面体处理的放电功率为14-200W，处理时间为1-600min；
(2)将赤道部位修饰了羟基的人工晶状体本体在浓度为1-100mg/mL，体积为0.1-10mL的二氧化硅层包裹的铁基磁性纳米颗粒溶液中浸泡1-20min，其中，铁基磁性纳米颗粒的粒径为3-200nm，二氧化硅层的厚度为5-25nm；
(3)将步骤(2)处理得到的人工晶状体本体加热至20-100℃，反应2-60h，之后去除遮盖物，得到所述人工晶状体。
10.一种根据权利要求1-3之一所述的人工晶状体在制备防治后发性白内障的人工晶状体材料中的用途。
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