CN106461588B - 用于确定在容器中的溶液重构是否完成的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于确定在容器(1)中的溶液(6)的重构是否完成的方法，包括以下步骤：‑选择将制备重构溶液(6)的预定量的固体物质(2)和预定量的液体溶剂(5)，‑通过将预定量的固体物质(2)溶解在预定量的液体溶剂(5)中来制备溶液(6)，‑测量所述溶液(6)的阻抗(Z)或电阻(R)，‑确定在预定持续时间的测量时间间隔内测量的阻抗(Z)或电阻(R)的变化是否低于限定的阈值，和‑当所测量的阻抗(Z)的变化低于所限定的阈值时，确定完成溶液(6)的重构。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于确定在容器中的溶液重构是否完成的方法。
背景技术
由一种或多种固体物质(在下文中被称为“固体物质(a solid substance)”)和一种或多种液体溶剂(在下文中被称为“液体溶剂(a liquid solvent)”)制备的许多溶液在长时间储存时不是足够稳定的。例如，这适用于待注入到病人体内的某些溶液，这样的溶液含有一种或多种活性药物成分(在下文中被称为“活性药物成分(an activepharmaceutical ingredient)”)，但是这当然不限于这一应用领域。活性药物成分是一种在药物中的具有生物活性的物质。例如活性药物成分引起对疾病的诊断、预防、治疗或治愈的直接作用，并可能包括一种或多种蛋白质、抗体、小分子等。活性药物成分可以作为可溶性固体物质来提供。该可溶性固体物质可包含或可不包含额外的赋形剂，并且可以稳定地长时间储存。当已到施用活性药物物质的时间时，将它在液体溶剂(例如注射用水、盐溶液或用于注射的另一种液体溶剂，其可含有或可不含有附加的活性药物成分)中溶解以在向患者施用(如注射、注入等)之前得到最终溶液。
包含活性药物成分的固体物质通常通过冷冻干燥获得。其他获得固体物质的常见方式是喷雾干燥和本领域中已知的其它干燥方法。通常使用冷冻干燥，因为它是一种获得含有活性药物成分的固体物质的温和方法。通过冷冻干燥获得的固体物质可以粉末或颗粒的形式，或以紧凑的饼状(compact cake)稳定地储存在容器中，并且通常可溶于液体溶剂(例如注射用水、盐水、或其它稀释剂)。因此，由于包含活性药物成分的冻干的固体物质的溶解性，待施用给患者的溶液可以很容易地通过在液体溶剂(例如注射用水)中完全溶解冻干的可溶性固体物质而获得。以这种方式获得的溶液通常被称为“重构溶液”。
管理框架要求待注射到患者体内的溶液没有可见的颗粒。换言之，所述固体物质必须在所述溶液被允许注射到患者体内之前，在视觉上完全溶解在液体溶剂中。需要避免固体材料的任何施用。管理框架还要求待注射溶液的重构在主(primary)包装容器中进行，这可能是，例如小瓶、注射器(例如双室注射器)或安瓿。在某些情况下，重构也可以在其他相关的容器中进行。此外，冻干的粉末或饼可以为了进一步处理而溶解，而不是为了最终施用于患者。实例包括有或没有附加赋形剂的活性成分的冷冻干燥。所述固体材料的最终溶解在此情况下也是被预期和需要的。
因此，由提供预定量的、包含活性药物成分的固体物质的制造商提供的说明包括待使用的液体溶剂(例如注射用水)的预定量和类型，以防止制造商本身没有与包含活性药物成分的固体物质一起提供液体溶剂。此外，这些说明包括所谓的“重构时间”。重构时间是在预定量的液体溶剂中开始溶解预定量的固体物质的时间与完成溶液重构的时间之间的持续时间，以使所述溶液已形成不含有任何未溶解的物质的重构溶液。
可以提供用于重构溶液制备的附加说明，例如固体物质的温度和/或液体溶剂的温度和/或在其中重构溶液必须被制备的容器的温度，以及与在液体溶剂中溶解固体物质期间容器的运动模式相关的说明(例如，运动模式包括其间容器必须被摇动、被容器不移动的时间间隔中断的时间间隔)。
为了能够提供这些说明，必须确定溶液重构完成的时间，以允许确定重构时间。目前，重构时间的确定由人类个体目测在给定和限定的重构过程中通过在容器中将预定量的固体物质溶解在预定量的液体溶剂(例如注射用水)中制备的溶液来进行。这通常意味着多个个体确定在预定量的液体溶剂中开始溶解预定量的固体物质的时间，直到在重构溶液中再没有未溶解的可见的固体材料或颗粒的时间之间的持续时间。显然，这在很大程度上受人的个体视觉感知影响，并因此不同的人可能会获得关于重构时间的非常不同的结果。
如上所述，活性药物成分的制造商通常在与活性药物成分一起提供的说明中指定重构时间(和潜在的其他相关参数，见上文)。为了安全起见，制造商-考虑由人类个体确定的不同重构时间-必须在说明中指定(除潜在的其他相关参数外)重构或保持时间，其是足够长的，以确保在所述重构时间后溶液重构的确完成，以便再没有未溶解的可见的固体颗粒包含在溶液中。对于含有显著量的固体和蛋白质的冻干的产品，该重构过程可能需要多达15至40分钟。
发明内容
本发明提出一种用于确定在容器中的溶液重构是否完成的方法。所述方法包括以下步骤：
-选择将制备重构溶液的预定量的固体物质和预定量的液体溶剂，选择所述预定量的固体物质和预定量的液体溶剂使得所述重构溶液低于其饱和极限，
-通过在容器中将预定量的固体物质溶解在预定量的液体溶剂中来制备溶液，
-在容器中测量选自所述溶液的阻抗或电阻的值，
-确定在预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化是否低于限定的阈值，和
-当在预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化低于所限定的阈值时，确定完成溶液的重构并形成重构溶液。
根据本发明方法的一个方面，所述测量值是所述溶液的阻抗。
根据本发明方法的另一个方面，所述测量值是所述溶液的电阻。
根据本发明的另一个方面，所述预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化低于0.01％-5％的阈值。
根据本发明方法的另一个有利的方面，所述方法还包括以下步骤：
-确定在容器中的溶液重构时间为：在开始制备溶液的时间与在预定持续时间的测量时间间隔内所测量的溶液的阻抗或电阻的变化低于所限定的阈值的时间之间的持续时间。“开始制备溶液”的时间点在此定义为全部预定量的液体溶剂已被添加到预定量的固体物质以制备溶液时的时间点。重构时间是从该时间点开始进行测量。
根据本发明方法的又一个有利方面，待溶解在液体溶剂中的固体物质包括活性药物成分。如上所述，活性药物成分是一种在药物中的具有生物活性的物质。例如活性药物成分引起疾病的诊断、预防、治疗或治愈的直接作用，并可能包括一种或多种蛋白质、抗体、小分子等。
根据本发明方法的再一个有利的方面，待溶解在液体溶剂中的固体物质是冻干物。
根据本发明方法的再进一步的方面，所述方法还包括设置所述固体物质的温度和/或溶剂的温度和/或容器的温度为用于制备重构溶液的各自预定温度的步骤。
根据本发明方法的又一方面，所述方法还包括根据预定的运动模式在将固体物质溶解在液体溶剂期间移动容器的步骤。
根据本发明方法的另一个方面，测量在容器中的溶液的阻抗或电阻仅在其中容器不移动的运动模式的部分期间进行。
根据本发明方法的另一个方面，所述方法还包括以下步骤：
-在确定由预定量的固体物质和预定量的液体溶剂制备的溶液的重构时间之前，测量由相同的固体物质和相同的液体溶剂制备的多个重构溶液的阻抗或电阻，所述多个重构溶液的各个重构溶液具有溶解在各个重构溶液中的不同浓度的固体物质，
-从所述多个重构溶液的阻抗或电阻的测量，确定阻抗或电阻与溶解在所述溶液中的固体物质的浓度之间的关系，和
-根据所确定的阻抗或电阻与溶解在所述溶液中的固体物质的浓度之间的关系，通过将所述溶液的各个测量的阻抗或电阻分配至各个浓度确定在将预定量的固体物质溶解在预定量的液体溶剂期间随时间的溶解行为。
然而，根据本发明方法的另一个方面，所述方法还包括以下步骤：
-在确定由预定量的固体物质和预定量的液体溶剂制备的溶液的重构时间之前，在多个不同温度下测量所述多个重构溶液的各个重构溶液的阻抗或电阻，和
-从在不同温度下各个重构溶液的阻抗或电阻的测量，确定各个溶液的阻抗或电阻与温度之间的关系。
根据本发明方法的另一个方面，所述在容器中测量溶液的阻抗或电阻的步骤包括：
-提供具有导电内管和导电外管的电极，所述外管包围所述内管并与所述内管电绝缘，
-以这样的方式在容器中布置包括所述外管和内管远端的所述电极的远端：使得所述外管和内管的远端在确定溶液的重构时间期间浸没在溶液中，
-在容器外电极的供给位置向所述内管或外管供给预定安培数的交流电，
-测量供给至所述电极的外管或内管的交流电的安培数，
-测量所述电极的外管和内管之间的交流电压，和
-由测量的所述外管和内管之间的交流电压和由测量的供给至所述外管或内管的交流电安培数，计算溶液的阻抗或电阻。
根据本发明方法的又一方面，所述通过在容器中将预定量的固体物质溶解在预定量的液体溶剂中来制备溶液的步骤包括以下步骤：
-在容器中提供所述预定量的固体物质，
-在所述电极的内管的近端提供进料口，所述进料口与内管的内部流体连通，和
-将预定量的液体溶剂通过进料口和所述内管的内部进料至容器中以在容器中制备溶液。
根据本发明的方法提供了多个优点。例如，根据本发明的方法允许自动确定溶液重构是否完成，并因此消除了对于是否具有包含在溶液中的任何可见固体颗粒的人个体的任何主观感觉或评估。如果在预定持续时间(例如，几秒钟)的测量间隔内所测量的阻抗或电阻的变化低于所限定的阈值，例如低于0.01％-5％的阈值，几个百分点的阻抗或电阻的这样小的变化代表这样的事实：不再有固体材料包含在所述溶液中，否则在所述测量时间间隔内的阻抗或电阻的变化高于所述阈值。因此，对于预定持续时间的测量时间间隔内的阻抗或电阻的变化的阈值是没有人个体的任何主观感知的客观测量。本发明的方法也比基于目视检查时更准确：相比目视检查，根据本发明的方法显示了在更短的重构时间内相对较窄的分布和结果。通过人眼的测定是非常主观(操作者之间的差异)和不准确的(相对宽的分布)。所述主观性可以归因于人眼可变性。所述不精确性可通过人为终点确定过程来解释：人工处理涉及到如果重构完成要启动秒表。通常，操作者按秒表前寻找最后的残留物。因此，对应于重构时间加上用于搜索最后残留物并证明不存在任何物质的时间被记录。根据本发明的方法基于物理值(阻抗、电阻)的客观测量确定终点，并因此消除了人工操作者的主观性且使不精确性最小化。
因此，可以客观地确定溶液重构的完成，即使没有确定溶液的重构时间。例如，溶液的阻抗或电阻的测量不一定必须在将预定量的固体物质开始溶解在液体溶剂时开始，而可以在此后一段时间开始。原则上，甚至有可能在溶液重构已经完成后测量溶液的阻抗或电阻。在这种情况下，通过在预定持续时间的测量时间间隔内的测量的阻抗或电阻的变化小于所限定的阈值，仅溶液的阻抗或电阻的测量证实溶液的重构完成。
然而，应当注意的是，要求选择所述预定量的固体物质和所述预定量的液体溶剂从而所述重构溶液(其中预定量的固体物质是完全溶解在预定量的液体溶剂中的溶液)低于所述溶液的饱和极限。由于在溶液中的离子的电荷有助于电流的电导，溶液的阻抗和电阻高度(但不完全)正比于其离子浓度：随着浓度上升，离子可变得如此之多以致于它们阻碍它们通过溶液的运动。在某些时候，该信号可以达到最小值并然后由于浓度进一步增加而降低。对于重构端点检测的应用以及阻抗/电阻的动力学测量必须随浓度或增加或降低。如果在所期望的浓度范围内存在最大值或最小值，阻抗/电阻信号趋平(levels off)，浓度不能被测量并且溶解固体物质的终点检测可能有偏差。如果在预定量的固体物质完全溶解在液体溶剂之前达到溶液的饱和极限或信号与浓度关系的极限，在预定持续时间的测量时间间隔内所测量的阻抗或电阻的变化也可能低于所限定的阈值(例如，低于0.01％-5％)，这是由于所述溶液是饱和的并且不能溶解其余的固体物质。因此，为了使阻抗或电阻的变化低于所限定的阈值(例如，低于0.01％-5％)代表溶液重构的完成，自然优选选择预定量的固体物质和预定量的液体溶剂使得所述重构溶液(其中预定量的固体物质完全溶解在预定量的液体溶剂中的溶液)低于其饱和极限。
这通常将允许制备重构溶液的用户不需准确知道重构时间而制备溶液。例如，在一个实施方案中，可以使用合适的装置(其将在下面更详细地讨论)，其能够指示在预定持续时间的测量时间间隔内该溶液的阻抗或电阻的变化低于所限定的阈值，例如低于0.01％-5％的阈值(例如，由如绿色LED的视觉指示或由适当的声音指示)，用户自动意识到溶液重构完成。
如上所述，也有可能确定溶液的重构时间为：在开始溶解预定量的固体物质的时间和在预定持续时间(例如几秒钟)的测量时间间隔内溶液的阻抗或电阻的变化低于所限定的阈值(例如，低于0.01％-5％)的时间之间的持续时间。这对于包括活性药物成分的固体物质特别重要，因为制造商指定(除了其他参数外)待施用的最终药物的重构方法和重构时间并必须确保固体物质(如冻干物)在施用前完全溶解。由于该重构时间以自动化和可控的方式被确定，所述重构时间可被确定具有所确定的重构时间的小的变化(标准偏差)。
这允许包含活性药物成分的固体物质的制造商提供可靠的说明，并可靠地测试和控制溶液必须如何制备以准备注射到患者体内。可以在容器中提供预定量的、包含活性药物成分的固体物质，在其中其可以稳定地储存，例如在小瓶、注射器(例如双室注射器)或安瓿(注射器筒)中。然后所述溶液可以通过引入预定量的液体溶剂至其中固体物质被储存的容器的隔室或空间来制备。例如，在小瓶中，预定量的液体溶剂可以通过未打开的小瓶的橡胶塞被引入其中储存有预定量的、包含活性药物成分的固体物质的小瓶的内部。在双室注射器中，储存在双室注射器的两个储存室中的一个的预定量的液体溶剂可以被允许进入其中储存有预定量的、包含活性药物成分的固体物质的双室注射器的另一储存室。这可通过设置在双室注射器的两个室之间的橡胶塞的运动来实现，从而产生用于液体溶剂的旁路，并允许预定量的液体溶剂进入其中储存有预定量的、包含活性药物成分的固体物质的室。
设置固体物质和/或液体溶剂的温度和/或容器的温度为用于制备重构溶液的预定温度的选择允许提供尽可能短和最可靠的重构时间。此外，如果预定量的固体物质在液体溶剂中的溶解行为在已知温度是最优的，也可以将温度设定为该专用的最佳温度。此外，所述容器可以按照预定的运动模式移动，如果这对于最佳的溶解行为是有利的，并且这种运动模式有利地包括在其中容器被移动(例如摇动等)的部分和在其中容器不移动的部分。在容器不移动的这些部分期间，进行阻抗或电阻测量，因为容器的移动可能对阻抗或电阻的测量具有不希望的影响。
根据本发明的方法的一些实施方式允许确定溶解过程的动力学，特别是在液体溶剂中的固体物质的溶解行为。为了获得这种信息，了解溶液的浓度和所述溶液浓度处相应的测量的阻抗或电阻的关系是有用的。出于这个原因，溶液的阻抗或电阻的这种关系通过由相同的固体物质和相同的液体溶剂制备的具有不同浓度的多个重构溶液确定。然后这些各个重构溶液的阻抗或电阻被分配给溶解在溶液中的固体物质的特定浓度。一旦已知溶液的阻抗或电阻与溶解在该溶液中的固体物质的浓度之间的关系，可确定随时间的溶解行为，这是由于一旦根据测量的溶液的阻抗/电阻已知阻抗/电阻随时间的发展，那么有可能将特定测量的阻抗/电阻分配到该溶液中的相关浓度，从而能够确定浓度随时间的发展。
也可以考虑温度对特定浓度的溶液的阻抗/电阻的影响。出于这个原因，可以在不同温度下测量具有不同溶解在溶液中的固体物质浓度的多个重构溶液的阻抗/电阻。因此，有可能在各溶液的特定浓度下确定温度和各个溶液的阻抗/电阻之间的关系。例如，如果固体物质在不同于制造商已确定重构时间的温度的温度下溶解在液体溶剂中，这允许预测溶液的重构时间。
根据本发明方法的有利的实施方案包括使用具有彼此电绝缘的导电外管和导电内管的电极。包括所述外管和内管的远端的该电极的远端以这样的方式被设置在容器内部：使得所述外管和内管的远端在确定重构时间期间浸没在溶液中。例如，如果容器是小瓶，所述电极可以穿过未打开的小瓶的橡胶塞，然后所述外管和内管的远端投射到小瓶的内部。然后预定安培数的交流电被供给至所述外管或内管，并测量(例如使用电流表)该交流电的安培数。也测量(例如使用电压表)所述外管和内管之间的电压(外管和内管的电势差)，并根据测得的电压和测得的安培数计算溶液的阻抗/电阻为测得的电压和测得的安培数的商。使用这样的电极测量溶液的阻抗/电阻是方便的，因为这样的电极是用于自动测定溶液的阻抗/电阻的非常简单的设备。
如果进料口是在所述电极的内管的近端设置，可通过所述进料口引入预定量的液体溶剂并通过所述内管进入容器例如小瓶的内部，其中所述预定量的固体物质被稳定地储存。因此，一旦所述电极已适当安装(穿过橡胶塞)，其可能留在原地，直到溶液的重构完成。
附图说明
根据本发明方法的进一步有利的方面在附图的帮助下在本发明实施方案的以下详细描述中变得明显，其中：
图1示出了在溶液重构期间根据本发明方法的实施方案的基本步骤；
图2示出了用于测量溶液的阻抗/电阻的布置；
图3示出了图3的布置的电极；
图4示出了在电极的尖端处的图3的细节IV；
图5示出了测量的溶液的阻抗Z随时间的实施方式；
图6示出了阻抗Z随溶解在溶液中的固体物质的浓度的实施方式；
图7示出了溶解在溶液中的固体物质的浓度随时间的实施方式；和
图8示出了用于制备多个重构溶液的布置，其中附加的参数例如温度可被调节。
具体实施方式
在图1中，在溶液重构期间根据本发明方法的实施方式的一些基本步骤被示出。在图1的最外左手侧示出了代表其中储存有预定量的固体物质2的主包装容器的小瓶1。固体物质2可以通过冷冻干燥来获得，并且可以包括活性药物成分。小瓶1包括具有包括凸缘101的颈部100的玻璃主体10，具有压入颈部100的橡胶塞11以密封其中储存有固体物质2的小瓶1的玻璃主体10的内部空间102。虽然在图1中未示出，具有在其顶部表面上中心设置的开口的铝盖通常压接在凸缘101和橡胶塞11上(在凸缘101的下表面以下和橡胶塞11的周边部上啮合)，以防止橡胶塞11从小瓶1的玻璃主体10移除。其中储存有固体物质2的小瓶1表示被交付给客户，例如医院或药店的容器。
如上文已经提到的，通过示例的方式待重构的溶液可以是待注射到患者体内的溶液，因此，必须将预定量的液体溶剂(如注射用水)添加到包含在所述容器中的固体物质中以形成待施用的溶液，并且溶液重构完成后(不再有未溶解的固体材料留在溶液中)，重构溶液可被首先抽入注射器中并且之后被注入到患者体内。
例如，可使用注射器将预定量的液体溶剂5引入到小瓶1的玻璃主体10的内部空间102中，所述注射器的针穿过橡胶塞11。然而，在优选的实施方案中，通过电极3的内部中空管将液体溶剂引入其中储存有预定量的固体物质2的小瓶1的玻璃主体10的内部空间102中，所述内部中空管穿过橡胶塞11以将其远端伸入固体物质2。可以在电极3的近端设置进料口30，并且注射器4(不带针头)的注射器筒40的远端可以连接到布置在电极3的近端的进料口30。预定量的液体溶剂5包含在所述注射器筒40中。该状态示于图1中左边第二个示意图中。
为了形成溶液，包含在注射器筒40中的预定量的液体溶剂5通过朝注射器4的远端移动注射器4的柱塞41注射到小瓶1的玻璃主体10的内部空间102中，如箭头42所指示的，使液体溶剂5通过电极3的内部中空管流入其中储存有预定量的固体物质2的小瓶1的玻璃主体10的内部空间102。一旦液体溶剂5已进入小瓶1的玻璃主体10的内部空间102并已接触到固体物质2，开始形成溶液，该状态示于图1中右边第二个示意图中。
选择预定量的固体物质和预定量的液体溶剂使得预定量的固体物质可完全溶解于预定量的液体溶剂中，和使如此形成的溶液6低于其饱和极限。一旦溶液6不再含有任何可见的固体材料，溶液被充分重构，该状态示于图1中最右边示意图中。
图2示出了通常适于确定溶液6重构(参照图1)是否完全完成的布置的实施方式，而图3示出了放大的电极3，且图4示出了在电极3的远端处的图3的进一步放大的细节IV。正如在图3中可以看出，电极3在其近端包括已描述的进料口30，并且还包括导电中空内管31以及围绕该内管31的导电外管32。外管32和内管31通过径向设置在内管31和外管32之间的绝缘盖33彼此电绝缘。这可以在图4中更好地看出，在图4中电极3的远端被显著放大示出。可以看出内管31的远端可包括锋利的尖端312(用于简化穿过橡胶塞11，参见图1)并纵向延伸超出外管32的远端。外管32和内管31可以由例如不锈钢制成。
返回到图3，电极3包括外壳34，其中设置有两个电夹紧(clamping)元件，第一夹紧元件310被电传导地连接到内管31且第二夹紧元件320被电传导地连接到外管32。此外，第一夹紧元件310和第二夹紧元件320在外壳34中彼此电隔离。
返回到图2，可提供AC电源70，用于选择性向欧姆输入阻抗Rl、R2、R3和R4的布置提供预定频率的交流电，所述预定频率可例如在0.1kHz至100kHz的范围内，特别是在0.1kHz至15kHz范围内，其目的将在下面说明。使用电流表71测量交流电源电流Is(其也可以实施为电压表，根据各个实际电阻Rl、R2、R3、R4上的测量的电压和实际Rl、R2、R3、R4的值计算Is)。然后，电源电流Is流入电连接到夹紧元件310的导体311(见图3)，夹紧元件310又电连接到内管31。电源电流Is进一步流经内管31进入溶液6(见图1)，通过溶液6进到外管32并回到夹紧元件320(见图3)，导体321连接到夹紧元件320，导体321可接地。夹件310和320彼此电绝缘。导体311和321被连接到电压表72用于测量导体311和321之间的AC电压Vs。导体311和321之间的AC电压Vs对应于由溶液6的阻抗Z所造成的整个溶液6的电压降，且AC电压Vs的振幅可被欧姆输入阻抗Rl、R2、R3和R4之一的选择性连接影响。欧姆输入阻抗之一的选择性连接基于实际的原因，因为整个溶液的电压降不应该高，例如大于1伏以下，以保持在溶液中的功率损耗小，以便不加热溶液。
一般地，溶液6的阻抗Z可根据以下公式计算：
Z＝ki·VS/Is
其中，ki是常数，其量取决于各个实际欧姆输入阻抗Rl、R2、R3或R4的值。这种计算可以在评估单元73中进行，其中对于Rl、R2、R3和R4的不同值储存对应的常数ki，使得通常溶液的阻抗Z可以由所测量的AC电压Vs和所测量的AC电流Is确定。阻抗Z通常是包括电阻R和电抗jX(Z＝R+jX)的复值。尽管也可能使用所述溶液的电阻R，给出下面的说明用于阻抗Z。
如果溶液6的重构完成，即预定量的固体物质2完全溶解在预定量的液体溶剂5中，溶液6的阻抗Z的变化仅仅是非常小的。这是由于这样的事实，即不再有可溶解于溶剂5中的未溶解的材料，预定量的固体物质2完全溶解在预定量的液体溶剂5中，并且因此溶液6的重构完成。
因此，由于实际的原因，一旦在预定持续时间的测量时间间隔内所测量的溶液的阻抗Z的变化低于限定的阈值，例如低于0.01％-5％的阈值，则溶液6的重构完成。该测量时间间隔的预定持续时间必须考虑固体物质2的种类和液体溶剂5的种类而选择，并且必须选择为使得如果仍存在可被溶解的固体材料，在测量时间间隔期间必然存在高于所述阈值的阻抗Z的变化。当然，如上面已讨论过的，这需要溶液低于其饱和极限，使得液体溶剂仍然能够溶解一些固体物质，如果仍有任何这样的固体物质存在于溶液中。取决于固体物质和液体溶剂，测量时间间隔的持续时间是在例如数秒钟的范围内，但可以是显著更长的，如上面已经讨论过的。
测量溶液的阻抗Z通常可以在预定量的液体溶剂5已被添加到预定量的固体物质2之后随时开始。在这种情况下，一旦在预定持续时间的测量时间间隔内的阻抗Z的变化低于阈值，则确定该溶液的重构已经完成。甚至可以想象阻抗Z的测量只在溶液6的重构已完成后开始。在这种情况下，在第一测量时间间隔之后，所测量的阻抗Z的变化已经低于阈值，并因此确定溶液6的重构已经完成(这是正确的)。
也可能确定溶液6的重构时间。在这种情况下，一旦预定量的液体溶剂5已被添加到容器中的预定量的固体物质2中，阻抗Z的测量开始，并且一旦在预定持续时间的测量时间间隔内的溶液的阻抗Z的变化低于阈值，确定溶液6的重构完成。阻抗Z测量的开始和所测量的阻抗Z的变化低于阈值的时间之间的持续时间被确定为溶液6的重构时间。在这种情况下，可以设想评估单元73包括表示溶液的重构已经完成的指示(例如，绿色LED)，并且可包括显示所确定的重构时间的显示器。
图5示出了表示溶液的阻抗Z随时间t的发展的实施方式的曲线图。让我们假定溶液的阻抗Z的测量开始于预定量的液体溶剂5已被添加到预定量的固体物质2中以形成所述溶液的时间。随着越来越多的固体物质2溶解在液体溶剂5中，由于溶液越来越导电，溶液的阻抗Z减小。在时间tC，在测量时间间隔期间所测量的阻抗Z的变化低于所限定的阈值，并因此在时间tC，溶液6的重构已经完成。在开始制备溶液的时间(图5中的时间零，一般是预定量的液体溶剂已被添加到预定量的固体物质的时间)之间的持续时间被确定为是溶液的重构时间tR。
但是，单独采取的重构时间tR不含有有关溶解行为的任何信息，即，重构时间tR不含有关于溶解是否在开始迅速地进行，然后减慢或以不同的方式进行的任何信息。这是因为所测量的阻抗Z与溶解在液体溶剂中的固体物质的浓度之间的关系是未知的。因此，为了获得关于溶解行为的信息，必须确定溶液的阻抗Z与浓度c之间的关系。
例如，这可以通过测量由相同的固体物质2和相同的液体溶剂5制备的、但具有不同浓度c的多个重构溶液的阻抗Z进行。因此，可确定各个重构溶液的阻抗Z与相应的浓度c之间的关系。由于这是针对多个具有不同浓度c的各个重构溶液进行，可确定阻抗Z与浓度c之间的关系。图6示出的曲线图表示阻抗Z与浓度c之间的典型关系。
一旦已知阻抗Z与浓度c之间的关系，可以通过将溶液的各测量阻抗Z分配至由已确定的阻抗Z与浓度之间的关系已知的各浓度来确定随时间的溶解行为(随时间t的浓度c)。图7示出了表示溶解行为(随时间t的浓度c)的曲线图。
如果在测量溶液的阻抗Z时已知阻抗Z与浓度之间的关系，可由所测量的溶液的阻抗Z直接确定该溶解行为。例如，已确定阻抗Z与浓度c之间的关系(对于相同的固体物质2和相同的液体溶剂5)并且在由预定量的固体物质2和液体溶剂制备的溶液6的阻抗Z的测量开始前储存在评估单元73中。
另一方面涉及具有特定浓度的溶液的阻抗Z可以根据溶液的温度而变化的事实。在这种情况下，在液体溶剂中的固体物质的上述确定的溶解行为仅适用于溶液制备时的各温度。或将其换句话说，溶解行为和重构时间可以根据溶液制备时的温度而变化。
出于这个原因，当测量多个各自具有不同浓度的各个重构溶液的阻抗Z时(以确定溶液的浓度与相应的阻抗之间的关系)，优选在多个不同温度下进行各个溶液的阻抗Z的所述测量。
可以进行具有特定浓度的重构溶液的阻抗Z与温度之间的关系的确定，例如，如图8所示的。示意性地示出了多个小瓶1，每个小瓶含有相同预定量的固体物质2。设置多个阀V1、…、Vn，其被控制为使得不同量的液体溶剂5通过各电极3(见图3)的内管引入各个小瓶1的内部空间，以在每个小瓶1中制备特定浓度(不同于包含在其他小瓶中的溶液浓度)的重构溶液。为此目的，液体溶剂5可以在进料泵51的辅助下从储存器50进料，所述储存器50可被加热/冷却到例如第一温度T1。设置控制器52用于控制各个阀V1、…、Vn，以确保适量的液体溶剂被添加到包含在相应小瓶1中的预定量的固体物质2中，从而得到具有不同浓度的重构溶液。供给电力至各电极3，以使交流电流流过电极3，正如已经在上面详细解释的；这由附图标记53表示。也可将小瓶1加热到相同的温度T1，然后在该温度下，以上述方式测量具有不同浓度的溶液的阻抗Z，但在随后的测量中，用被加热至不同温度T2的各溶液测量阻抗Z，而该阻抗测量可重复用于在多个其它温度下具有不同浓度的各种溶液。由此，可对于具有各种浓度的溶液来确定阻抗Z与温度之间的关系。如果在溶液的制备过程中，根据预定的运动模式必须移动小瓶1(例如轻轻摇动)，这可在合适的移动单元54的辅助下进行。可以在其中小瓶1不移动的运动模式的时期内来进行溶液的阻抗Z的测量。但是，也可在其中小瓶1移动的运动模式的时期内来进行溶液的阻抗Z的测量。所有操作都在控制器52的控制下进行。
已知各种浓度的溶液的阻抗Z与温度之间的关系，可允许根据已知温度下的溶液的已知重构时间预测在不同温度下的相同溶液的重构时间(因为温度与阻抗之间的关系是已知的)。然后，制造商可根据待重构的溶液实际制备时的温度提供重构时间表。这可能是有利的，因为可以在期望的温度下提供液体溶剂(例如注射用水)，从而可以在此温度下方便地注射溶液。
虽然已在实施方式辅助下说明了本发明，但本发明并不局限于这些实施方式。相反，可以想象不脱离本发明教导的变型和替代方案。因此，保护范围是由所附权利要求限定的。
Claims (11)
1.用于确定在容器(1)中的溶液(6)的重构是否完成的方法，所述方法包括以下步骤：
-选择将制备重构溶液(6)的预定量的固体物质(2)和预定量的液体溶剂(5)，选择所述预定量的固体物质(2)和预定量的液体溶剂(5)使得所述重构溶液(6)低于其饱和极限，
-通过在容器(1)中将预定量的固体物质(2)溶解在预定量的液体溶剂(5)中来制备溶液(6)，
-在容器(1)中测量所述溶液(6)的阻抗(Z)的值，
-确定在预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化是否低于限定的阈值，
-当在预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化低于所限定的阈值时，确定完成溶液(6)的重构并形成重构溶液(6)，
-确定在容器(1)中的溶液(6)重构时间(tR)为：开始制备溶液(6)的时间与在预定持续时间的测量时间间隔内所测量的溶液(6)的阻抗(Z)的变化低于所限定的阈值的时间之间的持续时间，
-在确定由预定量的固体物质(2)和预定量的液体溶剂(5)制备的溶液(6)的重构时间(tR)之前，测量由相同的固体物质(2)和相同的液体溶剂(5)制备的多个重构溶液(6)的阻抗(Z)，所述多个重构溶液(6)的各个重构溶液(6)具有溶解在各个重构溶液(6)中的不同浓度的固体物质(2)，
-从多个重构溶液(6)的阻抗(Z)的测量，确定阻抗(Z)与溶解在所述溶液(6)中的固体物质(2)的浓度(c)之间的关系，和
-根据所确定的阻抗(Z)与溶解在所述溶液(6)中的固体物质(2)的浓度(c)之间的关系，通过将所述溶液(6)的各个测量的阻抗(Z)分配至各个浓度(c)确定在将预定量的固体物质(2)溶解在预定量的液体溶剂(5)期间随时间的溶解行为。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述阻抗(Z)是电阻(R)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述预定持续时间的测量时间间隔内的测量值的变化低于0.01％-5％的阈值。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中待溶解在液体溶剂(5)中的固体物质(2)包括活性药物成分。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中待溶解在液体溶剂(5)中的固体物质(2)是冻干物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，还包括设置所述固体物质(2)的温度和/或所述溶剂(5)的温度和/或所述容器(1)的温度为用于制备重构溶液(6)的相应预定温度的步骤。
7.根据权利要求1或2所述的方法，还包括在将固体物质(2)溶解在液体溶剂(5)期间根据预定的运动模式移动容器(1)的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中测量在容器中的溶液的阻抗(Z)仅在其中容器(1)不移动的运动模式的部分期间进行。
9.根据权利要求1或2所述的方法，还包括以下步骤：
-在确定由预定量的固体物质(2)和预定量的液体溶剂(5)制备的溶液(6)的重构时间(tR)之前，在多个不同温度(Ti)下测量所述多个重构溶液(6)的各个重构溶液(6)的阻抗(Z)，和
-从在不同温度(Ti)下各个重构溶液(6)的阻抗(Z)的测量，确定各个溶液(6)的阻抗(Z)与温度之间的关系。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述在容器(1)中测量所述溶液(6)的阻抗(Z)的步骤包括：
-提供具有导电内管(31)和导电外管(32)的电极(3)，所述外管(32)包围所述内管(31)并与所述内管(31)电绝缘，
-以这样的方式在容器(1)中布置包括所述外管(32)和内管(31)的远端的所述电极(3)的远端：使得所述外管(32)和内管(31)的远端在确定溶液(6)的重构时间(tR)期间浸没在溶液(6)中，
-在容器(1)外电极(3)的供给位置(310，320)向所述内管(31)或外管(32)供给预定安培数的交流电(IS)，
-测量供给至所述电极(3)的外管(32)或内管(31)的交流电(IS)的安培数，
-测量所述电极(3)的外管(32)和内管(31)之间的交流电压(VS)，和
-由测量的所述外管(32)和内管(31)之间的交流电压(VS)和由测量的供给至所述外管(32)或内管(31)的交流电(IS)的安培数，计算溶液(6)的阻抗(Z)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述通过在容器(1)中将预定量的固体物质(2)溶解在预定量的液体溶剂(5)中来制备溶液(6)的步骤包括以下步骤：
-在容器(1)中提供所述预定量的固体物质(2)，
-在所述电极的内管(31)的近端提供进料口(30)，所述进料口(30)与内管(31)的内部流体连通，和
-通过进料口(30)和所述内管(31)的内部将预定量的液体溶剂(5)进料至容器(1)中以在容器(1)中制备溶液(6)。
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