CN1064486A - 嗪并吲哚化合物 - Google Patents
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Abstract
以如下通式表示的嗪并吲哚衍生物及其盐
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地选自氢
原子或C1-C6烷基；R5和R6与两个相邻碳原子连
接，形成具有至少2个氮原子开可有选择地含选自
氧，硫和氮的另一杂原子的五元或六元杂环；m为0
或1。此化合物用作解痉药物。
Description
本发明涉及新颖的噁嗪并吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，它们作为药物，特别作为K+-通道激活剂是有用的。
本发明的噁嗪并吲哚衍生物及其盐是用于激活K+-通道，从而显示解痉作用（松弛平滑肌作用）的新颖化合物。
作为平滑肌松弛剂，已知有两类药：作用于收缩系统的和作用于松弛系统的药物。前一类的典型例子有兴奋性的各种化学递质受体阻断剂和钙拮抗剂，后一类的例子有抑制性的化学递质受体刺激剂和硝酸酯药物（硝酸酯类）。
近来已经报导了通过激活K+通道而松弛平滑肌的药物，作为新的平滑肌松弛剂。
在厚壁动脉（如冠状动脉和脑动脉）和气管平滑机上的K+通道比一般兴奋性组织上的K+通道较迅速地和较强烈地被激活，从而起了阻止对这些组织过度兴奋的作用（保持这些动脉的内径）。然而，一旦他们的生理功能受损，这些K+通道遭受与一般兴奋组织相似的电刺激，从而局部引起高收缩张力（痉挛）。冠状动脉、脑动脉和支气管平滑肌上产生的痉挛引起诸如心绞痛、脑血管病和哮喘等疾病，K+通道激活剂被认为对这些疾病的治疗和预防是有用的。
日本专利公开No.67683/1983公开的4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1-苯并吡喃-3-醇衍生物已知为具有开放K+通道活性的化合物。本发明化合物是在结构上不同于上述化合物并显示更强的激活K+通道作用的新颖的噁嗪并吲哚衍生物。
对激活K+通道化合物持续研究的结果，本发明者发现，以通式（Ⅰ）代表的新的噁嗪并苯并噁二唑、噁嗪并苯并噻二唑和噁嗪并苯并三唑及其盐对此目的是有效的，在此发现的基础上完成了本发明。
从而，本发明涉及如下通式（Ⅰ）代表的噁嗪并吲哚衍生物及其盐
（其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地，各自独立地为氢原子或低级烷基;R5和R6，和2个相邻碳原子连接，形成至少具有2个氮原子，进一步可有选择地含氧、硫或氮原子的五元或六元杂环;m为整数0或1）。
下面更详细地描述化合物（Ⅰ）。
在本说明书中各通式的定义上所使用的术语“低级”是指有1-6个碳原子数的直链或支链碳链，除非另有所指。
从而，作为“低级烷基”的例子，可有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
作为R5和R6连接在一起形成的杂环，可提到以下所示的这些。
其中n为0或1，R为氢原子或羟基或烷基（以C1-C6为佳）。
已知噁二唑衍生物的N-氧化物可以如下所示的互变异构体的形式存在。此外，根据取代基的种类，本发明的化合物可含有一个或几个不对称碳原子。
相应地，本发明化合物也包括互变异构体和立体异构体。
而且，本发明化合物可形成酸加成盐，例如与矿物酸（如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸）生成的盐，与有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、洒石酸、甲磺酸和乙磺酸）生成的盐，及与酸性氨基酸（如天门冬氨酸和谷氨酸）生成的盐。
本发明化合物可利用各种合成方法加以制备。这些合成方法的典型例子如下。
制备方法1
（其中，Ra和Rb基团中任一个为氨基，另一个为硝基;两个p值中任一个为0，另一个为1。）
在本发明化合物（Ⅰ）中，以通式（Ⅳ）表示的化合物可由环合化合物（Ⅱ）以生成化合物（Ⅲ），然后还原而制成。
第一步环合反应可以这样进行：在室温或冷却下，向水、甲醇、乙醇或其混合物中所含的化合物（Ⅱ）中滴加次氯酸钠;或者在室温或加热下，在对反应惰性的溶剂诸如（苯或甲苯）中，将至少等摩尔量的二乙酸基碘代苯与化合物（Ⅱ）反应。
或者，环合反应可以这样进行：在酸性水溶液中，将化合物（Ⅱ）依次与至少等摩尔量的亚硝酸钠和叠氮钠反应，并使这样得到的沉淀在对反应惰性的溶剂（如苯和甲苯）中加热进行环合。
第二步还原反应可按通常用于N-氧化物脱氧合作用的方法来进行;可在室温或加热下，在无溶剂或在对反应惰性的溶剂（如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、乙酸乙酯和乙二醇二乙醚）中，将以三价磷化合物为例的脱氧剂（如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三苯酯、三丁膦和三氯化磷）与化合物（Ⅲ）进行反应。
制备方法2
（其中Ra、Rb、R1-R4和m定义如上。）
在本发明化合物中，以通式（Ⅳ）表示的化合物可由还原化合物（Ⅱ）以生成化合物（Ⅴ），然后环合而制成。
第一步还原反应可按通常用于还原硝基的方法来进行。例如，用钯炭粉或阮内镍催化剂催化加氢，或用锌粉、铁粉或氢化锂铝进行反应。在这些还原反应中，采用适当选择的条件，可单独使硝基还原，也可进行N-氧化物的脱氧反应。当如此生成的化合物（Ⅴ）不稳定时，可不经分离提纯，而将粗产品立即用于下一步骤。
第二步环合反应可按通常用于生成重氮盐的方法来实施;在无机酸（如盐酸或硫酸）或有机酸（如乙酸）的存在下，将亚硝酸钠与化合物（Ⅴ）进行反应，接着加热（或加热回流）以引起环合反应。反应也可在硫酸或乙酸存在下通过亚硝酸的作用来实行，或在弱酸性条件下（如在乙酸的存在下）通过亚硝基二苯胺（Ph2N-NO）的作用来实行。较可取的是，反应在室温或升高的温度下进行。
制备方法3
（其中R1-4和m定义如上。）
在本发明化合物中，以通式（Ⅶ）表示的化合物可通过化合物（Ⅴ）的环合来制备。
此环合反应在碱（如吡啶和三乙胺）的存在下，在有机溶剂（如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷）中，由二亚硫酰（二）氯的作用而引起。
制备方法4
（其中R1-R4和m定义如上。）
以分子式（Ⅷ）表示的具有噁嗪并[2，3-g]喹噁啉环的目的化合物可通过二氨基化合物（Ⅴ）和乙二醛之间的环缩合反应而制成。此反应在冰冷却下，在室温或加热下，在溶剂（如水、乙醇和乙酸）中，通过至少等摩尔量乙二醛（水溶液）对二氨基化合物的作用来进行。在反应体系中，亚硫酸氢钠或其它催化剂的存在对于加速反应是可取的。
制备方法5
（其中X为卤原子、咪唑-1-基或苯氧基;R1-R4和m定义如上。）
以分子式（Ⅸ）表示的具有噁嗪并[2，3-f]苯并咪唑环的目的化合物可在惰性溶剂（如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙醚和四氢呋喃）中，由二氨基化合物（Ⅴ）与至少等摩尔量高反应性碳酸衍生物之间的反应而制成。作为碳酸衍生物的例子，可有光气、碳酸二苯酯、NN′-羰基二咪唑和氯甲酸对硝基苯酯。加一种碱（如三乙胺、吡啶、碳酸钾和氢氧化钠）到反应系统中是可取的，反应是室温或加热下进行。
制备方法6
其中R8为氢原子或烷基;R9为烷基;Y为羟基、卤原子、烷氧基或酰氧基;R1-R4和m定义如上。）
以分子式（Ⅹ）表示的具有咪唑并[4，5-g）苯并噁嗪环的化合物可在无溶剂或在惰性溶剂（如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和氯仿）中，通过二氨基化合物（Ⅴ）与至少等摩尔量羧酸或其具有反应性的衍生物之间的反应而制成。作为羧酸衍生物的例子，可有酰基卤、酸酐和原酸酯。此反应应以在升高温度或回流加热下进行为佳。当使用过量甲酸为羧酸时，根据所采用的反应条件，N-氧化物的脱氧反应也可同时进行。
制备方法7
其中Rc和Rd基团中任一个是硝基，另一个是R8CONH-基;Rc′和Rd′基团中任一个是氨基，另一个是R8CONH-基（其中R8定义如上）;R1-R4和m定义如上。）
此方法是上述制备方法6的替换方法。
第一步还原反应按制备方法2同样的方法进行。第二步环合反应是在无溶剂或诸如苯、甲苯、二甲苯和乙醇等溶剂中，在脱水剂（如某些情况下用多磷酸和硫酸）的存在下，通过加热还原反应所生成的酰氨基化合物（Ⅻ）而完成的。
第一步反应生成的酰氨基化合物（Ⅻ）可被分离出来，或反应混合物可被直接用于下一步反应。
制备方法8
（其中R10为氢原子或氨基的保护基团;Z为可离去基团;R1-R4、Ra、Rb和m定义如上。）
此方法是上述制备方法1的替换方法，可以这样进行：将分子式为（ⅩⅢ）的化合物环合并还原以生成分子式为（ⅩⅣ）的化合物，然后去除保护基团R10（当它不是氢原子时）以生成分子式为（ⅩⅤ）的化合物，并将其与分子式（ⅩⅥ）的化合物缩合。
环合反应和还原反应可按与制备方法1相同的方法进行。
R10基团的去除可按适合于所用保护基团类型的方法进行。
在碱（如三乙胺、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸钾）的存在下，在对反应惰性的溶剂（如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和四氢呋喃）中，由分子式（ⅩⅤ）的化合物与分子式（ⅩⅥ）的化合物反应可完成缩合反应。
作为保护基团R10，可以使用通常用于氨基保护，而在合成化合物（ⅩⅢ）和从化合物（ⅩⅢ）生成化合物（ⅩⅣ）的反应中保持稳定的任何基团，如乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基和苯磺酰基。
作为可离去基团Z，可提到羟基、烷氧基、酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、卤原子和烷基硫代基。其中，卤原子为最可取的。
由上述反应生成的产物可容易地加以分离提纯。总之，将反应混合物倾入过量水或冰水中，形成的混合物中所含有的有机物质可用适当的有机溶剂（如二氯甲烷、氯仿、苯、二乙醚和乙酸乙酯）进行提取，将提取液脱水，在减压下从干燥的溶液中蒸去溶剂，这样得到的残渣可用重结晶或硅胶柱层析法加以提纯。作为用于重结晶和柱层析的溶剂，可例举己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇及其混合物。
有时，在反应进行中生成的产物以结晶形式分离出来，滤集结晶，并在上述适当的溶剂中重结晶，这样保证了较简便的分离提纯。
如上所述，某些本发明化合物以各类立体异构体形式存在。某中，几何异构体可利用理化性质的差异加以分离提纯;光学异构体可利用相应的起始原料或采用通常应用的分离消旋体的方法（例如，与具有施光活性的酸如洒石酸生成非对映体盐，然后进行光学分拆）加以分离提纯。
本发明提供的化合物显示开放活性K+通道的活性，从而对于局部缺血性疾病（如心绞痛和心肌梗塞等）、高血压（动脉硬化、肥胖和高血酯等）和心血管疾病（如充血性心力衰竭、心律失常和外周血管疾病等）的预防和治疗是有用的。
此外，对于平滑肌收缩引起的其它疾病、例如，脑血管疾病（如脑血管痉摩、偏头痛和头晕）、外周血管疾病（如长发障碍、秃发、肢体寒冷感）、呼吸系统疾病（如可逆性气道阻塞、过敏性气道阻塞和哮喘）、胃肠道疾病（如溃疡、神经源性胃肠道紊乱、结肠过敏综合征、憩室病和胆道阻塞）、视觉和所觉障碍（如内耳异常、听觉器官异常、青光眼，弱视和眼内高压）、泌尿系统病（如肾衰竭、肾结石移动引起的疾病、尿频、尿痛和失禁）及生殖器官疾病（如早产和月经失调），进一层，本发明化合物在预防和治疗上也是有用的。而且，对于血糖异常水平引起的疾病（如低血糖和糖尿病）和心脏传导系统异常引起的疾病（如心律失常），在治疗上本发明化合物也是有用的。
本发明化合物的上述药理效应可用下面所述的试验方法加以证明。在离体组织上，当受试样品浓度在10-9-10-4M范围内时，观察到K+通道开放作用。当静脉注射给药时，化合物在1-1000μg/kg剂量范围内降低血压，增加冠脉血流量;当注入冠状动脉时，它们在0.3-100μg剂量范围内扩张冠脉。本发明的某些化合物也已被证明具有持久的降压和冠状血管舒张效应。
现将支持按本发明所述化合物中几个化合物药理效应的试验方法描述如下：
试验方法
（1）对3，4-二氨基吡啶引起的节律性收缩的效应
按Uchida，Sugimoto等的方法（Myakkangaku 24，133-143，1984）进行实验。Mongrel狗，雌雄兼用，静脉注射30mg/kg戊巴比妥进行麻醉，放血致死，然后从每个动物上剪下心脏，在Krebs-Henseleit液中，分离出左旋支或前降支，并剪成约2mm宽的环。将环片固定在不锈钢钩上，在1.0g张力负荷下悬挂于充有混合气体（95%O2和5%CO2）的37℃ Krebs-Henseleit液中，记录等长收缩。将标本稳定30分钟后，用10mM3，4-二氨基吡啶处理以引起节律性收缩。在节律收缩的幅度和频率基本稳定后，将受试化合物累积加入至营养液中，建立收缩幅度和频率和浓度-反应曲线并计算效能。
本发明化合物的IC50值（抑制节律收缩频率50%所需的浓度）为0.1-10μM。
试验结果（对节律收缩频率的效应）：
IC50（μM） IC100（μM）
美国专利4，446，113 0.4 7.1
实施例1的化合物
本发明的化合物：
实施例2 0.15 0.66
实施例4 0.17 1.23
（2）对心血管系统的效应
采用Mongrel狗，雌雄兼用，静脉注射30mg/kg戊巴比妥进行麻醉。气管插管后，在人工呼吸下进行实验。胸廓切开术后，测量心率、血压、左心室压、最大dLVP/dt、肺动脉压、中心静脉压、心输出量和冠状动脉血流量。经股静脉插管给药以评价受试化合物对这些参数的效应。
本发明化合物在1-1000μg/kgi.v.的剂量下对降低血压有效。
试验结果（平均降压效应）：
MBP
（μg/kg，i.v.（△%））
美国专利4，446，113
实施例1化合物 10（-29）
本发明化合物
实施例2 10（-33）
实施例4 10（-10）
（3）冠状血管扩张效应
采用Mongrel狗，雌雄兼用，静脉注射30mg/kg戊巴比妥进行麻醉。气管插管后，在人工呼吸下进行实验。胸廓切开术后，经体外循环以恒压向左旋支灌注来自颈动脉的自体血，用安装在体外循环中的电磁流量探头测量冠脉血流量。并经体外循环将受试化合物直接注入冠状动脉，并测定其冠状血管扩张效应。
扩管作用表示为以300μg婴粟碱的作用为100时的百分比，并计算产生血流量增加100%所需的剂量（ED100 pap）。
试验结果：
ED100 pap（μg，i.a.）
美国专利4，446，113
实施例1化合物 3.3
本发明实施例2
化合物 3.5
（4）降压效应
将Okamoto-Aoki系自发性高血压大鼠（SHR）用戊巴比妥麻醉（60mg/kg，i.p.）。然后在左颈总动脉内插入血压测定用导管，导管的另一端从颈后引至体外。4-5天稳定期后，在自由活性动的情况下测量血压和心率。受试化合物悬浮在0.5%甲基纤维素溶液中，以5ml/kg的容量经口给予此悬浮液，进行药效评定。
试验结果：
剂量 MBP
（μg/kg，P.O.） （△%）
US专利4，446，113
实施例1 300 -35
本发明实施例2 300 -45
本发明的化合物毒性低，适于药用。例如，将实施例2的化合物经口服给予Fischer344大鼠（7周龄，雌雄各5只大鼠），200mg/kg/天，共2周，结果无一鼠死亡。
含有至少一种本发明化合物或其盐作为活性成分的药剂，可以用载体、赋形剂和其它常用的添加剂，制成片剂、含片、粉剂、小珠、颗粒、胶囊、丸剂、口服液（包括糖浆）、注射剂、吸入剂、栓剂、经皮给药溶液、软膏、经皮给药膏剂（如口腔用膏剂）、经粘膜给药的溶液（如用于鼻子的溶液）等剂型。这些制剂经口或非经口给药。
用于载体和赋形剂的医药用物质（固体和液体）可有：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、可可奶油、乙二醇和其它常用物质。
根据接受治疗的患者的病情、体重、年龄、性别和其它因素及给药途径，可适当调整本发明化合物的临床剂量，成人口服时一般为0.1-300mg/天，静脉内给药时一般为0.06-100mg/天，可以一次使用或分成2-4次使用。
下面的实施例将进一步阐明本发明。
此处所用的某些起始物质是新化合物，这些新化合物的制备方法在参考例中描述。
参考例1（实施例1中所用起始物质的制备方法）
（a）
向14ml二甲基甲酰胺中含0.38g氢化钠（60%，石腊液）的悬浮液中，加入1.00g3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，进而在冰冷却下加入1.01g2-溴吡啶N-氧化物盐酸盐，于70℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取所形成的混合物，提取液经氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸镁干燥。在减压下，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣经硅胶柱层析，用3∶1氯仿/丙酮混合液进行洗脱，从而得到0.34g2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。然后将氯化氢的乙醇溶液（1ml浓盐酸和5ml乙醇的混合液）加到上面得到的产品中，从混合物中蒸去溶剂，残渣在丙酮中重结晶，得182mg2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物盐酸盐。
本发明化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 146-191℃
ⅱ）元素分析 （C15H15N3O4·HCl）
C（%） H（%） N（%） Cl（%）
计算值：53.34 4.77 12.44 10.50
测定值：52.63 4.68 12.25 10.42
ⅲ）NMR谱（DMSO-d6）
δ（ppm）：1.36（6H，s），3.70（2H，s），6.45（1H，m），
7.3-7.8（5H，m），8.46（1H，dd），9.49（1H，brs）.
（b）
1）在冰冷却下，向8.05g2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物、28.50g氯化铵、140ml甲醇和140ml水的混合物中加入34.94g锌粉，所得混合物在5℃下搅拌14小时。从反应混合物中滤去不溶物，将滤液浓缩，用乙酸乙酯提取浓缩物，提取物用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，得7.32g2-（7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物粗制品。
2）在冰冷却下，向30ml二氯甲烷中含上面所得到的6.72g2-（7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的溶液中，加入2.6ml乙酸酐，于室温下将混合物搅拌4小时，将20ml甲醇加入至反应混合物中以分解过剩的乙酸酐，蒸去溶剂，从而得到8.40g2-（7-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物粗制品。
3）在冰冷却下，向35ml乙酸中含上面制得的8.76g2-（7-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的溶液中滴加硝酸在乙酸中的溶液（1.49ml发烟硝酸和16ml乙酸），于室温下将混合物搅拌1小时，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取所得的混合物。提取液用水洗涤和无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣作硅胶柱层析。用1∶1氯仿/丙酮混合液洗脱而得到的结晶在40ml乙醇中重结晶，从而得到5.10g2-（7-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 140-144℃
ⅱ）元素分析（C17H18N4O5·0.5C2H5OH）
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.98 5.06 15.63
测定值：56.69 5.51 14.70
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.42（6H，s），2.26（3H，s），3.68（2H，s），
7.0-7.4（3H，m），7.48（1H，s），
8.2-8.4（1H，m），8.32（1H，s）.10.41（1H，brs）.
（c）
向6ml乙醇中含0.50g2-（7-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的混悬液中加入6ml5N HCl，于100℃下将此混合物搅拌2小时，将反应混合物倾入冰水中，用碳酸氢钠中和所得到的混合物，并用氯仿提取，提取液用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，将如此得到的残渣在乙醇中重结晶，从而得到359mg2-（7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。
此化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 285-289℃（分解）
ⅱ）元素分析（C15H16N4O4）
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.96 5.10 17.71
测定值：56.80 5.15 17.50
ⅲ）NMR谱（DMSO-d6）
δ（ppm）：1.35（6H，s），3.63（2H，s），6.42（1H，s），6.85（1H，s），7.1-7.3（3H，m），7.39（1H，dd），7.56（1H，d），8.33（1H，d）
参考例2（实施例4中所用起始物质的制备方法）
（a）
按与参考例1（6）-（3）相同的方法，从2-（6-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物得到2-（6-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 230-233℃
ⅱ）元素分析（C17H18N4O5·0.1H2O）
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.96 5.09 15.56
测定值：56.61 5.06 15.61
ⅲ）质谱分析（m/z）：358（M+）
ⅳ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.43（6H，s），2.17（3H，s），3.66（2H，br），
7.2-7.5（4H，m），7.79（1H，s），7.98（1H，s），
8.3-8.4（1H，m）10.51（1H，brs）.
（b）
按与参考例1（C）相同的方法，从2-（6-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物得到2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 234-238℃
ⅱ）元素分析（C15H14N4O4）
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.96 5.10 17.71
测定值：56.75 5.14 17.67
ⅲ）质谱分析（m/z）：371（M++1，FAB）
ⅳ）NMR谱（DMSO-d6）
δ（ppm）：1.34（6H，s），3.54（2H，br），5.73（1H，s），
7.02（2H，br），7.31（1H，s），
7.31-7.74（3H，m），8.36-8.45（1H，m）.
实施例1
在室温下向1.58g2-（7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物、110ml乙醇、8.5ml 1N氢氧化钠水溶液和2.5ml水的混合物中，缓缓滴加4.5ml次氯酸钠溶液（含5%或更多活性氯的市售产品），将混合物搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取所得混合物，用氯化钠水溶液洗涤提取物并用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂。将所得残渣作硅胶柱层析，用2∶1氯仿/丙酮混合液进行洗脱，从而得到751mg 7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2′-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1′-二氧化物。再将其从乙醇中重结晶，得元素分析样品。
本化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 197.5-199.5℃（分解）
ⅱ）元素分析（C15H14N4O4）
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.32 4.49 17.83
测定值：57.16 4.58 17.64
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.49（6H，s），3.2-4.2（2H，brs）5.97（1H，s），
6.74（1H，s），7.2-7.6（3H，m），8.2-8.4（1H，m）.
实施例2
向15ml苯中含实施例1所得的751mg7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2′-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1′-二氧化物的混悬液中滴加0.46ml亚磷酸三乙酯，将混合物在搅拌下加热回流11小时。从反应混合物中蒸去溶剂，残渣作硅胶柱层析，用1∶1氯仿/丙酮混合液洗脱，所得的结晶在乙醇中重结晶，得312mg2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑-8-基）吡啶N-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 202.5-205.5℃
ⅱ）元素分析（C15H14N4O3）
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.40 4.73 14.78
测定值：60.45 4.79 14.73
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.51（6H，s），3.2-4.0（2H，brs）6.40（1H，s），
7.05（1H，s），7.2-7.6（3H，m），8.3-8.4（1H，m）.
实施例3
1）向180ml乙醇中含948mg2-（-7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的混悬液中，加入催化剂量的10%钯炭粉，在常温常压下进行催化加氢反应。从反应混合物中滤掉催化剂，从滤液中蒸去溶剂，从而得到6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（-2-吡啶基）-2H-1，4-苯并噁嗪粗制品。将此产品直接用于下面的反应。
2）在室温下，向0.84ml乙酸和1.56ml水的混合液中含上面得到的6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1，4-苯并噁嗪的溶液中，加入240mg亚硝酸钠在1ml水中的溶液，在80℃下将混合物加热1分钟，将0.90g氢氧化钠和27g氯化钠在120ml水中的溶液加入到反应混合物中，接着用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取液并用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂。将留下的残渣作硅胶柱层析，用6∶1氯仿/丙酮混合液洗脱，所得结晶在乙醇中重结晶，从而获得445mg 7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕-苯并三唑。
本化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 224.5-227.5℃
ⅱ）元素分析（C15H15N5O2）
C（%） H（%） N（%）
计算值 63.82 5.49 24.57
测定值 64.04 5.37 24.90
ⅲ）NMR谱（CDCl3+DMSO-d6）
δ（ppm）：1.33（6H，s），3.91（2H，s），6.7-8.1（5H，m），
8.33（1H，d），14.76（1H，brs）.
实施例4
按与实施例1同样的方法，从2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物得到7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2′-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑3，1′-二氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 207-209℃
ⅱ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.51（3H，s），3.64（2H，brs），6.03（1H，s），
6.79（1H，s），7.3-7.5（3H，m），8.3-8.4（1H，m）.
ⅲ）质谱分析（m/z）：315（M++1）
实施例5
向20ml乙酸中含632mg2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶1-氧化物的溶液中加入60mg 10%钯炭，进行催化加氢反应。用硅藻土过滤反应混合物，在减压下从滤液中蒸去溶剂。将残渣溶于12ml水，加入0.6ml氨水、600mg亚硫酸氢钠和415ml40%乙二醛水溶液的混合物中，在室温下将所得混合物搅拌20分钟。用氯仿提取反应混合物，用水洗涤提取液并用无水硫酸镁干燥，在减压下从干燥的溶液中蒸去溶剂，将这样获得的粗结晶从乙醇中重结晶，得150mg2-（8，9-二氢-7，7-二甲基-7H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-g〕喹喔啉-9-基）吡啶1-氧化物。
本化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 228-230℃
ⅱ）元素分析（C17H16N4O2）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 66.22 5.23 18.17
测定值 66.00 5.31 17.90
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.52（6H，s），3.78（2H，brs），7.12（1H，s），
7.2-7.4（2H，m），7.5-7.7（2H，m），
8.3-8.4（1H，m），8.5-8.7（2H，m）.
实施例6
向10ml乙酸中含632mg2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶1-氧化物的溶液中加入50mg 10%钯炭，进行催化加氢反应。用硅藻土过滤反应混合物，在减压下从滤液中蒸去溶剂。将残渣溶于10ml四氢呋喃，在冰冷却下加入含324mg羰基二咪唑的5ml四氢呋喃溶液，在室温下将混合物搅拌过夜。滤除分离出来的沉淀，在减压下从滤液中蒸去溶剂。将所得残渣溶于水，用氯仿洗涤此水溶液，使其在室温下放置1小时，过滤收集分离出的结晶，从而得到130mg 2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-2-氧-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑啉-8-基）吡啶1-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 220-225℃
ⅱ）元素分析（C16H16N4O3·H2O）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 58.17 5.49 16.96
测定值 57.89 5.39 16.88
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.32（6H，s），3.80（2H，brs），6.18（1H，s），
6.36（1H，s），6.8-7.0（1H，m），7.2-7.4（2H，m），
8.2-8.4（1H，m），9.95（1H，），10.11（1H，s）.
实施例7
向10ml乙酸中含500mg2-（6-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶1-氧化物的溶液中，加入40mg10%钯炭以进行催化加氢反应，用硅藻土过滤反应混合物，将滤液在100℃下搅拌30分钟。冷却后，减压蒸去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和并用氯仿提取残余物，将提取物用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，在减压下从干燥的溶液中蒸去溶剂。这样得到的残留物经硅胶柱层析提纯（洗脱剂∶氯仿和甲醇1∶1混合液），并进而从乙醇-异丙醚中重结晶，从而得到180mg2-（7，8-二氢-2，6，6-三甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑-8-基）吡啶1-氧化物：
该化合物具有如下理化性质。
ⅰ）熔点 165-170℃
ⅱ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.32（6H，s），2.52（3H，s），3.80（2H，s），
6.80（1H，s），6.9-7.5（4H，m），8.2-8.3（1H，m）.
实施例8
向25ml乙酸中含500mg2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶1-氧化物的溶液中，加入催化剂量的10%钯碳以进行催化加氢反应。从反应混合物中滤去催化剂，在减压下从滤液中蒸去溶剂，将残渣溶于10ml甲酸，在搅拌下将溶液加热回流18小时。从反应混合物中蒸去溶剂后，在残渣中加水，所得混合物加碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣作硅胶柱层析，用氯仿和甲醇20∶1的混合物进行洗脱，将这样得到的粗产品从甲醇中重结晶，从而得到119mg 1，6，7，8-四氢-6，6-二甲基-8-（2-吡啶基）-咪唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 268-271℃
ⅱ）元素分析（C16H16N4O）
C（%） H（%） N（%）
计算值 68.55 5.75 19.99
测定值 68.43 5.68 19.81
ⅲ）NMR谱（DMSO-d6）
δ（ppm）：1.22（6H，s），3.88（2H，s），6.8-6.9（1H，m），
7.01（1H，s），7.35（1H，d），7.5-7.8（2H，m），
8.03（1H，s），8.2-8.4（1H，m），12.05（1H，brs）.
实施例9
1）向30ml乙酸中含549mg2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的溶液中加入催化剂量的10%的钯炭粉，在常温常压下进行催化加氢反应。从反应混合物中滤除催化剂，从滤液中蒸去溶剂，从而得到2-（6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。将此产品直接用于下一步反应。
2）在室温下，向0.5ml乙酸和1ml水的混合物中含上面所得的2-（6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的溶液中加入139mg亚硝酸钠在0.5ml水中的溶液，于80℃下将混合物加热1分钟，将0.52g氢氧化钠和16g氯化钠在70ml水中的溶液加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，留下的残留物作硅胶柱层析，用氯仿和甲醇10∶1混合物洗脱，所得的结晶从乙醇中重结晶，从而得到278mg2-（1，6，7，8-四氢-〔1，2，3〕三唑〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶N-氧化物。该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点 262-264.5℃
ⅱ）元素分析（C15H15N5O2）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 60.60 5.09 23.56
测定值 60.58 5.09 23.59
ⅲ）NMR谱（DMSO-d6）
δ（ppm）：1.36（6H，s），3.61（2H，s），6.36（0.5H，s），
6.73（0.5H，s），7.0-7.8（4H，m），8.3-8.4（1H，m），
14.91（0.5H，brs），15.16（0.5H，brs）.
实施例10
1）按与实施例9-（1）相同的方法进行603mg2-（6-氨基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯苯噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的催化加氢反应，如此所得的2-（6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-吡啶N-氧化物可立即用于下一步反应。
2）向上面所得的2-（6，7-二氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-吡啶N-氧化物在8ml苯和2.1ml三乙胺混合液中的混悬液缓慢滴加入0.36ml亚硫酰氯在6ml苯中的溶液，在搅拌下将混合物回流加热15分钟。将反应混合物倾入冰水中，所得混合物用乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣作硅胶柱层析，用氯仿-丙酮2∶1混合液进行洗脱，得无定形物质（246mg）。将此无定形物质作硅胶柱层极，用氯仿-甲醇70∶1混合液进行洗脱。将这样得到的结晶在乙醇中重结晶，得93mg2-（7，8-二氨-6，6-二甲基-6H〔1，2，5〕噻二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶N-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：173-174℃
ⅱ）元素分析（C15H14N4O2）：
C（%） H（%） N（%） S（%）
计算值 57.31 4.49 17.82 10.20
测定值 57.10 4.67 17.55 10.16
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：（1.51（6H，s），3.73（2H，brs），6.87（1H，s），
7.2-7.6（4H，m），8.3-8.4（1H，m）。
剂型例
1mg片剂 2mg片剂
实施例2的化合物 1mg 1mg
乳糖 80 100
玉米淀粉 34.4 42.2
羟丙基纤维素 4 5
滑石粉 0.4 0.5
硬酯酸镁 0.2 0.3
120mg 150mg
制备方法
1mg片剂：
用流体化式制粒包衣机将100g实施例2的化合物，8000g乳糖和3440g玉米淀粉均匀混合。然后，加入400g10%羟丙基纤维素溶液，制颗粒。干燥后过筛（20目），在颗粒中加入40g滑石粉和20g硬脂酸镁，用旋转式压片机（7mm×8.4R）将所得的混合物压成片剂。
2mg片剂：
用流体化式制粒包衣机将100g实施例2的化合物、5000g乳糖和2110g玉米淀粉均匀混合。然后，加入2500g10%羟丙基纤维素溶液，制粒。干燥后过筛（20目），在颗粒中加入25g滑石粉和15g硬脂酸镁，用旋转式压片机（7mm×9R）将所得混合物压成片剂。
参考例3
将20g3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪、40ml乙酸酐和40ml吡啶在60℃下边搅拌边加热70小时，将反应混合物倾入水中，滤集分离出来的沉淀并从乙醇中重结晶，得21.4g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-1-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。将这样得到的500mg结晶再从6ml乙醇中重结晶，得到394mg分析用样品。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：126.5-129.5℃
ⅱ）元素分析（C12H14N2O4）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 57.59 5.64 11.19
测定值 57.52 5.57 11.22
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.39（6H，s），2.40（3H，s），3.75（2H，s），6.94（1H，d），
7.97（1H，dd），8.94（1H，brs）。
参考例4
1）向20.9g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪在200ml乙醇中的混悬液中，加入催化剂量的阮内镍，在常温常压下进行催化加氢反应。从反应混合物中滤除催化剂，从滤液中蒸去溶剂，得18.2g4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。
2）在20分钟时间内，在冰冷却下，向上面得到的18.2g4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪、120ml二氯甲烷和13.8ml三乙胺的混合物中，滴加入13.7ml三氟乙酸酐在40ml二氯甲烷中的溶液，在冰冷却下将反应混合物搅拌1小时。在搅拌下，向反应混合物中加入100ml水，用氯仿提取水层，将两次有机层合并，用无水硫酸镁干燥合并的有机溶液，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣从乙醇中重结晶，得22.1g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-三氟乙酰氨基-2H-1，4苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：162-164℃
ⅱ）元素分析（C14H15F3N2O3）：
C（%） H（%） N（%） F（%）
计算值 53.17 4.78 8.86 18.02
测定值 53.01 4.69 8.84 17.84
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.34（6H，s），2.37（3H，s）3.69（2H，s），
6.86（1H，d），7.27（1H，brs），7.89（1H，brs），
8.52（1H，brs）。
参考例5
向100ml乙酸中含22.0g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-三氟乙酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪的溶液中，滴加入50ml乙酸中含3.7ml发烟硝酸的溶液，在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾入600ml冰水中，滤集分离出来的结晶，从100ml乙醇中重结晶，得1.6g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-6-三氟乙酰基-氨基-2H-1，4-苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：130-137℃
ⅱ）元素分析（C14H14F3N3O5）：
C（%） H（%） N（%） F（%）
计算值 46.54 3.91 11.63 15.78
测定值 46.50 3.89 11.62 15.72
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.37（6H，s），2.48（3H，s）3.77（2H，s），
7.83（1H，s），8.86（1H，s），11.20（1H，brs）.
参考例6
将21.6g4-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-6-三氯乙酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪、500ml甲醇、500ml水和10.5g碳酸氢钠的混合物在室温下搅拌7小时，将反应混合物倾入1.5l冰水中，滤集分离出来的沉淀，并从450ml乙醇中重结晶，得13.5g4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：201.5-204.5℃
ⅱ）元素分析（C12H15N3O4）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 54.33 5.70 15.84
测定值 54.15 5.63 15.83
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.37（6H，s），2.37（3H，s），3.65（2H，s），
7.38（1H，s），7.64（1H，s）.
参考例7
在冰冷却下，向3ml 5N HCl中含530mg4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的混悬液中滴加含156mg亚硝酸钠的3ml水溶液，在冰冷却下将混合物搅拌1小时，再滴加含73mg亚硝酸钠的1ml水溶液，将所得混合物搅拌10分钟。在冰冷却下，向此反应混合物滴加入含137mg叠氮钠的3ml水溶液，并将混合物搅拌90分钟。在加入10ml水后，滤集分离出来的沉淀，将其在5ml甲苯中的溶液回流加热8小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用无水硫酸镁干燥稀释的溶液，从干燥的溶液中蒸去溶剂。残渣作硅胶柱层极，用氯仿和乙酸乙酯50∶1混合物洗脱，所得结晶从14ml乙醇中重结晶，得267mg8-乙酰基-7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-3-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：168-170.5℃
ⅱ）元素分析（C12H13N3O4）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 54.75 4.98 15.96
测定值 54.61 4.91 15.98
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.41（6H，s），2.43（3H，s），38.0（2H，s），
6.79（1H，s），7.72（1H，s）
参考例8
将211mg8-乙酰基-7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-3-氧化物、15ml甲苯和0.18ml亚磷酸三乙酯的混合物加热回流16小时，从反应混合物中蒸去溶剂，在残渣中加入二乙醚，滤集沉淀，从2ml乙醇中重结晶，得136mg8-乙酰基-7，8-二氢6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：142-144℃
ⅱ）元素分析（C12H13N3O3）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 58.29 5.30 16.99
测定值 58.32 5.26 17.00
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.42（6H，s），2.45（3H，s），3.86（2H，s），
7.09（1H，s），7.9（1H，brs）
参考例9
在室温下，将1.22g8-乙酰基-7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪、40ml甲醇、4ml水和1.37g碳酸钾的混合物搅拌1小时，将反应混合物倾入300ml冰水中，所得混合物以乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂，残渣作硅胶柱层析，用己烷和乙酸乙酯2∶1混合液进行洗脱，得1.02g7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：148-152.5℃
ⅱ）元素分析（C10H11N3O2）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 58.53 5.40 20.48
测定值 58.32 5.42 20.52
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.43（6H，s），3.27（3H，s），4.77（1H，brs），
6.53（1H，s），6.95（1H，s）
实施例11
向5ml六甲基磷酰胺中含215mg氢化钠（60%）的混悬液中，依次加入500mg7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪和486mg2-氯吡啶-N-氧化物盐酸盐，在室温下将混合物搅拌6小时。将反应混合物倾入冰水中，所得混合物以乙酸乙酯提取，提取液用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，从干燥的溶液中蒸去溶剂。残渣作硅胶柱层析，用氯仿和丙酮2∶1混合液洗脱，所得结晶从6ml乙醇中重结晶，得409mg2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶-1-氧化物。
该化合物具有如下理化性质：
ⅰ）熔点：193-195℃
ⅱ）元素分析（C15H14N4O2）：
C（%） H（%） N（%）
计算值 60.40 4.73 18.78
测定值 60.24 4.71 18.74
ⅲ）NMR谱（CDCl3）
δ（ppm）：1.51（6H，s），3.68（2H，brs），6.44（1H，s），
7.09（1H，s），7.3-7.6（3H，m），8.3-8.5（1H，m）
Claims (10)
1、噁嗪并吲哚衍生物，其特征在于：以如下通式表示
其中R1、R2、R3和R4可相同或不同地，各自独立地为氢原子或低级烷基；R5和R6与两个相邻碳原子连接，形成至少具有2个氮原子，进一步可有选择地含氧、硫或氮原子的五元或六元杂环；m为整数0或1。
2、按权利要求1所述的化合物，其特征在于：R5和R6连接起来形成
其中n为0或1，R为氢原子或羟基或烷基（以C1-C6为佳）。
3、按权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自以下化合物及其盐：
7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2'-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑1，1'-二氧化物;
2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕〔2，1，3〕苯并噁二唑-8-基）吡啶N-氧化物;
7，8-二氢-6，6-二甲基-8-（2-吡啶基）-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并三唑;
2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物;
2-（8，9-二氢-7，7-二甲基-7H-〔1，4〕噁嗪〔2，3-g〕喹喔啉-9-基）吡啶1-氧化物;
2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-2-氧-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑啉-8-基）吡啶1-氧化物;
2-（7，8-二氢-2，6，6-三甲基-6H-〔1，4〕噁嗪并〔2，3-f〕苯并咪唑-8-基）吡啶1-氧化物;
1，6，7，8-四氢-6，6-二甲基-8-（2-吡啶基）-咪唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪;
2-（1，6，7，8-四氢-〔1，2，3〕三唑并〔4，5-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶N-氧化物;
2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噻二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶N-氧化物;和
2-（7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪-8-基）吡啶-1-氧化物。
4、药物组合物，其特征在于：包含至少一种按以上任一权利要求所述的药学上可接受的化合物及药物载体。
5、中间体化合物，其特征在于：选自如下化合物及其盐：
2-（7-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物;
2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物;和
7，8-二氢-6，6-二甲基-6H-〔1，2，5〕噁二唑并〔3，4-g〕〔1，4〕苯并噁嗪。
6、按权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物的用途，其特征在于：用于解痉药物的制备。
7、制备按权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：使化合物Ⅴ
〔1〕进行环合，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求2中的杂环（b）或（c）（其中n＝0）;或
〔2〕与乙二醛反应，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求2中的杂环（f）（其中n＝0）;或
〔3〕与高反应性碳酸衍生物反应，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求（2）中的杂环（g）（其中n＝0）;或
〔4〕与羧酸或其高反应性衍生物反应，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求2中的杂环（d）（其中n＝0，R1为氢或烷基）。
8、制备按权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：使分子式Ⅱ的化合物
（其中Ra和Rb中一个为硝基，另一个为氨基）进行环合，然后还原，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求2中的杂环（a）（其中n＝0）。
9、制备按权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：使分子式Ⅻ的化合物
其中Rc'和Rd'中一个为氨基，另一个为RCONH-（其中R为氢或烷基），进行环合，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起形成权利要求2中的杂环（d）（n＝0）。
10、制备按权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于：使分子式ⅩⅤ的化合物
与分子式ⅩⅥ的化合物
（其中X为可消除基团）进行缩合，得到按权利要求1所述的化合物，其中R5和R6在一起，形成权利要求2所述的杂环（a）（其中n＝0）。
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