CN106432237B - 一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途 - Google Patents

一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通式为MIPO含有两个手性中心的1‑甲基‑5‑甲基亚胺基‑哌嗪‑2‑酮衍生物类化合物合成方法及其应用。通式为MIPO的目标化合物由通式为A的化合物H2NR2（氨或者一取代的氨）和通式为B的化合物（1‑哌嗪‑1,4‑二酮衍生物类化合物）进行反应得到。其中，通式A、B中的R1、R2、R3指代与通式MIPO相同。通式为MIPO的化合物可以作为杀菌剂的有效成分。

Description

一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途
技术领域
本发明涉及脒类化合物合成及用途，特别是一类含两个手性中心的脒类化合物合成及杀菌用途。
背景技术
脒在医药上具有广泛的应用，可用作治疗糖尿病、心血管疾病药物、消炎药、驱虫药和利尿药。如：式1所描述的环状脒化合物具有血管扩张作用, 用于治疗高血压。式2所描述的含有多个碘的芳基取代脒化合物对结核真菌具有较高的选择性，其胆影脒钠是口服胆囊、胆管造影药。毒性低, 极少有副作用, 对患者安全。和传统的药物相比较, 造影快速,病人无需忌食, 显影效果好。此外，近年来发现一些脒类化合物具有抗癌活性。其抗癌机理是结合DNA活性可以阻断癌细胞的发展, 用作抗癌药。
脒在农业上同样具有广泛的应用。式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物，是英国Boots 公司开发的新型低毒, 广谱有机氮类杀螨剂，具有强烈的触杀，熏蒸作用和良好的穿透作用。并可以用于防治家畜寄生的蜱、螨、疥虫等, 具有较好的发展前景。式4、式5描述的具有一个脒官能团结构的脒类化合物，与式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物具有类似杀螨效果，虽然在杀螨效果上略低于式3所描述的具有两个脒官能团结构的脒类化合物， 但由于其成本低, 在农药市场上具有较强的竞争力。目前, 在我国南方农村已得到广泛的应用。
由于脒具有广泛用途，特别是在药物和农药方面，因此其合成研究较多。脒的经典合成方法是酰胺法、腈的氨解法和原甲酸酯法。酰胺法通常为甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下进行反应, 脱水得到甲脒，缩合剂一般可采用三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜等。腈的氨解法早期的文献报道苯腈和芳香胺在溶剂甲醇中, 高压下，胺解得到苯取代甲脒。改进后，采用催化剂反应可在常压进行。原甲酸酯法合成脒通常为芳香胺和原甲酸三乙酯在催化条件下进行缩合反应。芳香胺和原甲酸三乙酯的缩合反应在酸性催化剂存在下进行, 一般可采用冰醋酸、对甲苯磺酸、苯胺盐酸盐、浓硫酸等作为催化剂。各种催化剂的催化效果为,苯胺盐酸盐优于浓硫酸、对甲苯磺酸，冰醋酸的效果相对较差。
近年来, 对这些合成方法已进行了较大的改进, 改进后较新的合成方法有酰胺缩醛法, 酮肟法和羧酸法等。酰胺缩醛的早期合成方法是用COF2、SOCl2、COCl2 和POC13 等使N,N -二取代酰胺卤化, 然后在低温下和醇钠反应, 得到相应的酰胺缩醛。酮肟法一般为芳基酮肟、烷基酮肟和HMPA 在较高温度下反应 , 通过Beckmann重排得到相应的酰胺。但是，通常情况下，反应产物中除了酰胺和脒反应物外, 还有酮肟存在。后来有人改进采用多聚磷酸( PPA ) 作催化剂, 使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( HMPA ) 反应, 得到脒，改进后的方法，产物中通常不再存在副产物酮肟。
植物病毒病有“植物癌症”之称，长期以来，在世界范围内对粮食作物、园艺作物、药材等的产量和质量构成严重威胁，每年造成的减产达10%～30%，每年全球经济损失超200亿美元。
棉花曲叶病毒(Cottoneleafcurlvirus)是一类具有孪生颗粒形态的单链环状DNA植物病毒，属双生病毒科(Geminiviridae)菜豆金色花叶病毒属(Begomovirus)。该病毒由粉虱传播，侵害棉花、木槿、秋葵、烟草、番茄和法国豌豆等多种作物，造成极大经济损失。早在20世纪60年代末在巴基斯坦棉花上发现此病毒，1987年爆发流行，在随后10多年，该病在巴基斯坦和印度西部流行成灾，给棉花生产带来严重损失。据统计，1991-1992年，巴基斯坦棉花产量达1282万包。此病爆发后，1992-1993年，巴基斯坦棉花产量减到905万包；1993-1994年，巴基斯坦受害面积达900000hm2，棉花产量只有710万包。1992-1995年间造成的经济损失超过50亿美元。目前，该病毒主要分布在巴基斯坦、印度、苏丹、埃及、尼日利亚、马拉维和南非等地区。尚未有大范围侵染我国棉花发生报道，被列为进境植物检疫性有害生物名单。我国是世界上棉花生产和消费大国，巴基斯坦等病害国毗邻我国新疆棉花产区，且传染此病毒的粉虱已遍及我国各棉区，一旦此病毒传入我国后果将不堪设想。因此，我们必须对棉花曲叶病毒防控进行大量研究，防患于未然。
水稻白叶枯病(Rice Bacterial Leaf Blight)是一种危害较严重的水稻病害，病株叶尖及边缘初生黄绿色斑点，后沿叶脉发展成苍白色、黄褐色长条斑，最后变灰白色而枯死。病株易倒伏，稻穗不实率增加。病菌在种子和有病稻草上越冬传播。分蘖期病害开始发展。高温多湿，暴风雨，稻田受涝及氮肥过多时有利于病害流行。世界上各大稻区均有发生，目前已经成为亚洲和太平洋稻区的重要病害。我国绝大多数省、区均有发生。水稻受害后，叶片干枯，瘪谷增多，米质松脆，干粒重量降低，一般可减产10~20%，严重的可减产40%以上，甚至颗粒无收。
柑橘溃疡病（Citrus Canker）目前在各柑橘产区均有分布。柑橘溃疡病是国内外的植物检疫对象。该病病原菌为一种黄极毛杆菌的细菌。菌体短杆状，两端圆，一端生有一条鞭毛，能运动，有荚膜，无芽孢，革兰氏染色阴性反应，好气性。在培养基上，菌落呈亮黄色，圆形，表面光滑，周围有狭窄的白带。在牛肉汁蛋白胨培养基上，菌落圆形，蜡黄色，有光泽，全缘，微隆起，黏稠。该病危害柑橘叶片、枝梢和果实。苗木和幼树受害特别严重会造成落叶、枯梢，影响树势；果实受害重者落果，轻者带有病疤不耐贮藏，发生腐烂，大大降低果实商品价值，使果农增加病虫防治成本，经济效益受损。植物叶片上先出现针头大小的浓黄色油渍状圆斑，接着叶片正反面隆起，呈海绵状，随后病部中央破裂，木栓化，呈灰白色火山口状。病斑多为近圆形，常有轮纹或螺纹状，周围有一暗褐色油腻状外圈和黄色晕环。果实和枝梢上的病斑与叶片上的相似，但病斑的木栓化程度更为严重，山口状开裂更为显著，枝梢受害以夏梢最严重，严重时引起叶片脱落，枝梢枯死。
辣椒青枯病是土壤传播的一类细菌性病害，病菌的主要侵入途径是通过作物根部的伤口侵染。病菌侵入作物后进入维管束，并通过增殖堵塞输导系统，使水分不能进入茎叶而引起青枯。病菌一经进入维管束，就很难清除，因此，生产上防治青枯病，预防是关键。辣椒青枯病表现症状为植株的细根首先褐变，不久开始腐烂并消失。切开接近地面部位的病茎，可以发现维管束微有褐变，并从该部位分泌出白色混浊污汁。青枯病是番茄、茄子、辣椒、马铃薯等茄科蔬菜的主要病害。主要症状是植株迅速萎蔫、枯死，茎叶仍保持绿色。病茎的褐变部位用手挤压，有乳白色菌液排出。在高温高湿、重茬连作、地洼土黏、田间积水、土壤偏酸、偏施氮肥等情况下，该病容易发生。辣椒青枯病一般从发现表现症状到全株死亡7天左右。因此，辣椒青枯病对辣椒的危害极大。
烟草花叶病毒（Tobacco mosaic virus；TMV），是一种单链RNA病毒，专门感染植物，尤其是烟草及其他茄科植物，能使这些受感染的叶片看来斑驳污损，因此得名(mosaic为马赛克，也就是拼贴之意)。烟草花叶病和番茄花叶病早为一般所了解。19世纪末期人们已知有某种威胁烟草作物生存的疾病，但直到1930年才确知此病毒的存在。烟草花叶病等的病原体，属于Tobamovirus群。叶上出现花叶症状，生长陷于不良状态，叶常呈畸形。 烟草植株染病后，幼嫩叶片侧脉及支脉组织呈半透明状，即明脉。 叶脉两侧叶肉组织渐呈淡绿色。病毒在叶片组织内大量增殖，使部分叶肉细胞增大或增多，出现叶片薄厚不匀，颜色黄绿相间，呈花叶状。后花叶斑驳程度加大，并现大面积深褐色坏死斑，中下部老叶尤甚，发病重的叶片皱缩、畸形、扭曲。早期发病的植株节间缩短，严重矮化，生长缓慢，不能正常开花结实，并易脱落，能发育的荫果小而皱缩，种子量少且小，多不能发芽。烟草花叶病毒在整个生育期均可发生，烟株感病后，在高温强光下，5-7天就表现出症状。烟草花叶病毒寄主广泛，除烟草外，在自然条件下经常侵害的还有番茄、马铃薯、茄子、辣椒、龙葵等茄科植物，其寄主可多达300种以上植物。烟草花叶病毒田间发病率5-15%。幼苗期感染或者大田初期感染，损失可到30%以上。
发明内容
本发明的目的首先在于报道一类通式为MIPO(MIPO其简称由母体化合物母环1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮英文名称5-(methylimino)piperazin-2-one得来)的含两个手性中心的1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物（式6）及其合成方法。本发明通式MIPO所表示为如下所示一类化合物结构式（式6）：
MIPO的结构中含有1个苯环、1个吡咯环，1个哌啶环，1个哌嗪氮杂环。在MIPO的母体结构中，R1表示芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；R2表示氢或者烷基、环烷基；R3表示氢或者烷基、环烷基；*代表手性。
MIPO的结构中含有两个手性中心(即含有两个手性碳),因此同一种分子式的MIPO结构中,就可能存在四种手性异构体（MIPO-1、MIPO-2、MIPO-3、MIPO-4的结构，如式7所示）。为便于说明，在此举众多MIPO化合物中一个（MIPO-6，即式6中R1=3,5-二氟苯基；R2=甲基；R3=甲基），来进行说明。四种手性异构体命名分别为：(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1: 2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-6-1)；(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6- (3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(MIPO-6-2)； (6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(MIPO-6- 3)； (6S,12aS)-2,3,6,7,12, 12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’, 1’]吡啶[3,4-b]吲哚(MIPO-6-4) （式7）。
通式为MIPO的含两个手性中心的1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物，包括但不局限于以下部分优选化合物(表1)。
表1：通式为MIPO化合物中进一步优选化合物
本发明通式为MIPO的化合物合成用以下反应简式描述如下：
通式为MIPO的目标化合物由通式为A的化合物H2NR2（氨或者一取代的氨）和通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）进行反应得到（式8）。其中，通式A、B中的R1、R2、R3指代与通式MIPO相同（下同）。
式8中通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）由通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和通式为D的化合物H2NR3（氨或者一取代的氨）经过缩合、分子内关环反应合成得到（式9）。
式9中通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和氯乙酰氯经过酰化反应合成得到（式10）。
式10中通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由化合物F(色氨酸甲酯)和醛（R1CHO）为起始原料，经过缩合，然后分子内关环得到（式11）。色氨酸甲酯由色氨酸经过酯化反应得到（式12）
上述发明技术方案中核心技术进一步描述如下：
通式为MIPO的目标化合物由通式为A的化合物H2NR2（氨或者取代的仲胺）和通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）进行反应得到（式7）。其中，通式A、B中的R1、R2、R3指代与通式MIPO相同。该反应需要采用脱水缩合试剂，采用背景技术中文献报道的脱水缩合试剂：三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜、五氧化二磷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、浓硫酸、多聚磷酸等，都没有取得好的实验效果。我们分析主要原因可能是在于合成本发明所报道的甲脒类化合物，需要采用化合物B作为原料，化合物B空间位置大、反应活性低，同时通式为A的化合物（芳香胺）为含有1-2个卤素取代基的芳香胺或者吡啶芳香胺，这类吡啶芳香胺的碱性弱，反应活性极低。针对上述原因，我们经过大量实验筛选，采用脱水性能更好的组合脱水剂：氯化亚砜、五氧化二磷、多聚磷酸三甲硅酯。
上述通式为MIPO的目标化合物合成工艺步骤为：氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入溶剂、通式为A的原料、原料化合物B、加入氯化亚砜，加热回流反应一段时间后，蒸馏出反应釜中的低沸点成分，加入一定量五氧化二磷固体，再滴加新制备的多聚磷酸三甲硅酯，升温到100-160℃反应一定时间，液相色谱中控检测，直到原料化合物B反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用溶剂重结晶，得到通式为MIPO的目标化合物。
按照上述发明方法制备的通式为MIPO的目标化合物产品纯度高，合成工艺简单，具有潜在工业化应用价值。
本发明提供的通式为MIPO的目标化合物可以作为杀菌剂的有效成分。用于防治包括但并非仅限于棉花曲叶病毒、水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、辣椒青枯病、烟草花叶病毒、芹菜叶斑病菌、黄瓜霜霉病菌、黄瓜白粉病菌、西瓜炭疽病菌、水稻纹枯病菌等病菌，因而可以作为杀菌剂使用。作为杀菌剂使用时，可以直接使用，也可以制备成农药中常用制剂使用，如制备成可湿性粉剂、水分散剂、悬浮剂、水乳剂、悬乳剂、微胶囊剂等剂型使用。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
一、合成实施例
实施例1：合成(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(英文名称: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-4-methylimino -2-methyl-6-(3,5-difulorophenyl)-piperazin-1-one-[6,1:2’,1’]pyrido[3,4-b]indole;简称MIPO-6-1)
1)催化剂多聚磷酸三甲硅酯的制备：
氮气保护条件下，在干燥的三颈反应瓶中依次加入干燥后的溶剂二氯甲烷50ml、五氧化二磷（14.2g，50mmol）、六甲基二硅醚（25.6g，160mmol），加热回流反应1小时，将回流反应装置改为蒸馏反应装置，逐渐升温到160℃，升温过程中蒸馏出低沸点溶剂及反应未反应的六甲基二硅醚，并在160℃保温1小时。所得糖浆状的液体27.8 g (液体即为多聚磷酸三甲硅酯)，隔绝空气，不经过进一步处理，直接用于下一步反应（MIPO-6-1的制备）。
2) MIPO-6-1的制备
氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜600ml、甲胺（7.5g，240mmol）、化合物B-6-1(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮（76.3g，200mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（59.5g，500mmol），加热回流反应2小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），加入五氧化二磷固体（14.2g，50mmol），加入上述新制备的多聚磷酸三甲硅酯液体27.8 g，升温到110℃反应1~3小时，液相色谱中控检测，直到原料(化合物B-6)反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用柱色谱分离（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=99:1），得到目标化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(MIPO-6-1)，灰白色固体34.4g，液相归一化含量98.9%，收率43.6%。产品熔点：287～288℃；MS(ES):m/z=395.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6) δppm 11.07 (s, NH on the indole ring), 7.55 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8 Hz; 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.8 Hz;7.1 Hz,1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.37 (dd,J = 4.0 Hz; 11.3 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 4.3 Hz;15.6 Hz, 2H), 3.11(s, 3H),2.93(s, 3H)。
实施例2：合成 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(英文名称: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,5-difuloro phenyl)-pyrazino-[6,1:2,1’]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione;简称B-6-1)。
将化合物C-6-1（(1R, 3R)methyl 2-(2-chloroacetyl)-1-(3,5-difluorophenyl) -2,3,4,9-tetrahy dro-1H- pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate）（16.7g，40mmol）溶解于160 mL DMF中，在室温下，向该溶液中，缓慢滴加30%的甲胺水溶液（20.7g，200mmol），滴加完毕后，在室温搅拌过夜，薄层色谱监控，当原料C-6反应完全，停止反应。在另一反应瓶中加入500克冰水混合物，剧烈搅拌下，将上述反应液滴加到冰水混合物中，静置，抽滤，固体水洗，乙酸重结晶，得到白色固体(B-6-1) 11.0g，液相归一化含量99.3%，收率72.0%。产品熔点：298～299℃；MS(ES):m/z=382.1 [M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6) δppm 11.05 (s, NH on the indole ring), 7.53 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8 Hz; 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8 Hz;7.1 Hz,1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.38 (dd,J = 4.0 Hz; 11.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 4.3 Hz;15.6 Hz, 2H), 2.94(s, 3H)。
实施例3：合成 (1R, 3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (英文名称: (1R, 3R)-methyl 2-(2-chloroacetyl)-1- (3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indole -3-carboxylate;简称C-6-1)。
在装配有机械搅拌的三颈瓶中，加入E-6-1（(1R, 3R)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate）的盐酸盐（37.9 g，100 mmol），三乙胺（30.4 g，300 mmol），二氯甲烷500 mL，室温搅拌半小时，溶液变澄清透明，采用冰盐浴，将反应体系温度降到0℃，滴加氯乙酰氯（16.9 g，150 mmol），滴加过程保持0~5℃。滴加完毕后，在0~5℃搅拌反应，薄层色谱监控，当原料E-6反应完全，停止反应。向反应体系中加入10%碳酸钾水溶液450 mL，剧烈搅拌，静置分相，有机相无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂得到固体，该固体用混合溶剂（甲醇：水=4:1）重结晶得到浅黄色固体(C-6-1) 36.9g，液相归一化含量98.8%，收率88.0%。产品熔点：240～242℃；MS(ES):m/z=419.1[M+H]+。1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm 10.93 (s, NH on the indole ring), 7.55(d, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8 Hz; 7.2 Hz, 1H),7.04 (dd, J = 7.4 Hz; 7.2 Hz,1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.47 (s, 1H),5.30 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 4.1 Hz;15.3 Hz, 2H),3.03(s, 3H)。
实施例4：合成(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (英文名称: (3S)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b]indole-3-carboxylate;简称E-6-1)。
在装配有机械搅拌的三颈瓶中，加入乙酸250 mL，化合物F（色氨酸甲酯）的盐酸盐（50.9 g，200 mmol），室温搅拌溶解，采用冰盐浴，将反应体系温度降到0℃，依次加入3,5-二氟苯甲醛（31.3 g，220.5 mmol）、苯甲酸（5.7 g，46.7 mmol）。在0~3℃搅拌反应约20小时，薄层色谱监控，当原料F反应完全，停止反应。向反应体系中加入10%碳酸钠水溶液适量，调节pH=9~10，用足量二氯甲烷分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂二氯甲烷得到固体，所得产品用柱色谱分离（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=99:1），得到目标化合物(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-6-1)以及(E-6-1的另外一个非对应异构体E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯)，近白色固体(E-6-1) 17.8g，液相归一化含量99.2%，收率26.0%（同时得到，(E-6-1的另外一个非对应异构体E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯) 近白色固体(E-6-2)12.4g，液相归一化含量99.0%，收率18.1%）。产品熔点：166～167 ℃；MS(ES):m/z=419.1[M+H]+。1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δppm 10.93 (s, NH on the tetrahydro-1H-pyridoring), 7.54 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8 Hz;7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4 Hz; 7.2 Hz,1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 2H),6.45 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 4.0 Hz;15.1 Hz, 2H),3.00(s, 3H)。
实施例5：合成色氨酸甲酯（化合物F英文名称: (R)-methyl 2-amino-3-(1H-indol-3-yl) propanoate）盐酸盐
在装配有机械搅拌的三颈瓶中，加入无水甲醇600 mL，D-色氨酸（102.1 g，500mmol），室温搅拌，采用冰盐浴，将反应体系温度降到0℃，滴加氯化亚砜（71.4 g，600mmol），滴加完后，升温到室温反应约12小时。薄层色谱监控，当原料反应完全，停止反应。常压蒸出大部分剩余氯化亚砜和甲醇后，减压除尽氯化亚砜和甲醇，冷却，得到固体色氨酸甲酯的盐酸盐（隔绝空气保存）可以直接用于下一步反应。
实施例6：合成(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(英文名称: (6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-4-methylimino-2-methyl-6-(3,5-difulorophenyl)-piperazin-1-one-[6,1:2’,1’]pyrido[3,4-b]indole;简称MIPO-6- 2)。
MIPO-6-2的合成方法与MIPO-6-1的合成方法类似，在实施例3中，用E-6-2（(1S,3R)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate）代替E-6-1（(1R, 3R)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-3- carboxylate），采用类似的方法合成得到(1S, 3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(C-6-2)。同样，在实施例2中，用C-6-2代替C-6-1得到B-6-2。进一步，在实施例1中，B-6-2代替B-6-1得到MIPO-6-2。产品熔点：281～283℃；MS(ES):m/z=395.4[M+H]+。
实施例7：合成(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(英文名称: (6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-4-methylimino-2-methyl-6-(3,5-difulorophenyl) -piperazin-1-one-[6,1:2’,1’]pyrido[3,4-b]indole;简称MIPO-6-3)。
MIPO-6-3的合成方法与MIPO-6-1的合成方法类似，在实施例5中，采用L-色氨酸代替D-色氨酸。采用实施例4类似的合成方法，得到两种异构体E-6-3（(1R, 3S)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole -3-carboxylate）和E-6-4（(1S, 3S)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate））。在实施例3中，用E-6-3((1R,3S)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido [3,4-b]indole-3-carboxylate)代替E-6-1((1R, 3R)-methyl 1-(3,5-difluorophenyl)-2,3,4,9-tetrahy dro-1H-pyrido[3,4-b] indole-3-carboxylate)，采用类似的方法合成得到(1R, 3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (C-6-3)。同样，在实施例2中，用C-6-3代替C-6-1得到B-6-3。进一步，在实施例1中，B-6-3代替B-6-1得到MIPO-6-3，产品熔点：280～282℃；MS(ES):m/z=395.4[M+H]+。MIPO-6-4的合成方法与MIPO-6-3合成方法类似。
实施例8：合成(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(2,5-二氟苯基)- 吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(英文名称: (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a- Hexahydro-4-methylimino-2-methyl-6-(2,5-difulorophenyl)-piperazin-1-one-[6,1:2’,1’]pyrido[3,4-b]indole;简称MIPO-8-1)。
按照实施例1中完全相同的方法制备催化剂多聚磷酸三甲硅酯;按照实施例5中完全相同的方法制备色氨酸甲酯（化合物F）盐酸盐;按照实施例4中类似的方法制备(1R,3R)-1-(2,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (E-8-1):在实施例4中，采用2,5-二氟苯甲醛（31.3 g，220.5 mmol）代替3,5-二氟苯甲醛（31.3 g，220.5mmol），得到与实施例4基本一致的实验结果得到中间产物E-8。
按照实施例3中类似的方法制备合成 (3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (C-8-1):在实施例3中，采用(1R, 3R)-1-(2,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (E-8-1)代替(1R,3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (E-6-1)，得到与实施例4基本一致的实验结果得到中间产物C-8-1；
按照实施例2中类似的方法制备合成合成 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(B-8-1):在实施例2中，采用(3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-(2,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (C-8-1)代替(3S)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯 (C-6-1)，得到与实施例4基本一致的实验结果得到中间产物B-8-1；
MIPO-8的制备：氮气保护条件下，在干燥的反应釜中依次加入无水环丁砜600ml、甲胺（7.5g，240mmol）、化合物B-8-1(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(2,5-二氟苯基)-吡嗪-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮（76.3g，200mmol）、加入新蒸馏氯化亚砜（59.5g，500mmol），加热回流反应2小时后，反应由回流装置改为蒸馏装置，蒸馏出反应釜中的低沸点成分（主要成分为未反应的氯化亚砜），加入五氧化二磷固体（14.2g，50mmol），加入上述新制备的多聚磷酸三甲硅酯液体27.8 g，升温到110℃反应1~3小时，液相色谱中控检测，直到原料(化合物B-8-1)反应完全，停止反应。稍冷，将反应液倒入大量碎冰中，用1M氢氧化钠水溶液调节pH=7，抽滤，所得产品用柱色谱分离（洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=99:1），得到目标化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(2,5-二氟苯基)- 吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚(MIPO-8-1)，近白色固体36.1g，液相归一化含量99.0%，收率45.8%。产品熔点：293～295℃；MS(ES):m/z=395.4[M+H]+。1HNMR(400MHz, DMSO-d 6) δppm 11.06 (s, NH on the indole ring), 7.55 (d, 7.8Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.8 Hz; 7.2 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 7.8 Hz; 7.1 Hz,1H), 6.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.49 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 4.0 Hz; 11.3 Hz, 2H), 3.51 (dd,J = 4.3 Hz;15.6 Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 2.93(s, 3H)。
按照实施例6、7类似方法，参考实施例8，同样可以合成得到MIPO-8-1的其余3个手性异构体（MIPO-8-2、MIPO-8-3、MIPO-8-4）。
二、杀菌用途实施例
实施例9 抑菌活性测试
（一）实验方法：离体平皿法
1.材料
（1）实验菌株
本实验选用以下农业常见植物病害：黄瓜霜霉病菌、水稻白叶枯病、棉花曲叶病毒、烟草花叶病毒、小麦赤霉病。
（2）实验方法
将供试药剂按照有效成分分别稀释至所需浓度，在无菌条件下个吸取1mL药剂注入培养皿内，再分别加入9 mL 培养基，摇匀后制成50 ppm 含药平板，并添加1 mL 灭菌水的平板作为空白对照。用直径4 mm 的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。72小时后调查各处菌盘扩展直径，
求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。相对抑菌率（%）=（对照菌盘扩展平均直径-处理菌盘扩展平均直径）/对照菌盘扩展平均直径*100。
（二）实验结果
本发明部分化合物抑菌试验结果见表2。表2中化合物抑菌活性用杀死或者抑制百分率（I）表示，当杀死或者抑制百分率≥90%，用“＋＋＋”表示 ；当杀死或者抑制百分率≥70%-89%，用“＋＋”表示；当杀死或者抑制百分率≥50%-69%，用“＋”表示；当杀死或者抑制百分率＜50%，用“－”表示，若小于10%用“无”表示。
表2中病菌V1指黄瓜霜霉病菌；V2指水稻白叶枯病；V3指棉花曲叶病毒；V4指烟草花叶病毒；V5指小麦赤霉病。
表2中化合物编号对应化合物及名称如下：
HXSY-1代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-亚氨基-6-苯基-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-1-1)；
HXSY-2代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-苯基-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-2-1)；
HXSY-3代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-6-(4-吡啶基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-5-1)；
HXSY-4代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-6-1)；
HXSY-5代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氯苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-7-1)；
HXSY-6代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(2,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-8-1)；
HXSY-7代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(2,4-二氯苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-10-1)；
HXSY-8代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-乙基-6-苯基-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-13-1)；
HXSY-9代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(4-氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-18-1)；
HXSY-10代表化合物(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-正丙基亚氨基-2-甲基-6-(2,3-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚((MIPO-21-1)；
表2 部分化合物杀菌/抑菌活性
从表2中实验结果我们可以看出：通式为MIPO的活性化合物对表中所例举的植物病菌都有一定的杀菌/抑菌活性。并且以HXSY-4及HXSY-6类似结构的化合物具有良好的杀菌/抑菌活性。
表3 同一分子式的四个手性异构体杀菌/抑菌活性
表3中病菌V1指黄瓜霜霉病菌；V2指水稻白叶枯病；V3指棉花曲叶病毒；V4指烟草花叶病毒；V5指小麦赤霉病。
表3中化合物MIPO-6-1名称为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚；化合物MIPO-6-2名称为(6S,12aR) -2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚；化合物MIPO-6-3名称为(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚；化合物MIPO-6-4名称为(6S,12aS)- 2,3,6,7,12, 12a-六氢-4-甲基亚氨基-2-甲基-6-(3,5-二氟苯基)-吡嗪-1-酮-[6,1:2’,1’]吡啶[3,4-b]吲哚。
从表中实验结果我们可以看出：同一分子式的四个手性异构体（MIPO-6-1~ MIPO-6-4）杀菌/抑菌活性存在差异。对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-4是一对对映异构体；MIPO-6-2与MIPO-6-3是一对对映异构体）之间的杀菌/抑菌活性基本相同。但是，非对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-1与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；）之间杀菌/抑菌活性存在明显差异。根据原始实验数据（实施例9的实验方法和原始数据），以黄瓜霜霉病菌（V1）为例，活性化合物MIPO-6-1对其杀菌/抑菌活性值为98%，然而，活性化合物MIPO-6-3对其杀菌/抑菌活性值仅为16%，这一对非对映异构体之间活性相差6倍。不仅通式MIPO的四种手性异构体存在这样活性差异，其他化合物的四种手性异构体同样存在这样活性差异，表3只是举了其中一个代表性例子而已。

Claims (5)

1.一类通式为MIPO的手性1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物，所述化合物为以下结构式，结构式中“*”代表手性:
。
2.如权利要求1所述的一类通式为MIPO的手性1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物作为杀菌剂的用途。
3.如权利要求2所述的一类通式为MIPO的手性1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物作为杀菌剂的用途，其特征在于，用作对水果及经济作物的杀菌剂。
4.如权利要求2所述的一类通式为MIPO的手性1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物作为杀菌剂的用途，其特征在于，用作对棉花曲叶病毒、水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、辣椒青枯病、烟草花叶病毒、芹菜叶斑病菌、黄瓜霜霉病菌、黄瓜白粉病菌、西瓜炭疽病菌、水稻纹枯病菌的杀菌剂。
5.如权利要求2所述的一类通式为MIPO的手性1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物作为杀菌剂的用途，其特征在于，可以直接使用，也可以制备成农药中常用制剂可湿性粉剂、悬浮剂、水乳剂、悬乳剂、微胶囊剂使用。
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