CN106466563A

CN106466563A - 一种抗凝血血液透析膜的制备方法

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Publication number: CN106466563A
Application number: CN201510521084.8A
Authority: CN
Inventors: 戈旭亚; 于海军
Original assignee: JIANGSU LANGSHENG LIFE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JIANGSU LANGSHENG LIFE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2015-08-21
Filing date: 2015-08-21
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2035-08-21
Also published as: CN106466563B

Abstract

本发明涉及一种抗凝血血液透析膜的制备方法，将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水按质量比以0.01～0.2:1加入反应釜内，加入水解催化剂在55～95℃温度下回流1.5～2h，得到具有羧基和胺基活性基团的改性聚乙烯吡咯烷酮；将清洁后的血液透析膜浸泡在改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，浸泡时间控制在0.5～50h，取出静置、晾干；将血液透析膜浸泡于交联剂溶液中进行交联反应，在血液透析膜表面和膜孔内部得到含有改性聚乙烯吡咯烷酮基团的功能层；先用正己烷、再用乙醇，最后用去离子水对改性血液透析膜进行清洗，出去残留的反应物和溶剂。本发明在血液透析膜表面和膜孔内部形成稳定的抗凝血功能层，能改善血液透析膜性能。

Description

一种抗凝血血液透析膜的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗凝血血液透析膜的制备方法，属于中空纤维血液透析膜技术领域。

背景技术

血液透析是治疗广大急、慢性肾功能衰竭患者的主要手段，在血液透析产品中血液透析膜至关重要。而在透析过程中，生物相容性差的血液透析膜与血液接触时，可能会破坏血红细胞，使血小板活化、聚集，进而形成血栓，造成凝血，阻塞膜纤维管道，影响透析的进行和降低透析治疗的效果。

目前在临床方面，还没有一种人工医用生物材料能完美应用在人体内。血液相容性是生物材料最重要的性能指标，抗凝血性能更是决定生物材料能否被广泛应用的决定性因素。目前，常用的如聚砜(PSF)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚砜(PES)、聚酰胺(PA)和聚丙烯腈(PAN)等合成血液透析膜孔径较大，对水的通透性和超滤率高，对中大分子毒素的清除率高，还具有良好的力学性能、柔韧性和一定的生物相容性，应用较多，但是它们的抗凝血性能不够理想，在血液透析过程中会引发一些并发症。这些并发症主要包括以下几个方面：过敏反应、低氧血症、凝血纤溶异常、免疫功能低下、脂质代谢紊乱、透析性骨病、营养不良及对残余肾功能的影响，因此，开发抗凝血、生物相容好的血液透析膜以高效、安全地完成透析过程是目前医学与膜技术领域的研究热点之一。

PVP(聚乙烯吡咯烷酮)是一种水溶性线性的聚酰胺，具有优良综合性能的材料，常作为制备超滤膜的致孔剂，同时它也具有优异的生物相容性和亲水性，可减少在血液侧膜表面形成的蛋白吸附层，且不易产生凝血、溶血等不良反应，所以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)常常用于对血液透析膜进行修饰。在制膜过程中，PVP是一种常用的添加剂，经常被用做为透析膜或分离膜的致孔剂。在透析膜成膜过程中，添加少量的高分子化合物，如将聚乙烯吡咯烷酮到制膜液中，所制成的膜具有很高的孔隙率，孔之间的相互贯通性较好，同时，会形成一个亲水性的膜表面。由于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的分子量较大，在透析膜内部，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与聚合物之间相互缠绕，从而保存在透析膜结构中。但是作为一种水溶性高分子聚合物，在透析膜的制备和使用过程中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)会溶于水而发生流失，从而造成血液透析膜抗凝血性能的损失。

发明内容

本发明的目的是提供具有制作过程简单，反应条件可控，成本低廉，易于工业生产，能改善血液透析膜抗凝血性能的一种抗凝血血液透析膜的制备方法。

本发明为达到上述目的的技术方案是：一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：

⑴、对聚乙烯吡咯烷酮进行水解处理：将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水按质量比以 0.01～0.2:1加入反应釜内，再加入酸性水解催化剂或碱性水解催化剂，在55～95℃温度下回流1.5～2h，得到具有羧基和胺基活性基团的改性聚乙烯吡咯烷酮，加热蒸去剩余的去离子水，得到改性聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥、备用；

⑵、血液透析膜表面涂覆改性聚乙烯吡咯烷酮：将清洁后的血液透析膜浸泡在改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，按质量百分比，所述的改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液按质量百分比包括5％～35％的改性聚乙烯吡咯烷酮和剩余的去离子水，血液透析膜的浸泡时间控制0.5～50h，使血液透析膜的表面吸附有改性聚乙烯吡咯烷酮，取出血液透析膜静置、晾干；

⑶、对血液透析膜表面的改性聚乙烯吡咯烷酮进行交联：将表面具有改性聚乙烯吡咯烷酮的血液透析膜浸泡于交联剂溶液中进行交联反应，交联反应的温度在50～85℃，交联反应时间在0.5～10h，在血液透析膜表面和膜孔内部得到含有改性聚乙烯吡咯烷酮基团的功能层，其中：所述的交联剂溶液的按质量百分比包括0.5％～35％的多元酸、多元胺或多元醛，0.5％～10％的二环己基碳二亚胺以及55％～95％有机溶剂；

⑷、先用正己烷、再用乙醇，最后用去离子水对改性血液透析膜进行清洗，出去残留的反应物和溶剂，制得抗凝血血液透析膜。

其中：所述的聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK60或PVPK90其中之一或任意两种以上的混合物。

所述酸性水解催化剂包括无机酸或有机酸。

所述碱性水解催化剂包括无机碱或有机碱。

所述的多元酸包括乙二酸、丁二酸、马来酸以及长链二元酸十一碳二元酸、十二碳二元酸或十三碳二元酸的其中之一或任意两种以上混合。

所述的多元胺包括乙二胺、己二胺、二氨基乙醇、间苯二胺或对苯二胺的其中之一或任意两种以上混合。

所述的多元醛类包括丁二醛或戊二醛的其中之一或任意两种混合。

所述的有机溶剂包括正己烷、石油醚或乙醇的其中之一。

本发明通过对聚乙烯吡咯烷酮进行水解处理，而得到部分水解的改性聚乙烯吡咯烷酮，使部分酰胺键水解形成具有反应活性的胺基和羧基，能在聚乙烯吡咯烷酮结构中得到具有反应活性的功能性基团，从而赋予聚乙烯吡咯烷酮以一定的反应活性，将制得的血液透析膜浸泡于改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，将血液透析膜表面吸收改性聚乙烯吡咯烷酮，由于血液透析膜表面涂覆有改性聚乙烯吡咯烷酮，再在交联剂溶液作用下对血液透析膜进行交联，将改性聚乙烯吡咯烷酮中的胺基和羧基分别可以与具有双功能团醛基、羧基及胺基之间发生化学反应，在血液透析膜表面及内部形成交联结构，从而使血液透析膜表面和膜孔内部形成稳定的抗凝血功能层，得到永久亲水性的血液透析膜结构。本发明制作过程简单，反应条件可控，成本低廉，易于工业生产，由于增加了血液透析膜表面聚乙烯吡咯烷酮的含量，使血液透析膜表面亲水性明显改善，解决了聚乙烯吡咯烷酮溶于水而发生流失现象，故抗凝血能力显著提高，能有效地缓解了血液透析膜使用过程中的凝血问题，提高了血液透析膜的抗凝血性能。

具体实施方式

本发明的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，按以下步骤进行：

⑴、对聚乙烯吡咯烷酮进行水解处理。

本发明将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水按质量比以0.01～0.2:1加入反应釜内，再加入酸性水解催化剂或碱性水解催化剂，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液在55～95℃温度下进行水解反应，回流时间控制在1.5～2h，得到具有羧基和胺基活性基团的改性聚乙烯吡咯烷酮，通过水解反应将原本身的化学性质稳定的聚乙烯吡咯烷酮，部分酰胺键水解形成具有反应活性的胺基和羧基，在聚乙烯吡咯烷酮结构中得到具有反应活性的功能性基团。加热蒸去剩余的去离子水，得到改性聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥，备用。本发明的聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK60或PVPK90的其中之一或任意两种以上的混合物。按质量比，本发明的酸性水解催化剂或碱性水解催化剂与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为0.05～0.2:1。

本发明对聚乙烯吡咯烷酮进行水解处理的具体配方及参数见表1所示，水解时的具体工艺参数见表2所示。

表1

本发明的酸性水解催化剂可采用无机酸或有机酸，可采用盐酸、硫酸、磷酸或硝酸其中之一的无机酸，或采用柠檬酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、苹果酸、曲酸、甲叉丁二酸、－酮戊二酸、丙酸、琥珀酸、抗坏血酸、水杨酸、赤霉酸或多种长链二元酸其中之一的有机酸。

本发明的碱性水解催化剂采用无机碱或有机碱，如采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、丁基锂，二异丙基氨锂，苄基锂、甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠、氢氧化铷、氢氧化铯、熟石灰、氢氧化钙、氢氧化锶其中之一的无机碱，或采用三乙醇胺、单乙醇胺其中之一的有机碱。

表2

名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								反应温度(℃)	55	60	70	75	80	85	95
回流时间(h)	1.5	1.8	2	1.8	1.5	2	2

⑵、血液透析膜表面涂覆改性聚乙烯吡咯烷酮。

本发明将清洁后的血液透析膜浸泡在改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，可先用乙醇，再用去离子水对血液透析膜进行清洗，以除去其表面的杂质。按质量百分比，本发明的改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液按质量百分比包括5％～35％的改性聚乙烯吡咯烷酮和剩余的去离子水，可在40℃下机械搅拌直至改性聚乙烯吡咯烷酮完全溶解在水溶液中，血液透析膜浸泡时间控制0.5h～50h，使血液透析膜的表面吸附有改性聚乙烯吡咯烷酮，取出血液透析膜静置、晾干,本发明改性聚乙烯吡咯烷酮水溶液的具体配方按质量百分比以及浸泡时间见表3所示。

表3

名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								改性聚乙烯吡咯烷酮	5	10	15	20	25	20	35
去离子水	100	100	100	100	100	100	100
								浸泡时间(h)	50	30	20	10	5	2	0.5

⑶、对血液透析膜表面的改性聚乙烯吡咯烷酮进行交联。

本发明将表面具有改性聚乙烯吡咯烷酮的血液透析膜浸泡于交联剂溶液中进行交联反应，即将晾干的血液透析膜浸泡于交联剂溶液，在血液透析膜表面和膜孔内部形成稳定的抗凝血功能层。交联反应的温度在50～85℃，交联反应时间控制在0.5～10h，通过交联反应在血液透析膜表面和膜孔内部得到含有改性聚乙烯吡咯烷酮基团的功能层，使血液透析膜表面和膜孔内部形成稳定的抗凝血功能层，得到永久亲水性的血液透析膜结构，有效地缓解了血液透析膜使用过程中的凝血问题，抗凝血能力显著提高。

本发明交联剂溶液的按质量百分比包括0.5％～35％的多元酸、多元胺或多元醛，0.5％～10％的二环己基碳二亚胺以及55％～95％有机溶剂，即可采用0.5％～35％的多元酸，或采用0.5％～35％的多元胺，或采用0.5％～35％的多元醛，可在30℃下机械搅拌直至溶解。本发明的多元酸包括乙二酸、丁二酸、马来酸以及长链二元酸十一碳二元酸、十二碳二元酸或十三碳二元酸的其中之一或任意两种以上混合，而多元胺包括乙二胺、己二胺、二氨基乙醇、间苯二胺或对苯二胺的其中之一或任意两种以上混合；多元醛类包括丁二醛或戊二醛的其中之一或任意两种混合。

本发明交联剂溶液的具体配方见表4所示，交联反应的具体参数见表5所示。

表4

表5

名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7
								反应温度	50	60	65	70	75	80	85
反应时间(h)	10	8	6	4	5	3.5	0.5

⑷、先用正己烷、再用乙醇，最后用去离子水对改性血液透析膜进行清洗，出去残留的反应物和溶剂，该溶剂可为水及有机溶剂，制得抗凝血血液透析膜。

将本发明的抗凝血血液透析膜制成血液透析器，且血液透析器的有效膜面积为1.4m²，按常规制作工艺制成未改性血液透析器作为对比例，同样未改性血液透析器的有效膜面积为1.4m²。

用牛血作为测试样品，测试条件：血流量为200mL/min，透析器流量为500mL/min，跨膜压为100mmHg，透析4小时。测试血细胞残留、白细胞残留及血小板残留。同时还测试血液透析膜的超滤率、尿素、肌酐、磷酸盐清除率及维生素B₁₂的清除率，具体见表 6所示。

表6

经过对比可见，经过表面改性后的抗凝血血液透析膜，在血细胞、白细胞和血小板的残留量明显降低，超滤率、尿素清除率、磷酸盐清除率及维生素B₁₂清除率的清除率都有显著提高。结果显示，本发明的血液透析器的抗凝血性能得到明显改善，透析效果得到显著提高。

Claims

1.一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：

⑴、对聚乙烯吡咯烷酮进行水解处理：将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水按质量比以0.01～0.2:1加入反应釜内，再加入酸性水解催化剂或碱性水解催化剂，在55～95℃温度下回流1.5～2h，得到具有羧基和胺基活性基团的改性聚乙烯吡咯烷酮，加热蒸去剩余的去离子水，得到改性聚乙烯吡咯烷酮，真空干燥、备用；

2.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK60或PVPK90的其中之一或任意两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述酸性水解催化剂包括无机酸或有机酸。

4.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述碱性水解催化剂包括无机碱或有机碱。

5.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的多元酸包括乙二酸、丁二酸、马来酸以及长链二元酸十一碳二元酸、十二碳二元酸或十三碳二元酸的其中之一或任意两种以上混合。

6.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的多元胺包括乙二胺、己二胺、二氨基乙醇、间苯二胺或对苯二胺的其中之一或任意两种以上混合。

7.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的多元醛类包括丁二醛或戊二醛的其中之一或任意两种混合。

8.根据权利要求1所述的一种抗凝血血液透析膜的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂包括正己烷、石油醚或乙醇的其中之一。