CN106467534A - 一种硫酸艾沙康唑鎓化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法，以及依据该方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物。所述纯化获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物纯度高、粗品中主要有关物质含量显著降低。

Description

一种硫酸艾沙康唑鎓化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药化学领域，更具体涉及硫酸艾沙康唑鎓化合物及其纯化方法与药物组合物。
背景技术
硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazonium sulfate)为抗真菌药物，2015年被美国FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉菌病，商品名CRESEMBA。硫酸艾沙康唑鎓的化学结构如式I所示。
艾沙康唑鎓(Isavuconazonium)为式II所示的艾沙康唑(Isavuconazole)的水溶性前药。WO99/45008A1中公开了艾沙康唑；WO01/032652A2的实施例7中则记载了艾沙康唑鎓氯化物盐酸盐。
发明内容
本发明提供了一种纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法，以及由此方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物。依据本发明方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物具有纯度高、粗品中主要有关物质含量显著降低的优点。
本发明提供一种纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法，包括：(a)将硫酸艾沙康唑鎓粗品溶于水、有机溶剂A、有机溶剂B的混合溶液；(b)向步骤(a)获得的硫酸艾沙康唑鎓溶液中滴加有机溶剂C；(c)搅拌析晶，分离获得所述硫酸艾沙康唑鎓化合物。
另一方面，本发明还提供了一种硫酸艾沙康唑鎓化合物，由以下方法纯化获得：(a)将硫酸艾沙康唑鎓粗品溶于水、有机溶剂A、有机溶剂B的混合溶液；(b)向步骤(a)获得的硫酸艾沙康唑鎓溶液中滴加有机溶剂C；(c)搅拌析晶，分离获得所述硫酸艾沙康唑鎓化合物。
本发明中有机溶剂A是指R1-O-CH2-CH2OH，R1为C1～3烷基；优选地有机溶剂A为2-甲氧基乙醇。
本发明中有机溶剂B是指R2-C(＝O)-R3和/或四氢呋喃，R2为C1～3烷基，R3为C1～3烷基；优选地有机溶剂B为丙酮和/或四氢呋喃；更优选地有机溶剂B为丙酮、或者四氢呋喃；最优选地有机溶剂B为丙酮。
本发明中有机溶剂C是指R4-C(＝O)O-R5，R4为C1～3烷基，R5为C1～3烷基；优选地有机溶剂C为乙酸乙酯。
本发明中R1、R2、R3、R4、R5独立地选自C1～3烷基；C1～3烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明步骤(a)中所述硫酸艾沙康唑鎓粗品，与水的质量体积比优选地为1：(0.3～1)；与有机溶剂A的质量体积比优选地为1：(0.3～1)；与有机溶剂B的质量体积比优选地为1：(8～15)。步骤(a)中硫酸艾沙康唑鎓粗品与步骤(b)中有机溶剂C的质量体积比优选地为1：(8～15)。本发明中，质量体积比为m：n，是指比值相当于m克的质量与n毫升体积的比值。
本发明中，步骤(a)中所述混合溶液的温度优选地为0～20℃；步骤(b)中滴加有机溶剂C时，溶液温度优选地为0～20℃；步骤(c)中搅拌析晶时，溶液温度优选地为0～15℃。
本发明中，步骤(c)中搅拌析晶时间优选地为8～16小时。
进一步地，对本发明步骤(c)分离获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物进行干燥；所述干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、20～45℃真空干燥。优选地为冷冻干燥；所述冷冻干燥是指将步骤(c)分离获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物溶于水中进行冷冻干燥。
第二方面，本发明提供了一种无定形的硫酸艾沙康唑鎓。同时本发明还提供了一种制备无定形硫酸艾沙康唑鎓方法：将硫酸艾沙康唑鎓溶于水中冷冻干燥获得。.
示例性地，依据本发明提供的纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物即为无定形的硫酸艾沙康唑鎓。
第三方面，由本发明提供的纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物，或者本发明提供的无定形的硫酸艾沙康唑鎓，可以进一步地配制成药物组合物。所述药物组合物的组成可以依据市售药品CRESEMBA的处方；由硫酸艾沙康唑鎓、甘露醇与pH调节剂组成。从减少药物组合物中组分数量的角度考虑，所述pH调节剂优选地为硫酸。但常见的pH调节剂都不影响配制成所述药物组合物。所述pH调节剂的量为当药物组合物溶于水形成水溶液，水溶液中硫酸艾沙康唑鎓浓度为186mg/mL时，水溶液pH优选地为1～2，更优选地为1.2～1.6。所述药物组合物中，硫酸艾沙康唑鎓与甘露醇的质量比优选地为(7～9)：2；更优选地为31：8。
依据本发明提供的纯化硫酸艾沙康唑鎓粗品的方法获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物具有纯度高、粗品中主要有关物质含量显著降低的有益的技术效果。纯化后的硫酸艾沙康唑鎓化合物纯度优选不低于98.5％，更优选不低于99％，显著高于以打浆等方法纯化获得结果。并且粗品中含量较高的3个有关物质的含量都显著降低，单个最高含量优选不超过1％，更优选不超过0.5％。同时本发明提供的硫酸艾沙康唑鎓粗品纯化方法工艺简单，易于工业化。
附图说明
图1为硫酸艾沙康唑鎓粗品201#、粗品301#的HPLC图谱
图2为实施例1获得的硫酸艾沙康唑鎓成品的HPLC图谱
图3为实施例3获得的硫酸艾沙康唑鎓成品的XRPD图谱
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制。
试验例1硫酸艾沙康唑鎓粗品
依据CN1387529A实施例7中工艺制备艾沙康唑鎓氯化物盐酸盐。艾沙康唑鎓氯化物盐酸盐经制备液相洗脱换盐、冷冻干燥可以制得硫酸艾沙康唑鎓粗品。对获得的硫酸艾沙康唑鎓粗品201#、粗品301#进行检测。粗品中的三个主要有关物质分别标记为有关物质A、B、C；其含量检测结果如表-1所示，相应的HPLC图谱如图1所示。
表-1
A B C 纯度(％)
粗品201# 1.16 1.68 4.41 91.81
粗品301# 0.65 2.03 2.62 92.33
HPLC检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-三氟乙酸(99：0.9：0.1)为流动相A；以乙腈-三氟乙酸(99.9：0.1)为流动相B，按表-1进行梯度洗脱；流速为1.0mL/min；柱温为40℃；检测波长为280nm。
试验例2
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL丙酮，在室温(10～30℃)下打浆2小时，过滤，用丙酮(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL乙酸乙酯，在室温下打浆2小时，过滤，用乙酸乙酯(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL异丙醇，在室温下打浆2小时，过滤，用异丙醇(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入20mL四氢呋喃，在室温下打浆2小时，过滤，用四氢呋喃(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。
对获得的硫酸艾沙康唑鎓试验精制品进行HPLC检测，检测条件与试验1相同；结果如表-2所示。结果显示，使用丙酮和四氢呋喃打浆效果较好，产品纯度较高；从收率来看，丙酮打浆精制收率明显高于四氢呋喃。
表-2
溶剂组别 A B C 纯度(％) 收率(％)
丙酮 0.71 1.24 2.63 95.18 85.50
乙酸乙酯 0.85 0.69 3.15 92.75 83.50
异丙醇 0.82 1.74 3.02 94.29 81.0
四氢呋喃 0.50 0.62 1.59 96.37 68.0
试验例3
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL 2-甲氧基乙醇，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯20mL，搅拌16小时，无产品析出。(组别3.1)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL 2-甲氧基乙醇，室温下搅拌溶解，滴加二氯甲烷20mL，搅拌16小时，无产品析出。(组别3.2)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL 2-甲氧基乙醇，室温下搅拌溶解，滴加甲苯20mL，搅拌16小时，有油状物析出。(组别3.3)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL 2-甲氧基乙醇与15mL丙酮，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用丙酮(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.4)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL水与15mL丙酮，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用丙酮(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.5)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL 2-甲氧基乙醇与15mL四氢呋喃，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用四氢呋喃(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.6)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入1mL水与15mL四氢呋喃，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用四氢呋喃(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.7)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入0.5mL 2-甲氧基乙醇、1mL水与15mL丙酮，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用丙酮(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.8)
取硫酸艾沙康唑鎓粗品301#2g，加入0.5mL 2-甲氧基乙醇、1mL水与15mL四氢呋喃，室温下搅拌溶解，滴加乙酸乙酯10mL，搅拌析晶16小时，过滤，用四氢呋喃(1mL*3)洗涤，干燥，得硫酸艾沙康唑鎓试验精制品。(组别3.9)
对获得的硫酸艾沙康唑鎓试验精制品进行HPLC检测，检测条件与试验1相同；结果如表-3所示。
表-3
溶剂组别 A B C 纯度(％) 收率(％)
3.4 0.42 1.31 0.69 96.79 72.63
3.5 0.49 1.35 0.81 96.66 71.89
3.6 0.68 1.07 1.25 96.35 71.24
3.7 0.65 0.98 1.32 96.33 70.58
3.8 0.19 1.29 0.35 97.49 75.50
3.9 0.56 0.86 0.91 97.08 73.03
实施例1
于5L反应瓶中加入丙酮(2.1L)、纯化水(90mL)、2-甲氧基乙醇(170mL)，开启搅拌，将反应液冷至5～15℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温0～10℃滴入乙酸乙酯(1.4L)。滴毕，反应液控温0～5℃搅拌析晶10h。过滤，滤饼用适量丙酮(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2.3L纯化水(5～15℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例2
于5L反应瓶中加入丙酮(1.5L)、纯化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，开启搅拌，将反应液冷至10～20℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温5～15℃滴入乙酸乙酯(2.5L)。滴毕，反应液控温5～15℃搅拌析晶16h。过滤，滤饼用适量丙酮(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用1.7L纯化水(10～20℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例3
于5L反应瓶中加入丙酮(2.2L)、纯化水(170mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，开启搅拌，将反应液冷至10～15℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温5～10℃滴入乙酸乙酯(1.5L)。滴毕，反应液控温0～5℃搅拌析晶14h。过滤，滤饼用适量丙酮(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2.4L纯化水(5～10℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例4
于5L反应瓶中加入丙酮(2.5L)、纯化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(55mL)，开启搅拌，将反应液冷至0～15℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温10～20℃滴入乙酸乙酯(1.8L)。滴毕，反应液控温5～15℃搅拌析晶8h。过滤，滤饼用适量丙酮(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用3.4L纯化水(0～10℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例5
于5L反应瓶中加入丙酮(1.7L)、纯化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(85mL)，开启搅拌，将反应液冷至0～10℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温0～10℃滴入乙酸乙酯(1.7L)。滴毕，反应液控温0～10℃搅拌析晶12h。过滤，滤饼用适量丙酮(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2.6L纯化水(0～15℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例6
于5L反应瓶中加入四氢呋喃(1.4L)、纯化水(85mL)、2-甲氧基乙醇(90mL)，开启搅拌，将反应液冷至10～15℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温5～10℃滴入乙酸乙酯(2.2L)。滴毕，反应液控温0～10℃搅拌析晶10h。过滤，滤饼用适量四氢呋喃(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用3.1L纯化水(10～20℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例7
于5L反应瓶中加入四氢呋喃(1.6L)、纯化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(85mL)，开启搅拌，将反应液冷至15～20℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温0～10℃滴入乙酸乙酯(1.8L)。滴毕，反应液控温0～5℃搅拌析晶14h。过滤，滤饼用适量四氢呋喃(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2.8L纯化水(0～10℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例8
于5L反应瓶中加入四氢呋喃(1.9L)、纯化水(55mL)、2-甲氧基乙醇(80mL)，开启搅拌，将反应液冷至5～15℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温5～20℃滴入乙酸乙酯(1.6L)。滴毕，反应液控温5～15℃搅拌析晶8h。过滤，滤饼用适量四氢呋喃(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2.2L纯化水(5～15℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例9
于5L反应瓶中加入四氢呋喃(2.3L)、纯化水(80mL)、2-甲氧基乙醇(170mL)，开启搅拌，将反应液冷至0～10℃。将170g粗品加入反应瓶中，搅拌至溶解。控温10～15℃滴入乙酸乙酯(1.5L)。滴毕，反应液控温10～15℃搅拌析晶16h。过滤，滤饼用适量四氢呋喃(0～20℃)洗涤，将所得滤饼用2L纯化水(5～15℃)溶解，冷冻干燥，得硫酸艾沙康唑鎓成品。
实施例10
对实施例1～9获得的硫酸艾沙康唑鎓成品进行检测，检测条件与试验例1相同；结果如表-4所示。
表-4
实施例 A B C 纯度(％) 收率(％)
1 0.11 0.47 0.16 99.21 77.53％
3 0.18 0.49 0.12 99.11 78.18％
5 0.15 0.46 0.13 99.16 77.76％
7 0.31 0.34 0.24 99.01 78.59％
9 0.29 0.39 0.22 99.04 76.41％

Claims (10)

1.一种式I所示硫酸艾沙康唑鎓化合物，
其特征在于，所述硫酸艾沙康唑鎓化合物由硫酸艾沙康唑鎓粗品纯化获得，纯化方法为：
(a)将硫酸艾沙康唑鎓粗品溶于水、有机溶剂A、有机溶剂B的混合溶液；
(b)向步骤(a)获得的硫酸艾沙康唑鎓溶液中滴加有机溶剂C；
(c)搅拌析晶，分离获得所述硫酸艾沙康唑鎓化合物；
有机溶剂A是指R1-O-CH2-CH2OH；有机溶剂B是指R2-C(＝O)-R3和/或四氢呋喃；有机溶剂C是指R4-C(＝O)O-R5；R1、R2、R3、R4、R5独立地选自C1～3烷基。
2.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于：
步骤(a)中硫酸艾沙康唑鎓粗品，与水的质量体积比为1：(0.3～1)，与有机溶剂A的质量体积比为1：(0.3～1)，与有机溶剂B的质量体积比为1：(8～15)；
步骤(a)中硫酸艾沙康唑鎓粗品与步骤(b)中有机溶剂C的质量体积比为1：(8～15)。
3.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于：
步骤(a)中所述混合溶液的温度为0～20℃；步骤(b)中滴加有机溶剂C时，溶液温度为0～20℃；步骤(c)中搅拌析晶时，溶液温度为0～15℃。
4.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于：有机溶剂A为2-甲氧基乙醇；有机溶剂B为丙酮和/或四氢呋喃；有机溶剂C为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于还包括对步骤(c)分离获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物进行干燥。
6.根据权利要求5所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于所述干燥选自喷雾干燥、冷冻干燥、20～45℃真空干燥；优选地所述干燥为将步骤(c)分离获得的硫酸艾沙康唑鎓化合物溶于水中进行冷冻干燥。
7.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物，其特征在于步骤(c)中搅拌析晶时间为8～16小时。
8.含有权利要求1～7中任一项所述的硫酸艾沙康唑鎓化合物的药物组合物，其特征在于由所述硫酸艾沙康唑鎓化合物、甘露醇与pH调节剂组成；所述pH调节剂为硫酸；优选地所述pH调节剂的量为当药物组合物溶于水形成水溶液，水溶液中硫酸艾沙康唑鎓浓度为186mg/mL时，水溶液pH为1～2；优选地水溶液pH为1.2～1.6。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述硫酸艾沙康唑鎓化合物与甘露醇的质量比为(7～9)：2；优选地所述硫酸艾沙康唑鎓化合物与甘露醇的质量比为31：8。
10.一种式I所示硫酸艾沙康唑鎓，其为无定形的形式，
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