CN106413767A - 生产骨泥的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种通过加热含有水溶液和颗粒材料的初始混合物制备骨引导骨泥的方法，所述颗粒材料包括胶原和矿物质。一部分胶原和矿物质包含在骨基质的颗粒中。把初始混合物加热到足以使一部分胶原变为胶质，并因此得到达到预定黏度的粘性骨泥。

Description

生产骨泥的方法
技术领域
本发明涉及到制备骨泥的方法。
背景技术
文件EP1341545描述了这种方法的一个实例，其中，加热脱矿骨与水的混合物，得到膏状介质(粘性相)，然后将其与脱矿骨或非脱矿骨(固相)混合，形成骨冻或骨浆。该方法比较复杂，因为其首先涉及到制备粘性相的步骤，然后加入固相。混合必须在外科手术可用的无菌环境下进行，这增加了复杂性。此外，该方法有缺点，比如，通过这种方式得到的骨泥通常是不均质的，因为两相之间存在不连续性。
通过文件US2007/0202190还已知一种把密质骨用作原材料的类似方法。一小部分原材料经受至少为100℃(未达到，更不超过，沸点)的热处理以及酸处理，以提取胶质，并且在中和作用和干燥之后，形成矿化胶质。用适当的方式蒸馏该原材料的另一部分(通常通过酸处理，接着是中和作用和干燥)，以形成脱矿骨粉(DBM-脱矿骨基质)。通过该方法得到的骨泥是混合矿化胶质、DBM和液相的结果，由此实现骨诱导的作用。对于这种类型的混合物出现关于注射能力的顾虑，典型地是通过注射器进行注射，更是如此，因为存在不同成分的粒子。此外，因为最终灭菌过程不可用于最终的混合物，所以(治疗用途所需的)产品无菌需要在无菌条件下起作用，这使得该方法成为成本高的复杂方法。
此外，DBM部分的骨诱导蛋白质的保存在健康方面是一个危险因素，因为在制备过程中未消除作为蛋白质的朊蛋白，并且把朊蛋白传递到接受者患者。这便是US2007/0202190公开的具有敏感步骤的复杂方法在实际应用中受限的原因所在。
文件US2002/0076429公开了一种方法，该方法包括从已经(例如，通过高压灭菌法)经受了热处理的脱水胶质得到膏状介质(粘性相)，从而杀菌并增加其黏度。然后，胶质在无菌条件下进行研磨，并与骨引导产品和/或骨诱导产品混合。完整的过程涉及到在无菌环境中研磨和混合骨引导产品和/或骨诱导产品，这使得该方法既复杂，成本又高。此外，得到的产品在37℃下为固体，需要外科医生加热产品，使其在植入之前软化，这使得产品用起来很复杂。
发明内容
本发明的目的是克服上述某些或全部缺点。
为此目的，本发明提供一种制备骨引导骨泥的方法，至少包括下列步骤：
(a)预备步骤，在该预备步骤过程中在容器中提供初始混合物，包括水溶液以及至少包含胶原和矿物质的颗粒产品，胶原的干重占颗粒产品的30％至90％，矿物质的干重占颗粒产品的10％至70％，至少一部分胶原包含在至少部分矿化的骨基质的粒子中，
(b)加热步骤，在该加热步骤过程中，在容器中至少以100℃加热初始混合物，最好121℃，把一部分胶原转变为胶质，所以胶质与至少部分矿化的骨基质之间具有连续性，而且得到粘性骨泥，加热步骤能够使容器内的骨泥杀菌，
由此，冷却和胶凝作用之后，骨泥可供使用并且在容器内保持无菌，容器处于封闭的液密状态。
通过这些设置，得到可供使用的均质骨泥，其混合成份(至少胶质/脱矿骨基质/矿化骨基质)有利于骨传导，而且具有很好的延展性(骨泥可弹性变形)和内聚性(该骨泥在38℃下不融化)。因为(通过一个步骤)对整个混合物进行加热，所以得到这些特别有利的特性，因此实现固相与粘性相(胶质)之间优异的连续性。
在大约121℃或通常大于100℃的温度下加热改变颗粒产品的成份(尤其是从粒子中渗出胶质，尤其是已经部分脱矿或完全脱矿的那部分)，同时具有灭菌效果。至少部分矿化的骨基质粒子也因为加热而变形，有益于骨泥的流变能力。实现胶质、脱矿部分和矿化部分之间的相连续性。可以理解，得到浆状质地，在混合步骤中不必加入会对无菌状态不利的粘合剂。
用这种方式可靠、简单地得到的骨泥是骨引导性的，无菌的，即可使用的骨泥。因为整个混合物典型地通过高温灭菌法经受了高于100℃的热量，可以理解的是，保存骨诱导蛋白质不是目的，成品的病毒安全性和无菌性的益处才是主要目的。可以在液密容器中制备成品，所以其组份完全受控，而且，如果液密容器是注射器，便可以直接注射。
需要注意的是，在当前应用中，“矿化骨基质”一词用于指代未经过任何去矿化处理并包含矿物质成份(干重约占70％)和胶原成份(干重约占30％)的骨基质(骨组织)。骨基质可来源于人的或者动物，并且可以是皮质骨、松质骨、皮质松质骨。
需要注意的是，在当前应用中，比如“颗粒”或“粒子”这样的字眼用于指代由大小在0至几毫米之间固体粒子、碎片或细丝构成的任何材料。
根据本发明的方法的各个实施例还可以利用下列设置中的一项或多项设置：
-在加热步骤(b)中，初始混合物加热时间介于10分钟至2小时之间，更好地，介于18分钟至1小时之间；
-在加热步骤(b)中，初始混合物加热温度介于50℃至200℃之间，例如100℃至200℃，更好地为100℃至150℃；
-在加热步骤(b)中，初始混合物加热时间介于18分钟至1小时之间，加热温度介于100℃至150℃之间；
-在预备步骤(a)中，在处于密封的液密状态的容器中提供初始混合物，并通过加热步骤(b)在所述处于密封的液密状态的容器中对其进行加热；“液密”一词在这里的含义是使水蒸气和微生物密封到至少为1巴的压差(在下文中，将采用更简洁的表达“液密容器”)；
-在预备步骤(a)中，液密容器放在密封袋中，并且通过加热步骤(b)在所述密封袋中加热：因此得到包装好的无菌骨泥，可供使用；
-在足够的温度下进行加热步骤(b)，并持续足够的时间，以便对骨泥进行灭菌；
-在水蒸气中通过水浴或干热执行加热步骤(b)；
-在预备步骤(a)中，矿物质占颗粒产品干重的20％至60％，胶原占颗粒产品干重的40至80％；
-在预备步骤(a)中，初始混合物的水溶液选自水、生理盐水或生理缓冲溶液；
-在预备步骤(a)中，水溶液的总重量占初始混合物的40％至75％；
-在预备步骤(a)中，颗粒材料/产品的粒径小于4毫米，更好地小于1.5毫米；
-在预备步骤(a)中，初始混合物进一步包括矿化骨引导生物材料；该矿化骨引导生物材料可来自于人或动物(脱蛋白骨基质)或者是合成的(羟磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃或其它可植入材料)；
-在预备步骤(a)中，初始混合物包含主要包括胶原的完全脱矿的骨基质粒子以及包括胶原和矿物质的矿化骨基质粒子；
-在预备步骤(a)中，初始混合物包含部分脱矿的骨基质粒子，所述部分脱矿的骨基质粒子包括干重占20％至70％的矿物质，更好地，矿物质的干重占40％至60％；
-在预备步骤(a)中，初始混合物包括纯化胶原和矿化骨基质粒子；
-预备步骤(a)至少包括下列子步骤：
(a1)通过去矿化作用和磨骨制备完全脱矿的骨基质粒子的子步骤(去矿化作用在磨骨之前或之后进行)，
(a2)通过磨骨制备矿化骨基质粒子的子步骤，
(a3)混合子步骤，在该混合子步骤过程中，混合至少完全脱矿的骨基质粒子、矿化骨基质粒子和水溶液，得到所述初始混合物；
-预备步骤(a)至少包括下列子步骤：
(a'1)通过去矿化作用和磨骨制备部分脱矿的骨基质粒子的子步骤(去矿化作用在磨骨之前或之后进行)，
(a'3)混合子步骤，在该混合子步骤过程中，混合至少部分脱矿的骨基质粒子和水溶液，得到所述初始混合物；
-预备步骤(a)至少包括下列子步骤s：
(a”2)通过磨骨制备矿化骨基质粒子的子步骤，
(a”3)混合子步骤，在该混合子步骤过程中，混合至少矿化骨基质粒子、纯化胶原和水溶液，得到所述初始混合物。
-在混合子步骤(a3、a’3或a”3)过程中，矿化骨引导生物材料与初始混合物的其它成份混合；
-在混合子步骤(a3、a’3或a”3)过程中，至少透明质酸和/或其衍生物，尤其是交联透明质酸，与初始混合物的其它成份混合。
附图说明
通过下文以非限制性实例的方式列出的对本发明一个实施例的描述，参考附图，本发明的其它特征和优点显而易见。
在各图中，图1示出了容纳通过根据本发明的方法得到的骨泥的小瓶。
图2是一张照片，示出了通过根据优选制备方法的方法产生骨泥的外观。
图3是一张照片，示出了在应用方法之前，骨粉的未处理粒子的外观。
具体实施方式
本发明的方法能够制备有延展性的骨泥，所述骨泥可在医学用途中用作骨填料。
可以通过胶原部分和矿化部分制备该骨泥。胶原部分是通过至少部分脱矿的骨基质得到的，或者通过纯化胶原得到的。矿化部分是通过来源于人或动物的骨组织得到的，所述骨组织是皮质骨、松质骨或者皮质-松质骨，在此称为矿化骨基质。
根据本发明制备骨泥的方法包括两个主要步骤：
(a)提供初始混合物，所述初始混合物包含水溶液、胶原部分和矿化部分，
(b)加热。
(a)提供初始混合物的步骤：
在该步骤(a)过程中，提供初始混合物，所述初始混合物至少包含：
-水溶液，以及
-颗粒产品，该颗粒产品至少包括胶原和矿物质，至少一部分胶原包含在至少部分矿化的骨基质粒子中，
胶原可源自完全脱矿的骨基质或部分脱矿的骨基质，或者源自任何其它纯化胶原来源。
例如，初始混合物的组成如下：
-可包含完全脱矿的骨基质粒子或纯化胶原和矿化骨基质粒子；
-可包含部分脱矿的骨基质粒子。
在初始混合物的颗粒产品中，胶原可占颗粒产品干重的30％至90％(有利地介于40％至80％之间)，并且，矿物质占颗粒产品干重的10％至70％(有利地介于20％至60％之间)。
所讨论的颗粒产品更好地是均质混合物。
初始混合物的成份粒子的粒径可小于4毫米，最好小于1.5毫米。
水溶液可占混合物总重量的40％至75％。可以调整水的比例，以便得到的最终骨泥黏度适用于要求。降低水含量40％会使黏度较高，达到腻子稠度。水含量增加到75％会使黏度较低，达到胶稠度。这对于本发明的所有实施例都有效。
初始混合物的水溶液可以选自水、生理盐水(氯化钠溶液，例如0.9％)或者磷酸盐的生理缓冲溶液等。
初始混合物的颗粒产品可进一步包括矿化骨引导生物材料；该骨引导生物材料可来自于人或动物(脱蛋白骨基质)或者是合成的(羟磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃或其它可植入材料)。矿化生物材料的粒径可小于4毫米，更好地小于1.5毫米。可加入初始混合物的矿化生物材料的比例按干重计算可占初始混合物的10％至40％。更普遍而言，可以调整加入的骨引导生物材料的比率，以保持最终骨泥的延展性和内聚性的特性。
下面对制备初始混合物的几个实例进行详细说明。
1.初始混合物包含矿化骨基质粒子和脱矿骨基质粒子的情况：
在初始混合物包含矿化骨基质粒子和完全脱矿的骨基质粒子的情况下，提供初始混合物的步骤(a)可至少包括下列子步骤：
(a1)通过去矿化作用和研磨骨片制备完全脱矿的骨基质粒子的子步骤(去矿化作用在研磨之前或之后进行)；
(a2)通过研磨骨片制备矿化骨基质粒子的子步骤；
(a3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，混合完全脱矿的骨基质粒子、矿化骨基质粒子和水溶液，得到所述初始混合物。
2.初始混合物包含部分脱矿的骨基质粒子的情况：
在初始混合物包含部分脱矿的骨基质粒子的情况下，提供初始混合物的步骤(a)可至少包括下列子步骤：
(a'1)通过去矿化作用和研磨骨片制备部分脱矿的骨基质粒子的子步骤(去矿化作用在研磨之前或之后进行)；
(a'3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，混合部分脱矿的骨基质粒子和水溶液，得到所述混合物。
3.初始混合物包含胶原粒子和矿化骨基质粒子的：
在初始混合物包含纯化胶原粒子和矿化骨基质粒子的情况下，提供初始混合物的步骤(a)可至少包括下列子步骤：
(a”1)通过得到脱水纯化胶原的任何技术制备纯化胶原粒子的子步骤，
(a”2)通过研磨骨片制备矿化骨基质粒子的子步骤，
(a”3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，混合至少骨基质粒子、纯化胶原粒子和水溶液，得到所述初始混合物。
在混合子步骤(a3、a’3或a”3)过程中，有可能把矿化骨引导生物材料与初始混合物的其它成份混合。
(b)加热步骤：
在加热步骤过程中，把初始混合物充分加热，使一部分胶原变为胶质，并因此得到想要的骨泥，所述骨泥是均质的，而且在冷却和胶凝作用之后即可使用。
在这个加热步骤过程中，初始混合物加热时间可为10分钟至2小时，更好地为18分钟至1小时。
初始混合物加热的温度可为50℃至200℃，更好地为100℃至150°C。
更具体而言，可有利地将初始混合物在100℃至150℃的温度下加热18分钟至1小时。尤其是，可有利地将初始混合物在约为120℃(例如121°C)的温度下加热大约30分钟至1小时(在上述第1种情况下，加热30分钟，或者在上述第2种情况下，加热1小时)。
更普遍而言，在足够高的温度下，和足够的时间内，方便地执行加热步骤(b)，以便使骨泥灭菌。
可以在水中，通过水浴或干热进行加热。
有利的是，预备步骤(a)结束时，把初始混合物放在抗热、抗压差的液密容器中，所述压差是由于所采用的加热系统产生的(当然，处于封闭状态的容器对于水蒸气是液密的，所以在容器内部和外部之间会存在压差；例如，在121℃采用高压灭菌器时，容器可以抵挡至少为1巴的压差)，并且在所述液密容器中通过加热步骤(b)加热，所以得到的无菌骨泥在冷却之后即可使用，无需额外的灭菌步骤，或者包装在另一个容器中。例如，所讨论的容器1可以是比如图1中所示的小瓶2，由玻璃或者可以抵抗所要求的温度的材料制成，通过旋拧式或压入式盖子3封闭，并容纳骨泥4。在图1中清晰可见，在此盖子3覆盖小瓶2的单个开口。当然，视情况而定，在加热步骤(b)过程中，或者在加热步骤(b)之后立即实现容器的液密和封闭状态。尽管图1显示了分为两部分的容器，由小瓶2和盖子3构成，但这绝非限制性的。容器还可以相当于使用一个或多个非硬性封包的组件、至少两部分或三部分的组件，和/或具有多个封闭元件的一部分。
有利的是，步骤(a)结束时，可将容器放入密封双层袋中，所述密封双层袋仅能透过气体，所以在加热步骤(b)之前，包装是完整的。这样，直到手术室使用之前，都能够保持包装小瓶1和骨泥4处于无菌状态(因为此刻之前未打开容器)。
无需通过伽马射线或贝塔射线(对胶质完整性有害)进行最终灭菌。
通过预备步骤(a)对液体部分和固体部分执行混合操作，所述固体部分是由包含胶原的至少部分矿化的骨基质粒子构成的。可通过(之前的)部分去矿化作用的子步骤得到这种粒子。在图2中，在加热步骤(b)之后，通过连接到(由图像采集软件控制的)数码相机的 DM2000显微镜拍摄的照片阐释了方法的结果。可见，部分脱矿的粒子(在此，在图2的情况下，是全部粒子)具有中心矿化部分和外围脱矿部分。在粒子之间，由于高于100°C的特殊热处理，所以通过从粒子胶原渗出胶质，形成凝胶态。这有助于使骨泥4各相更好地结合。为了比较，在图3中显示了未处理的骨粉(在通过该方法处理之前，未经过去矿化作用处理)。每个粒子都有均质组份，而且粒子之间明显没有胶体意味着相应的粉末不具有泥的流变特性(不可延展，无粘性，而且不可注射)。
下面详细说明几个实例。
实例1：采用脱矿骨基质与矿化骨基质的初始混合物的情况
(a1)制备完全脱矿的骨基质粒子：
把皮质-松质骨片研磨成粉末形式，粒径更好地小于1.5毫米，所讨论的粒子包括细骨料(在这种具体情况下，粒径<0.2毫米)。
然后，在搅拌的同时，通过两个连续槽，在0.5N盐酸中，在室温下使骨基质粒子完全脱矿4小时，每克骨基质采用50毫升盐酸(因此从矿物质部分去除100％的矿物质)。这与1N氢氧化钠溶液中和，使pH达到7，然后用水冲洗，并在热空气的气流中干燥15小时。
(a2)制备矿化骨基质粒子：
把矿化皮质-松质骨片研磨成粉末形式，粒径更好地小于1毫米从而形成矿化骨基质。
(a3)混合：
混合完全脱矿的骨基质粒子、矿化骨基质粒子和水。例如，按全部混合物的重量计算的比例为：脱矿骨基质：10％；矿化骨基质：25％；水：65％。
(b)加热：
通过高压灭菌法在121℃的温度下把容纳混合物的容器加热30分钟。
在这种组态下，加热把脱矿骨基质粒子的主要部分以及矿化骨基质粒子的一部分胶原转化为胶质，由此实现凝胶相(胶质)与固相(矿化骨基质粒子)之间的材料连续性。冷却和胶凝作用之后，骨泥是无菌的，即可使用的，而且具有腻子的黏度。
实例2：采用部分脱矿的骨基质的初始混合物的情况，未加入矿化骨基质
(a'1)制备部分脱矿的骨基质粒子：
把皮质-松质骨片研磨成粉末形式，粒径更好地小于1.5毫米，所讨论的粒子包含细骨料(在这种具体情况下，粒径<0.2毫米)。
然后，在搅拌的同时，在0.4N盐酸中，在室温下使骨基质粒子部分脱矿1小时或1：30小时，每克骨基质采用10毫升盐酸(因此从矿物质部分去除50％的矿物质)。这与1N氢氧化钠溶液中和，使pH达到7，然后用水冲洗，并在热空气的气流中干燥15小时。
(a'3)混合：
在液密容器中混合部分脱矿的骨基质粒子和水。例如，按全部混合物的重量计算的比例为：部分脱矿的骨基质粒子35％；水：65％.
(b)加热：
通过高压灭菌法在121℃的温度下把容纳混合物的容器加热1小时。
在这种组态下，加热把部分脱矿的骨基质粒子的一部分胶原转化为胶质，由此实现凝胶相(胶质)与固相(部分脱矿的骨基质粒子的其余部分)之间的材料连续性。冷却和胶凝作用之后，骨泥是无菌的，并且即可使用。
通过上述的65％的水含量，骨泥具有液体凝胶的稠度。通过改变初始混合物中水的比例，可以调整最终骨泥的黏度，适应需求。例如，55％的水含量使黏度更高，同时保持可以通过直径开口约为3毫米的注射器进行注射。这项观察对于本发明的所有实施例有效。
实例3：采用胶原与矿化骨基质的初始混合物的情况
(a”1)制备胶原粒子：
选择通过冻干法或任何其它干燥方法脱水的，粉末或细丝形式的胶原。
(a”2)制备矿化骨基质粒子：
把矿化皮质-松质骨片研磨成粉末形式，粒径更好地小于1毫米，从而形成矿化骨基质。
(a”3)混合：
混合胶原粒子、矿化骨基质粒子和水。例如，按全部混合物的重量计算的比例为：胶原：10％；矿化骨基质：25％；水：65％.
(b)加热：
通过高压灭菌法在121℃的温度下把容纳混合物的容器加热30分钟。
加热把纯胶原的主要部分以及矿化骨基质粒子的一部分胶原转化为胶质，由此实现凝胶相(胶质)与固相(矿化骨基质粒子)之间的材料连续性。冷却和胶凝作用之后，骨泥是无菌的，即可使用的，而且具有泥的黏度。
实例4：采用部分脱矿的骨基质与矿化骨引导生物材料的初始混合物的情况
(a'1)制备部分脱矿的骨基质粒子：
把皮质-松质骨片研磨成粉末形式，粒径更好地小于1.5毫米，所讨论的粒子包含细骨料(在这种具体情况下，粒径<0.2毫米)。
然后在搅拌的同时，每克骨基质用10毫升盐酸(因此从矿物质部分中去除70％的矿物质)，在0.6N盐酸中在室温下使骨基质粒子部分脱矿1小时。这与1N氢氧化钠溶液中和，使pH达到7，然后用水冲洗，并在热空气的气流中干燥15小时。
(a'2)预备矿化骨引导生物材料：
骨引导生物材料选自粉末形式的合成生物材料，比如β-磷酸三钙。生物材料粉末的粒径更好地为0.2毫米至1毫米。
(a'3)混合：
在液密容器中混合部分脱矿的骨基质粒子、β-磷酸三钙粉末和水。例如，按全部混合物的重量计算的比例为：部分脱矿的骨基质粒子：30％；β-磷酸三钙粒子：10％；水：60％。
(b)加热：
通过高压灭菌法以121℃加热容纳混合物的液密容器45分钟。冷却和胶凝作用之后，骨泥是无菌的、即可使用的，而且具有腻子的黏度。

Claims (18)

1.制备骨引导骨泥的方法，至少包括下列步骤：
(a)预备步骤，在该预备步骤过程中，在容器(2、3)中提供初始混合物，包括水溶液以及至少包括胶原和矿物质的颗粒产品，所述胶原的干重占颗粒产品的30％至90％，并且所述矿物质的干重占颗粒产品的10％至70％，至少一部分胶原包含在至少部分矿化的骨基质的粒子中，
(b)加热步骤，在该加热步骤过程中，在所述容器(2、3)中至少以100℃的温度加热所述初始混合物，更好地为121℃，把一部分胶原转变为胶质，以便所述胶质与至少部分矿化的骨基质之间具有连续性，而且得到粘性骨泥，加热步骤能够使所述容器(2、3)内的骨泥杀菌，
由此，冷却和胶凝作用之后，骨泥(4)可供使用并且在容器(2、3)内保持无菌，容器处于封闭的液密状态。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述加热步骤(b)中，所述初始混合物的加热时间介于10分钟和2小时之间，更好地介于18分钟和1小时之间。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述加热步骤(b)中，所述初始混合物的加热时间介于18分钟和1小时之间，加热温度介于100℃和150℃之间。
4.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，在处于密封的液密状态的容器中提供所述初始混合物，并通过所述加热步骤(b)在所述处于密封的液密状态的容器中对其进行加热。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，液密容器放在密封袋中，并且通过加热步骤(b)在所述密封袋中加热。
6.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在水蒸气中通过水浴或干热执行所述加热步骤(b)。
7.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，矿物质占颗粒产品干重的20％至60％，胶原占颗粒产品干重的40至80％。
8.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，初始混合物的水溶液选自水、生理盐水或生理缓冲溶液。
9.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，水溶液的总重量占初始混合物的40％至75％。
10.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，颗粒产品的粒径小于4毫米，更好地小于1.5毫米。
11.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，初始混合物进一步包含矿化骨引导生物材料。
12.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，初始混合物包含完全脱矿的骨基质粒子和矿化骨基质粒子。
13.根据权利要求1至11中任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，初始混合物包含部分脱矿的骨基质粒子，所述部分脱矿的骨基质粒子包括干重占20％至70％的矿物质，更好地矿物质的干重占40％至60％。
14.根据上述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，在所述预备步骤(a)中，初始混合物包括纯化胶原和矿化骨基质粒子。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述预备步骤(a)至少包括下列子步骤：
(a1)通过去矿化作用和磨骨制备完全脱矿的骨基质粒子的子步骤，
(a2)通过磨骨制备矿化骨基质粒子的子步骤
(a3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，至少完全脱矿的骨基质粒子、矿化骨基质粒子和水溶液被混合，从而得到所述初始混合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述预备步骤(a)中至少包括下列子步骤：
(a'1)通过去矿化作用和磨骨制备部分脱矿的骨基质粒子的子步骤，
(a'3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，混至少部分脱矿的骨基质粒子和水溶液被混合，从而得到所述初始混合物。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述预备步骤(a)中至少包括下列子步骤：
(a”2)通过磨骨制备矿化骨基质粒子的子步骤，
(a”3)混合子步骤，在所述混合子步骤过程中，至少矿化骨基质粒子、纯化胶原和水溶液被混合，从而得到所述初始混合物。
18.根据权利要求15或权利要求16或权利要求17所述的方法，其特征在于，在混合子步骤过程中，至少一种矿化骨引导生物材料与初始混合物的其它成份混合。
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