JP6648042B2 - 容器内の溶液の再構成が完了したか否かを判定する方法 - Google Patents

Description

本発明は、容器内の溶液の再構成が完了したか否かを判定する方法に関する。

１種類以上の固体物質（以下、「固体物質」という）および１種類以上の液体溶媒（以下、「液体溶媒」と称する）から調製される多くの溶液は、長期間にわたる貯蔵に耐える十分な安定性がない。例えば、これは患者に注入される所定の溶液にあてはまり、このような溶液は、１種類以上の医薬品有効成分（以下、「医薬品有効成分」と称する）を含むものであるが、もちろんこのような用途に限るものではない。医薬品有効成分は、薬物中の生物学的に活性な物質である。例えば、医薬品有効成分は、疾患の診断、予防、手当てまたは治療に直接的な影響をもたらし、１種類以上のタンパク質、抗体、小分子などを含むものでもよい。医薬品有効成分は、可溶性固体物質として提供されてもよい。この可溶性固体物質は、賦形剤をさらに含んでいても含んでいなくてもよく、長期間にわたって安定して保存することができる。医薬品有効成分を投与する時が来たら、患者に投与（例えば、注射、注入等）する前の最終的な溶液を得るため、液体溶媒（例えば、注射用水、生理食塩水、または追加の医薬品有効成分を含んでいても含んでいなくてもよい別の注射用液体溶媒）に溶解させる。

医薬品有効成分を含む固体物質は、しばしば凍結乾燥によって得られる。固体物質を得るための他の一般的な方法は、噴霧乾燥および当該技術分野で公知の他の乾燥法である。凍結乾燥は、医薬品有効成分を含有する固体物質を得る穏やかな処理であるため、しばしば使用される。凍結乾燥によって得られた固体物質は、粉末または顆粒で、或いは圧縮固形物の形態で容器内に安定して貯蔵することができ、典型的には液体溶媒（例えば、注射用水、生理食塩水または他の希釈液）に溶解する。従って、医薬品有効成分を含む凍結乾燥した個体物質の可溶性のおかげで、凍結乾燥した可溶性固体物質を液体溶媒（例えば、注射用水）に完全に溶解することで、患者に投与される溶液を容易に得ることができる。このようにして得られた溶液は、一般に「再構成溶液（reconstituted solution）」と呼ばれる。

患者に注入される溶液は目に見える粒子を含まないことを規制の枠組みが要求している。換言すると、溶液の患者への注入が許可される前に、固体物質は、視覚的に完全に液体溶媒に溶けていなければならない。固体物質が投与されることは、如何なる場合にも避けなければならない。規制の枠組みは、さらに、注入される溶液の再構成が、例えば、バイアル、注射器（例えば、二重注射室）またはアンプルなどの一次包装容器内で行われることを要求している。所定の場合には、関連する他の容器で再構成を行うこともできる。さらに、凍結乾燥された粉末または固形物は、最終段階としての患者への投与のためではなく、さらなる処理を行うために溶解してもよい。このような例として、追加の賦形剤を含む或いは含まない有効成分を凍結乾燥することが挙げられる。この場合、固体材料を最終的に溶解することが期待および要求される。

したがって、医薬品有効成分を含有する所定量の固体物質を提供する製造業者が提供する説明書は、製造業者自身により医薬品有効成分を含む固体物質と一緒に液体溶媒が提供されない場合に使用すべき、所定量および所定の種類の液体溶媒（例えば、注射用水）の説明を含む。さらに、このような説明書は、所謂「再構成時間」の説明を含む。再構成時間とは、所定量の固体物質が所定量の液体溶媒に溶け始めてから、溶液の再構成が完了して溶液が如何なる不溶存物質も含まない再構成溶液を形成するまでの時間のことである。

また、固体物質を液体溶媒に溶解する間の容器の運動パターン（例えば、容器を動かさない時間によって中断される、容器を振盪させなければならない時間を含む運動パターン）に関する説明に加えて、固体物質の温度および／または液体溶媒の温度および／または再構成溶液をその中で調製しなければならない容器の温度など、再構成溶液を調製するためのさらなる説明を行ってもよい。

これらの説明書の提供を可能にするためには、再構成時間を決定できるように、溶液の再構成が完了する時点を判定しなければならない。これは、現在、所定の再構成手順により容器内で所定量の個体物質を所定量の液体溶媒（例えば、注射用水）に溶解することで調製される溶液を、人が個人的に目視で検査することによって行われている。このことは、通常、複数の個人が、所定量の固体物質が所定量の液体溶媒に溶解し始める時間から、再構成溶液中に含まれる溶解していない目視可能な個体物質或いは粒子がなくなるまでの時間の長さを判定することを意味する。明らかに、これは人の個人的な視覚によって大きく影響を受けることになり、結果的に、人が異なれば再構成時間について非常に大きく異なる結果となる可能性がある。

上述したように、医薬品有効成分の製造業者は、典型的には、医薬品有効成分と共に提供される説明書中で、再構成時間（および場合によっては、他の関連するパラメータ、上記参照）を明記する。念のために、−人個人により判定されることで、再構成時間が異なることを考慮して−製造業者は、説明書に（場合によっては、他の関連するパラメータの他に）、再構成時間経過後に溶液の再構成が確実に完了して、溶解していない目視可能な個体粒子が溶液中には存在しないことが確実となるような十分に長い再構成時間または保持時間を明記しなければならない。十分な量の固体とタンパク質を含む凍結乾燥させた生成物を得るためには、この再構成の工程は、１５〜４０分かかる可能性がある。

本発明は、容器内の溶液の再構成が完了しているかどうかを判定する方法を提案する。この方法は、
−再構成溶液を調製するための所定量の固体物質と所定量の液体溶媒を選択するステップであって、前記固体物質と液体溶媒の前記所定量は、再構成溶液がその飽和限界を下回るように選択されるステップと、
−前記容器内で、前記所定量の液体溶媒中に前記所定量の固体物質を溶解させることで、溶液を調製するステップと、
−前記容器内の前記溶液のインピーダンスまたは抵抗から選択された値を測定するステップと、
−所定の長さの測定時間内で、前記測定値の変化が所定の閾値を下回るかどうかを判定するステップと、
−前記所定の長さの前記測定時間内での前記測定値の変化が、前記所定の閾値を下回るときに、前記溶液の再構成が完了し、再構成溶液が形成されていると判定するステップとを含む。

本発明による方法の一態様によれば、前記測定値は、前記溶液のインピーダンスである。

本発明による方法の別の態様によれば、前記測定値は、前記溶液の抵抗である。

本発明のさらに別の態様によれば、前記所定の長さの前記測定時間内での前記測定値の変化は、０．０１％〜５％の閾値を下回る。

本発明による方法の別の有益な態様によれば、前記方法は、 −前記容器内の前記溶液の再構成時間を、前記溶液の調製を開始する時間と、前記溶液の前記測定されたインピーダンスまたは抵抗の変化が、前記所定の長さの前記測定時間内で前記所定の閾値を下回る時間との間の時間の長さとして判定するステップをさらに含む。本明細書において、「溶液の調製を開始する」時点は、溶液を調製するために所定量の固体物質に所定量の液体溶媒をすべて加えた時点として定義される。再構成時間は、その時点から測定される。

本発明による方法のさらに有益な態様によれば、前記液体溶媒中に溶解させる前記固体物質は、医薬品有効成分を含む。上述したように、医薬品有効成分は、薬物中の生物学的に活性な物質である。例えば、医薬品有効成分は、疾患の診断、予防、手当てまたは治療に直接的な影響をもたらし、１種類以上のタンパク質、抗体、小分子などを含むものでもよい。

本発明による方法のさらに有益な態様によれば、前記液体溶媒に溶解させる前記固体物質は、凍結乾燥剤である。

本発明による方法のさらに他の態様によれば、前記方法は、前記固体物質の温度および／または前記溶媒の温度および／または前記容器の温度を、前記再構成溶液を調製するために、それぞれ所定の温度に設定するステップをさらに含む。

本発明による方法のさらなる態様によれば、前記液体溶媒中に前記固体物質を溶解させる間に、所定の運動パターンに従って前記容器を動かすステップをさらに含む。

本発明による方法のさらなる態様によれば、前記容器内の溶液のインピーダンスまたは抵抗の測定は、前記運動パターンにおける前記容器が動かされていない部分の間だけ行われる。

本発明による方法の別の態様によれば、前記方法は、
−前記所定量の固体物質および前記所定量の液体溶媒から調製された前記溶液の再構成時間を判定する前に、同じ固体物質および同じ液体溶媒から調製される複数の再構成溶液のインピーダンスまたは抵抗を測定するステップであって、前記複数の再構成溶液の個別の各再構成溶液は、前記個別の再構成溶液中に溶解させた前記固体物質の濃度が異なっているステップと、
−前記複数の再構成溶液のインピーダンスまたは抵抗の測定値から、前記インピーダンスまたは抵抗と、この溶液中に溶解させた前記固体物質の濃度との関係を判定するステップと、
−前記インピーダンスまたは抵抗と、前記溶液中に溶解させた前記固体物質の濃度との前記判定された関係に従って、前記溶液の前記各測定されたインピーダンスまたは抵抗を、前記各濃度に割り当てることで、前記所定量の固体物質を前記所定量の液体溶媒に溶解する間の経時的な溶解挙動を判定するステップとをさらに含む。

さらに、本発明による方法の別の態様によれば、前記方法は、
−前記所定量の固体物質および前記所定量の液体溶媒から調製された前記溶液の再構成時間を判定する前に、前記複数の再構成溶液のうち、各個別の再構成溶液のインピーダンスまたは抵抗を、複数の異なる温度で測定するステップと、
−前記異なる温度での前記個別の再構成溶液のインピーダンスまたは抵抗の測定値から、前記各個別の溶液のインピーダンスまたは抵抗と前記温度との関係を判定するステップとをさらに含む。

本発明による方法のさらに別の態様によれば、前記容器内で前記溶液のインピーダンスまたは抵抗を測定するステップは、
−導電性の内側チューブと、当該内側チューブを囲繞し、当該内側チューブから電気的に絶縁される導電性の外側チューブとを有する電極を設けるステップと、
−前記外側チューブの遠位端と前記内側チューブの遠位端を含む前記電極の遠位端を、前記溶液の再構成時間を判定する間に、前記外側チューブの遠位端と前記内側チューブの遠位端が前記溶液に浸漬されるように、前記容器内に配置するステップと、
−所定のアンペア数の交流電流を、前記容器の外側の前記電極の供給位置において、前記内側チューブまたは前記外側チューブのいずれかに供給するステップと、
−前記電極の前記外側チューブまたは前記内側チューブのいずれかに供給される前記交流電流のアンペア数を測定するステップと、
−前記電極の前記外側チューブと前記内側チューブの間の交流電圧を測定するステップと、
−前記外側チューブと前記内側チューブの間の前記測定された交流電圧と、前記外側チューブまたは前記内側チューブのいずれかに供給される交流電流の前記測定されたアンペア数とから、前記溶液のインピーダンスまたは抵抗を算出するステップとを含む。

本発明による方法のさらに別の態様によれば、前記容器内で、前記所定量の液体溶媒中に前記所定量の固体物質を溶解させることで、前記溶液を調製するステップは、
−前記容器内に、前記所定量の個体物質を供給するステップと、
−前記電極の前記内側チューブの近位端に、内側チューブの内部と流体連通する供給ポートを設けるステップと、
−前記容器内で前記溶液を調製するため、前記所定量の液体溶媒を前記供給ポートおよび前記内側チューブの内部を通して前記容器内に供給するステップとを含む。

本発明による方法は、複数の利点を提供する。例えば、本発明による方法は、溶液の再構成が完了したかどうかを自動的に判断することを可能にし、したがって、溶液中に含まれる目視可能な固体粒子が存在するか否かについて個人の主観的な知覚または評価を排除する。所定の長さ（例えば、数秒）の測定時間内のインピーダンスまたは抵抗の測定された変化が、所定の閾値（例えば０．０１％〜５％の閾値）を下回る場合、このインピーダンスまたは抵抗の数％という僅かな変化は、溶液中に含まれる固体物質がもはや存在しない（もしそうでなければ、前記測定時間内のインピーダンスまたは抵抗の変化が閾値を上回る）という事実を表している。したがって、所定の長さの測定時間内のインピーダンスまたは抵抗の変化の閾値は、個人の主観的な知覚が全くない客観的な測定値である。また、本発明の方法は、目視検査に基づく場合よりも正確である。本発明による方法は、ばらつきが比較的狭く、視覚検査と比較した場合、より短い再構成時間をもたらす。人の目による判断は、非常に主観的（オペレータどうしの相違）であり、不正確（ばらつきが比較的広い）である。この主観性は、人の眼の多様性によるものだと考えることができる。不正確さは、人の終了点判定手順によって説明することができ、手動プロセスは、再構成が終了した場合にストップウォッチを作動させることを伴う。オペレータは通常、ストップウォッチを押す前に最後の残渣を探す。結果的に、再構成時間と、最後の残渣を探し、残渣が存在しないことを確認するまでに要する時間を加えた時間が記録される。本発明による方法は、物理的値（インピーダンス、抵抗）の客観的測定に基づいて終了点を判定し、したがって、オペレータが人による主観を排除し、不正確さを最小限に抑える。

したがって、溶液の再構成の完了は、溶液の再構成時間を判定しなくても客観的に判定することができる。例えば、溶液のインピーダンスまたは抵抗の測定は、液体溶媒中で所定量の固体物質が溶解し始める時点で開始する必要がなく、その後しばらくした後に開始してもよい。原理的には、溶液の再構成が既に完了した後に、溶液のインピーダンスまたは抵抗を測定することも可能である。この場合、溶液のインピーダンスまたは抵抗の測定は、所定の長さの測定時間内で、所定の閾値よりも小さいインピーダンスまたは抵抗の変化を測定することによって、溶液の再構成が完了していることを確認するだけである。

しかしながら、所定量の固体物質と所定量の液体溶媒は、再構成溶液（所定量の固体物が所定量の液体溶媒中に完全に溶解している溶液）が溶液の飽和限界を下回るように、選択する必要がある。溶液中のイオンの電荷は電流のコンダクタンスを促進するので、溶液のインピーダンスおよび抵抗は、そのイオン濃度に大いに（しかし完全にではない）比例する。濃度が上昇すると、イオンが非常に多くなるので、溶液を通したイオンの移動が妨げられる。ある時点では、信号が最小値に達し、その後、濃度がさらに上昇するように減少する。再構成終了点検出の適用と動的測定を行うためには、インピーダンス／抵抗を濃度とともに増加または減少しなければならない。最大値または最小値が所望の濃度範囲内に存在する場合、インピーダンス／抵抗信号は平均化され、濃度を測定することができず、溶解する固体物質の終了点検出に偏りが生じる可能性がある。所定量の固体物質が液体溶媒に完全に溶解する前に、溶液の飽和限界または濃度に対する関係信号の極限に達すると、測定されたインピーダンスまたは抵抗の変化は、溶液が飽和して残りの固体物質を溶解することができないことにより、所定の長さの測定時間内で所定の閾値（例えば、０．０１％〜５％未満）を下回る。したがって、所定の閾値（例えば、０．０１％〜５％未満）を下回るインピーダンスまたは抵抗の変化が、溶液の再構成が完了したことを表すためには、再構成溶液（所定量の固体物が所定量の液体溶媒中に完全に溶解している溶液）が溶液の飽和限界を下回るように、所定量の固体物質と所定量の液体溶媒を選択することが好ましいことは当然である。

これは、一般的に、再構成溶液を調製するユーザが、再構成時間を正確に知らなくても、溶液を調製することを可能にする。例えば、一実施形態では、溶液のインピーダンスまたは抵抗の変化が、所定の長さの測定時間内で、所定の閾値（例えば、０．０１％〜５％未満）を下回ることを示し、（例えば、緑色ＬＥＤのような視覚表示または適切な音響表示によって、）溶液の再構成が完了したことをユーザが自動的に認識することができる好適な装置（以下により詳細に説明する）を使用することができる。

上述したように、溶液の再構成時間を、所定量の固体物質を溶解し始める時点から、所定の長さの測定時間内（例えば、数秒）で、溶液のインピーダンスまたは抵抗の変化が所定の閾値（例えば、０．０１％〜５％未満）を下回る時点までの時間の長さとして判定することも可能である。これは、固体物質が医薬品有効成分を含む場合には特に重要である。なぜなら、製造業者は、投与する最終的な薬物の再構成方法および再構成時間を（他のパラメータに加えて）指定し、投与前に固体物質（例えば、凍結乾燥剤）が完全に溶解することを確実に実現しなければならないからである。この再構成時間は自動制御された方法で判定されるので、判定された再構成時間のばらつき（標準偏差）が小さくなることで、再構成時間を判定することができる。

これにより、医薬品有効成分を含有する固体物質の製造業者は、信頼性の高い説明書を提供し、患者に注入する準備ができた溶液をどのように調製すべきか確実に試験および制御することができる。医薬品有効成分を含有する所定量の固体物質は、例えば、バイアル、注射器（例えば、二室注射器（dual chamber syringe））またはアンプル（注射筒）など、安定して保存することができる容器で提供してもよい。そして、溶液は、固体物質が貯蔵された容器の区画またはスペースに所定量の液体溶媒を導入することによって調製することができる。例えば、バイアルでは、医薬品有効成分を含有する所定量の固体物質が貯蔵されたバイアルの内部に、未開栓のバイアルのゴム栓を介して、所定量の液体溶媒を導入してもよい。二室注射器では、二室注射器の２つの貯蔵室の一方に貯蔵された所定量の液体溶媒を、医薬品有効成分を含有する所定量の固体物質が貯蔵された二室注射器の他の貯蔵室に入るようにしてもよい。これは二室注射器の２つの室部の間に配置されたゴム栓の移動によって達成され、これにより液体溶媒のバイパスが生成され、所定量の液体溶媒が、医薬品有効成分を含有する所定量の固体物質が貯蔵された室部に入るようにすることができる。

固体物質の温度および／または液体溶媒の温度および／または容器の温度を、再構成溶液を調製するための所定の温度に設定するオプションにより、可能な限り短く且つ最も確実な再構成時間を提供することが可能となる。また、液体溶媒中での所定量の固体物質の溶解挙動が既知の温度で最適であれば、温度をこの専用の最適温度に設定することができる。さらに、最適な溶解挙動に有益である場合には、所定の運動パターンに従って容器を動かしてもよく、この運動パターンは、有益には、容器が動かされる部分（例えば、振盪など）と、容器が動かされない部分とを含む。容器の運動がインピーダンスまたは抵抗の測定に望ましくない影響を及ぼすかもしれないので、容器が動かされないこのような部分の間、インピーダンスまたは抵抗の測定が行われる。

本発明による方法のいくつかの実施形態は、溶解プロセスの動態、特に液体溶媒中での固体物質の溶解挙動を判定することを可能にする。このような情報を得るため、溶液の濃度と、溶液の当該濃度での測定された各インピーダンスまたは抵抗との関係を知ることが有益である。そのため、溶液のインピーダンスまたは抵抗のこの関係は、同じ固体物質および同じ液体溶媒から異なる濃度で調製された複数の再構成溶液を調製することで決定される。そして、このような個別の再構成溶液のインピーダンスまたは抵抗は、溶液中に溶解された固体物質の特定の濃度に割り当てられる。溶液のインピーダンスまたは抵抗と、この溶液に溶解した固体物質の濃度との関係が分かると、経時的な溶解挙動を判定することができる。なぜなら、経時的なインピーダンス／抵抗の動向が溶液の測定されたインピーダンス／抵抗から分かれば、特定の測定されたインピーダンス／抵抗を溶液の関連する濃度に割り当てることで、経時的な濃度の動向を判定することができる。

特定の濃度の溶液のインピーダンス／抵抗に対する温度の影響を考慮することもできる。そのため、溶液中に溶解した固体物質の濃度が異なる複数の再構成溶液のインピーダンス／抵抗を、異なる温度で測定することができる。したがって、個々の溶液の温度とインピーダンス／抵抗との関係を、各溶液の特定の濃度で決定することが可能である。これにより、例えば、製造業者が再構成時間を定めたときの温度とは異なる温度で固体物質を液体溶媒に溶解する場合、溶液の再構成時間を予測することができる。

本発明による方法の有益な実施形態は、互いに電気的に絶縁された導電性の外側チューブおよび導電性の内側チューブを備えた電極の使用を含む。外側チューブの遠位端と内側チューブの遠位端を含むこの電極の遠位端は、再構成時間を測定する間に、外側チューブの遠位端と内側チューブの遠位端が溶液に浸漬されるように、容器の内部に配置される。例えば、容器がバイアルの場合、キャップを外したバイアルのゴム栓を通して電極を貫通させてもよく、このとき外側チューブの遠位端と内側チューブの遠位端がバイアルの内部に突き出る。そして、所定のアンペア数の交流電流を外側チューブまたは内側チューブのいずれかに供給し、この交流電流のアンペア数を（例えば、電流計を用いて）測定する。外側チューブと内側チューブの間の電圧（外側チューブと内側チューブの電位差）も（例えば、電圧計を用いて）測定され、測定された電圧と測定されたアンペア数から、溶液のインピーダンス／抵抗が、測定された電圧と測定されたアンペア数との商として算出される。このような電極を用いて溶液のインピーダンス／抵抗を測定することは、このような電極が溶液のインピーダンス／抵抗を自動的に測定する非常に簡単な装置であるため、都合がよい。

電極の内側チューブの近位端に供給ポートが設けられている場合、所定量の固体物質が安定して貯蔵されている容器（例えば、バイアル）の内部に、当該供給ポートおよび内側チューブを介して所定量の液体溶媒を導入することができる。したがって、電極は（ゴム栓を貫通して）適切に設置されると、溶液の再構成が完了するまで、所定の位置に留まる。

本発明による方法のさらなる有益な態様は、図面を参照して示す本発明の実施形態の以下の詳細な説明から明らかになる。

図１は、溶液を再構成する間における、本発明による方法の実施形態の必須ステップを示す。 図２は、溶液のインピーダンス／抵抗を測定するための装置を示す。 図３は、図３の装置の電極を示す。 図４は、図３の電極の先端の詳細ＩＶを示す。 図５は、時間に対する溶液の測定されたインピーダンスＺの具体例を示す。 図６は、溶液中に溶解した固体物質の濃度に対するインピーダンスＺの具体例を示す。 図７は、時間に対する溶液中に溶解した固体物質の濃度の具体例を示す。 図８は、温度などの追加のパラメータを調整できる複数の再構成溶液を調製するための装置を示す。

図１では、溶液を再構成する間における、本発明による方法の実施形態のいくつかの必須ステップが示されている。図１の最左端には、所定量の固体物質２が貯蔵されている一次包装容器を表すバイアル１が示されている。固体物質２は、凍結乾燥によって得られ、医薬品有効成分を含むものとすることができる。バイアル１は、フランジ１０１を含むネック１００を有するガラス本体１０を備え、固体物質２が貯蔵されているバイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２を密封するため、ゴム栓１１がネック１００内に押し込まれている。図１には示されていないが、上面中央に開口が配置されたアルミニウム製のキャップが、典型的にはフランジ１０１とゴム栓１１を覆って（フランジ１０１の下面とゴム栓１１の外周部の表面に係合することで）圧着され、バイアル１のガラス本体１０からゴム栓１１が外れるのを防いでいる。固体物質２が貯蔵されているバイアル１は、顧客（例えば、病院または薬局）に配達される容器を表している。

既に上述したように、一例として、再構成される溶液は、患者に注入される溶液であり、したがって、注射用水などの所定量の液体溶媒が、容器内に収容されている固体物質に添加され、投与する溶液が作られ、溶液の再構成が完了した（溶解していない固体物質が溶液中に残っていない）後、再構成溶液を最初に注射器に吸引し、その後患者に注入することができる。

例えば、所定量の液体溶媒５は、針がゴム栓１１を貫通する注射器を用いて、バイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２に導入することができる。しかしながら、好ましい実施形態では、所定量の固体物質２が貯蔵されたバイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２に、液体溶媒が、ゴム栓１１を貫通してその遠位端が固体物質２内に延びる電極３の内側中空チューブを介して導入される。電極３の近位端に供給ポート３０を設けてもよく、注射器４（針なし）の注射筒４０の遠位端を、電極３の近位端に配置された供給ポート３０に接続することができる。注射筒４０には、所定量の液体溶媒５が収容されている。この状態は、図１の左から２番目に図示されている。

溶液を作るため、注射筒４０に収容されている所定量の液体溶媒５は、矢印４２で示すように、注射器４のプランジャ４１を注射器４の遠位端側に動かすことで、バイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２に注入され、電極３の内側中空チューブを通って、液体溶媒５が、所定量の固体物質２が貯蔵されたバイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２に流入する。液体溶媒５がバイアル１のガラス本体１０の内部スペース１０２に入り、固体物質２と接触すると、溶液の形成が開始される。この状態は、図１の右から２番目に図示されている。

所定量の固体物質と所定量の液体溶媒は、所定量の固体物が所定量の液体溶媒中に完全に溶解して、そのように作られた溶液６が溶液の飽和限界を下回るように、選択される。溶液６中に目視可能な個体物質がなくなると、溶液は完全に再構成される。この状態は、図１の最右端に図示されている。

溶液６（図1参照）の再構成が完全に完了したかどうかを判定するのに一般的に適した装置の実施形態を図２に示し、図３には電極３を拡大図で示し、図４は、図３の電極３の遠位端における詳細ＩＶをさらに拡大した図として示す。図３から明らかなように、電極３は、近位端に、上述した供給ポート３０を含み、さらに、導電性中空内側チューブ３１と、当該内側チューブ３１を囲繞する導電性外側チューブ３２とを備える。外側チューブ３２と内側チューブ３１は、内側チューブ３１と外側チューブ３２の半径方向中間に配置された絶縁カバー３３によって、互いに絶縁されている。この状態は、電極３の遠位端を大きく拡大して示す図４において、さらによく示されている。そこでは、内側チューブ３１の遠位端が、（ゴム栓１１を簡単に貫通できるように（図１参照））尖った先端３１２を含んでいてもよく、当該遠位端が、外側チューブ３２の遠位端を超えて長手方向に延びていることが分かる。外側チューブ３２と内側チューブ３１は、例えば、ステンレス鋼で作ることができる。

図３に戻って、電極３は、２つの電気クランプ部品（electrical clamping elements）が配置されたハウジング３４を備え、第１クランプ部品３１０は内側チューブ３１と導電的に接続され、第２クランプ部品３２０は外側チューブ３２と導電的に接続される。また、第１クランプ部品３１０と第２クランプ部品３２０は、ハウジング３４内で互いに電気的に絶縁されている。

図２に戻って、オーム入力インピーダンスＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の装置に、例えば、０．１ｋＨｚから１００ｋＨｚの範囲内、特に、０．１ｋＨｚから１５ｋＨｚの範囲内にある、所定の周波数の交流電流を選択的に供給するために、交流電源７０を設けてもよい。この目的を以下に説明する。交流供給電流Ｉ_Ｓは、電流計７１を用いて測定される（実際の各抵抗Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４に対する測定された電圧と、実際のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の値からＩ_Ｓを算出することで、電圧計として具体化することもできる）。そして、供給電流Ｉ_Ｓは、クランプ部品３１０（図３参照）に電気的に接続された導体３１１に流れ、クランプ部品３１０は、内側チューブ３１に電気的に接続されている。さらに、供給電流Ｉ_Ｓは、内側チューブ３１を通って溶液６（図１参照）へ流れ、溶液６を介して外側チューブ３２へ流れて、導体３２１が接続されたクランプ部品３２０（図３参照）へと戻る。導体３２１は接地してもよい。クランプ３１０，３２０は、互いに電気的に絶縁されている。導体３１１，３２１は、導体３１１，３２１間の交流電圧Ｖ_Ｓを測定するための電圧計７２に接続されている。導体３１１，３２１間の交流電圧Ｖ_Ｓは、溶液６のインピーダンスＺにより生じた溶液６を通した電圧降下に対応し、交流電圧Ｖ_Ｓの振幅は、オーム入力インピーダンスＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の１つと選択的に接続することで、影響を受けることになる。オーム入力インピーダンスの１つと選択的に接続することは、溶液を加熱しないように溶液の電力損失を小さく維持するために、溶液を通した電圧降下を高くしない、例えば、１ボルトより小さくする必要があるという実用的な理由による。

一般に、溶液６のインピーダンスＺは、下記の式から求めることができる。
Ｚ＝ｋ_ｉ・Ｖ_Ｓ／Ｉ_Ｓ
ここで、ｋ_ｉは定数であり、その量は、実際のオーム入力インピーダンスＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４それぞれの値に依存する。この計算は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の異なる値に対して各定数ｋ_ｉが記憶された評価ユニット７３で行われ、その結果、一般に、測定された交流電圧Ｖ_Ｓと測定された交流電流Ｉ_Ｓから溶液のインピーダンスＺを決定することができる。一般に、インピーダンスＺは、抵抗ＲおよびリアクタンスｊＸ（Ｚ＝Ｒ＋ｊＸ）を含む複素数である。溶液の抵抗Ｒを用いることも可能であるが、インピーダンスＺについて、以下の説明を行う。

溶液６の再構成が完了した場合、すなわち、所定量の固体物質２が所定量の液体溶媒５に完全に溶解した場合には、溶液６のインピーダンスＺの変化はごく僅かに過ぎない。これは、溶媒５に溶解可能な不溶存物質がこれ以上存在せず、所定量の固体物質２が所定量の液体溶媒５に完全に溶解することで、溶液６の再構成が完了しているという事実によるものである。

したがって、実用的な理由のため、溶液の測定したインピーダンスＺの変化が、所定の長さの測定時間内で、所定の閾値（例えば、０．０１％〜５％の閾値未満）を下回ると、溶液６の再構成は完了する。測定時間のこの所定の時間の長さは、固体物質２の種類と液体溶媒５の種類を考慮して選択しなければならず、測定時間の間に、溶解可能な固体物質がまだ存在する場合には、閾値を超えるインピーダンスＺの変化が確実に存在するように選択しなければならない。既に上述したように、もちろんこれは、溶液が飽和限界を下回ることで、溶液内に固体物質が依然として存在する場合に、液体溶媒が多少の固体物質を溶解することができる余地があることが必要となる。固体物質および液体溶媒に応じて、測定時間の長さは、例えば、数秒の範囲内であるが、上述したように、非常に長くしてもよい。

一般に、溶液のインピーダンスＺの測定は、所定量の液体溶媒５を所定量の固体物質２に添加した後であれば、いつでも開始することができる。この場合、所定の長さの測定時間内でのインピーダンスＺの変化が閾値を下回ると、溶液の再構成が完了していると判定される。インピーダンスＺの測定を、溶液６の再構成が完了した後にのみ開始することも考えられる。この場合、第１測定時間の後、測定したインピーダンスＺの変化がすでに閾値を下回り、したがって、溶液６の再構成が完了していると判定される（正しい）。

溶液６の再構成時間を判定することも可能である。この場合、所定量の液体溶媒５が容器内の所定量の固体物質２に添加されると、インピーダンスＺの測定を開始して、所定の長さの測定時間内で溶液のインピーダンスＺの変化が閾値を下回ると、溶液６の再構成が完了したと判定される。インピーダンスＺの測定開始から測定したインピーダンスＺの変化が閾値未満となる時点までの時間の長さは、溶液６の再構成時間として判定される。この場合、評価ユニット７３は、溶液の再構成が完了したことを知らせる表示部（例えば、緑色ＬＥＤ）を含むことが考えられ、判定した再構成時間を示すディスプレイを含んでいてもよい。

図５は、時間ｔに対する溶液のインピーダンスＺの動向の具体例を表すグラフを示す。溶液を作るために所定量の液体溶媒５を所定量の固体物質２に添加した時点で、溶液のインピーダンスＺの測定を開始すると仮定する。より多くの固体物質２が液体溶媒５中に溶解するにつれて、溶液はより導電性を帯びるので、溶液のインピーダンスＺが減少する。時刻ｔ_Ｃでは、測定したインピーダンスＺの変化が、測定時間の間、所定の閾値を下回り、したがって、時刻ｔ_Ｃにおいて、溶液６の再構成が完了する。溶液の調製を始める開始時点（図５における時刻ゼロ、一般に所定量の液体溶媒が所定量の固体物質に添加された時点）の間の時間の長さが、溶液の再構成時間ｔ_Ｒと判定される。

しかしながら、再構成時間ｔ_Ｒのみでは、溶解挙動に関する如何なる情報も含まない。すなわち、再構成時間ｔ_Ｒは、最初に溶解が急速に進行した後に減速するのか或いは異なる仕方で進行するのかについて、如何なる情報も含まない。これは、測定したインピーダンスＺと液体溶媒に溶解した固体物質の濃度との関係がわからないためである。したがって、溶解挙動に関する情報を得るために、溶液のインピーダンスＺと濃度ｃとの関係を判定しなければならない。

これは、例えば、同じ固体物質２および同じ液体溶媒５から調製されるが、濃度ｃが異なる複数の再構成溶液のインピーダンスＺを測定することで行うことができる。したがって、各再構成溶液のインピーダンスＺと対応する濃度ｃとの関係が決定される。これは、それぞれ異なる濃度ｃを有する複数の個別の再構成溶液について行われるので、インピーダンスＺと濃度ｃとの関係を決定することができる。インピーダンスＺと濃度ｃとの典型的な関係は、図６に示すグラフで表される。

インピーダンスＺと濃度ｃとの関係がわかると、溶液の各測定されたインピーダンスＺを、既に決定されたインピーダンスＺと濃度との関係からわかる各濃度に割り当てることで、経時的な溶解挙動（時間ｔに対する濃度ｃ）を決定することができる。溶解挙動（時間ｔに対する濃度ｃ）を表すグラフを図７に示す。

この溶解挙動は、溶液のインピーダンスＺを測定する時点で、インピーダンスＺと濃度との関係が既にわかっているならば、溶液の測定されたインピーダンスＺから直接判定することができる。例えば、インピーダンスＺと濃度ｃのこの関係は、（同じ固体物質２および同じ液体溶媒５について）決定され、所定量の固体物質２と液体溶媒から調製される溶液６のインピーダンスＺの測定を開始する前に、評価ユニット７３に記憶される。

別の態様は、特定の濃度を有する溶液のインピーダンスＺが、溶液の温度に応じて変化し得るという事実に関する。この場合、液体溶媒中における固体物質の上述の決定された溶解挙動は、溶液が調製されるそれぞれの温度に対してのみ成り立つ。換言すると、溶解挙動と再構成時間は、溶液を調製する温度に応じて変化し得る。

このため、（溶液の濃度と対応するインピーダンスとの関係を決定するために）それぞれ濃度の異なる複数の各再構成溶液のインピーダンスＺを測定する際、各溶液のインピーダンスＺの当該測定が、好ましくは複数の異なる温度で行われる。

特定の濃度を有する再構成溶液のインピーダンスＺと温度との関係は、例えば、図８に示すように決定することができる。複数のバイアル１が概略的に示されており、各バイアルは、同じ所定量の固体物質２を含んでいる。複数の弁Ｖ₁，…，Ｖ_ｎが設けられ、これらの弁は、各バイアル１で特定の濃度（他のバイアルに含まれる溶液の濃度とは異なる濃度）の再構成溶液を調製するために、各電極３の内側チューブ（図３参照）を通して、異なる量の液体溶媒５を各バイアル１の内部スペースに導入するように制御される。この目的のため、例えば、フィードポンプ５１を用いて第1温度Ｔ_１まで加熱／冷却されるリザーバ５０から液体溶媒５を供給することができる。各バイアル１に含まれる所定量の固体物質２に適量の液体溶媒を添加して、異なる濃度の再構成溶液が確実に得られるように、各弁Ｖ₁，…，Ｖ_ｎを制御する制御装置５２が設けられる。各電極３には電力が供給され、電極３に交流が流れるようになっている。これは既に詳細を上述しており、参照符号５３で示されている。バイアル１を同じ温度Ｔ_１まで加熱してもよく、その温度に到達してから濃度の異なる溶液のインピーダンスＺが上述した方法で測定されるが、その後の測定では、様々な溶液が異なる温度Ｔ_２まで加熱された状態でインピーダンスＺが測定され、このインピーダンス測定は、濃度が異なる様々な溶液に対して複数の他の温度で繰り返し行うことができる。したがって、様々な濃度を有する溶液に対して、インピーダンスＺと温度の関係を判定することができる。溶液を調製する間に、バイアル１を所定の運動パターンに従って動かす（例えば、ゆっくり振盪させる）必要がある場合には、適切な駆動ユニット５４を用いて行うことができる。溶液のインピーダンスＺの測定は、運動パターンにおけるバイアル１が動かされていない期間に行われる。しかしながら、運動パターンにおけるバイアル１が動かされている期間に、溶液のインピーダンスＺの測定を行うこともできる。すべての動作は、制御装置５２の制御下で行われる。

種々の濃度の溶液のインピーダンスＺと温度との関係を知ることにより、既知の温度の溶液の既知の再構成時間から、異なる温度の同じ溶液の再構成時間の予測が可能となるだろう（なぜなら、温度とインピーダンスの関係がわかっているからである）。製造業者は、再構成する溶液を実際に調製する温度に応じた、再構成時間の表を提供することができる。これは、液体溶媒（例えば、注射用水）を所望の温度で提供し、溶液をこの温度で好適に注入することができるので好都合である。

本発明を諸々の実施形態を用いて説明したが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。むしろ、本発明の教示内容から逸脱することなく、様々な変形例および変更例を考えることができる。したがって、権利の保護範囲は、添付の特許請求の範囲により規定される。

Claims (12)

1. 容器（１）内の溶液（６）の再構成が完了しているかどうかを判定する方法であって、
   −再構成溶液（６）を調製するための所定量の固体物質（２）と所定量の液体溶媒（５）を選択するステップであって、前記固体物質（２）と液体溶媒（５）の前記所定量は、再構成溶液（６）がその飽和限界を下回るように選択されるステップと、
   −前記容器（１）内で、前記所定量の液体溶媒（５）中に前記所定量の固体物質（２）を溶解させることで、溶液（６）を調製するステップと、
   −前記容器（１）内の前記溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）から選択された値を測定するステップと、
   −所定の長さの測定時間内で、前記測定値の変化が所定の閾値を下回るかどうかを判定するステップと、
   −前記所定の長さの前記測定時間内での前記測定値の変化が、前記所定の閾値を下回るときに、前記溶液（６）の再構成が完了し、再構成溶液（６）が形成されていると判定するステップと、
   −前記容器（１）内の前記溶液（６）の再構成時間（ｔ _Ｒ ）を、前記溶液（６）の調製を開始する時間と、前記溶液（６）の前記測定されたインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）の変化が、前記所定の長さの前記測定時間内で前記所定の閾値を下回る時間との間の時間の長さとして判定するステップと、
   −前記所定量の固体物質（２）および前記所定量の液体溶媒（５）から調製された前記溶液（６）の再構成時間（ｔ _Ｒ ）を判定する前に、同じ固体物質（２）および同じ液体溶媒（５）から調製される複数の再構成溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）を測定するステップであって、前記複数の再構成溶液（６）の個別の各再構成溶液（６）は、前記個別の再構成溶液（６）中に溶解させた前記固体物質（２）の濃度が異なっているステップと、
   −前記複数の再構成溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）の測定値から、前記インピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）と、この溶液（６）中に溶解させた前記固体物質（２）の濃度（ｃ）との関係を判定するステップと、
   −前記インピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）と、前記溶液（６）中に溶解させた前記固体物質（２）の濃度（ｃ）との前記判定された関係に従って、前記溶液（６）の前記各測定されたインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）を、前記各濃度（ｃ）に割り当てることで、前記所定量の固体物質（２）を前記所定量の液体溶媒（５）に溶解する間の経時的な溶解挙動を判定するステップと
   を含むことを特徴とする方法。
2. 前記値は、前記溶液のインピーダンス（Ｚ）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記値は、前記溶液の抵抗（Ｒ）であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記所定の長さの前記測定時間内での前記測定値の変化は、０．０１％〜５％の閾値を下回ることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記液体溶媒（５）中に溶解させる前記固体物質（２）は、医薬品有効成分を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記液体溶媒（５）に溶解させる前記固体物質（２）は、凍結乾燥剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記固体物質（２）の温度および／または前記溶媒（５）の温度および／または前記容器（１）の温度を、前記再構成溶液（６）を調製するための、それぞれ所定の温度に設定するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記液体溶媒（５）中に前記固体物質（２）を溶解させる間に、所定の運動パターンに従って前記容器（１）を動かすステップをさらに含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記容器内の溶液のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）の測定は、前記運動パターンにおける前記容器（１）が動かされていない部分の間だけ行われることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. −前記所定量の固体物質（２）および前記所定量の液体溶媒（５）から調製された前記溶液（６）の再構成時間（ｔ_Ｒ）を判定する前に、前記複数の再構成溶液（６）のうち、各個別の再構成溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（２）を、複数の異なる温度（Ｔ_ｉ）で測定するステップと、
    −前記異なる温度（Ｔ_ｉ）での前記個別の再構成溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）の測定値から、前記各個別の溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）と前記温度との関係を判定するステップとをさらに含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記容器（１）内で前記溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）を測定するステップは、
    −導電性の内側チューブ（３１）と、当該内側チューブ（３１）を囲繞し、当該内側チューブ（３１）から電気的に絶縁される導電性の外側チューブ（３２）とを有する電極（３）を設けるステップと、
    −前記外側チューブ（３２）の遠位端と前記内側チューブ（３１）の遠位端を含む前記電極（３）の遠位端を、前記溶液（６）の再構成時間（ｔ_Ｒ）を判定する間に、前記外側チューブ（３２）の遠位端と前記内側チューブ（３１）の遠位端が前記溶液（６）に浸漬されるように、前記容器（１）内に配置するステップと、
    −所定のアンペア数の交流電流（Ｉ_Ｓ）を、前記容器（１）の外側の前記電極（３）の供給位置（３１０，３２０）において、前記内側チューブ（３１）または前記外側チューブ（３２）のいずれかに供給するステップと、
    −前記電極（３）の前記外側チューブ（３２）または前記内側チューブ（３１）のいずれかに供給される前記交流電流（Ｉ_Ｓ）のアンペア数を測定するステップと、
    −前記電極（３）の前記外側チューブ（３２）と前記内側チューブ（３１）の間の交流電圧（Ｖ_Ｓ）を測定するステップと、
    −前記外側チューブ（３２）と前記内側チューブ（３１）の間の前記測定された交流電圧（Ｖ_Ｓ）と、前記外側チューブ（３２）または前記内側チューブ（３１）のいずれかに供給される交流電流の前記測定されたアンペア数とから、前記溶液（６）のインピーダンス（Ｚ）または抵抗（Ｒ）を算出するステップとを含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記容器（１）内で、前記所定量の液体溶媒（５）中に前記所定量の固体物質（２）を溶解させることで、前記溶液（６）を調製するステップは、
    −前記容器（１）内に、前記所定量の個体物質（２）を供給するステップと、
    −前記電極の前記内側チューブ（３１）の近位端に、内側チューブ（３１）の内部と流体連通する供給ポート（３０）を設けるステップと、
    −前記容器（１）内で前記溶液（６）を調製するため、前記所定量の液体溶媒（５）を前記供給ポート（３０）および前記内側チューブ（３１）の内部を通して前記容器（１）内に供給するステップとを含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
    

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