CN106377797A - 儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法。本发明利用儿茶酚基为功能基团，经物理或化学改性海藻酸(Alg)、透明质酸(HA)、聚谷氨酸(PGA)和壳聚糖(CS)等生物大分子制备儿茶酚基支架材料。首先，用含儿茶酚的化合物改性生物大分子；再将多巴胺氧化自聚组装成均一粒径的聚多巴胺(PDA)粒子；然后分别通过改性大分子中儿茶酚基之间、儿茶酚基与PDA粒子之间以及生物大分子与PDA粒子之间的相互作用形成三种交联结构支架；进而利用钙离子对其进行再次交联，调节支架交联度及孔隙率。该种儿茶酚基改性支架材料为制备理想组织复合材料提供新的途径；本发明制备得到的支架材料具有优异生物相容性、能有效促进细胞黏附，在组织修复再生领域具有广阔的应用前景。

Description

儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法
技术领域
本发明涉及儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法，属于高分子材料和生物材料技术领域。
技术背景
骨组织具有较好的再生和自我修复能力，小的缺损基本可以完全自我愈合。但当缺损组织超出了一个临界极限，则不能完成自我修复，所以需要借助于外科手术进行植入治疗。目前，骨缺损修复较为有效的方法主要有两种：自体骨移植和异体骨移植。自体骨移植被称为骨移植“金标准”，但是也存在较多不足，如取材有限、易引起组织感染、易造成患者二次创伤等；异体骨移植则由于手术费用昂贵、易发生免疫排斥、易造成病毒性感染，使其在骨缺损修复领域的应用受到一定的限制。为了克服自体骨和异体骨移植存在的局限性，研究者们开始致力于研发用于修复、重建骨组织的理想的人工骨修复材料。
目前，用于骨组织修复的人工骨修复支架主要有金属、陶瓷以及高分子三大类。其中金属、陶瓷硬度较高，但其生物相容性较差、与周围组织界面的结合性较弱，存在降解性差、脆性大等缺陷。高分子材料包含生物大分子和合成大分子两大类，其具有较好的结构可调性、生物相容性和生物可降解性，已被用于支架材料的构筑。随着对支架材料研究的不断深入，研究者们发现细胞与材料之间的相互作用以及材料表面的性能对于骨缺损修复具有十分重要的影响。虽然高分子支架材料在应用中具有很多优势，但是仍存在一些缺陷，构建一种与组织界面作用力强，支架的结构、力学强度、降解周期与周围组织相匹配，具有可控释放生物活性因子的支架材料还面临着极大的挑战。
受海洋贻贝能够暂时或永久性地黏附于各种基材表面的启发，对其研究发现，在贻贝丝足蛋白中存在大量的3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)使其具有较强的黏附功能。多巴胺(DA)是DOPA的一种非常重要的衍生物，它结合DOPA的儿茶酚基团和赖氨酸的氨基官能团。DA可以在湿态下发生氧化自聚反应，其自聚产物聚多巴胺(PDA)在多种材料表面甚至超疏水表面均可进行超强粘附，其粘附层厚度可控、稳定性良好。在一定的诱导条件下，多巴胺及其衍生物的自聚产物可以在溶液中进一步组装形成聚多巴胺纳米粒子。所形成的聚多巴胺或聚多巴胺纳米粒子中含有丰富的邻苯二酚或二醌结构，其可与含有巯基、氨基、亚氨基的分子在温和的条件下发生迈克尔加成和席夫碱反应，因此利用DA进行表面改性可为材料进行二次改性提供平台。此外，PDA也是一种天然的黑色素，黑色素是生物色素，赋予了PDA优异的生物相容性，其对人体细胞造成的侵害较小，不会引发人体免疫反应.基于超强的粘附性能以及优异的生物相容性，PDA有望用于改善材料表面的粘附力，促进细胞粘附，从而制备理想的组织修复材料。
本专利发明了一种儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法。本发明利用儿茶酚基为功能基团，经物理或化学改性生物大分子制备得到儿茶酚基改性生物大分子。分别通过改性大分子中儿茶酚基团之间、儿茶酚基与聚多巴胺粒子之间以及生物大分子与聚多巴胺粒子之间的相互作用形成改性生物大分子、改性生物大分子/聚多巴胺以及生物大分子/聚多巴胺三种交联结构的支架；进而利用钙离子对其进行再次交联，进一步调节支架交联度及孔隙率。该种儿茶酚基改性生物大分子支架材料具有优异生物相容性、生物降解性、能有效促进细胞黏附，在组织修复再生领域具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法，得到的材料具有优异的生物相容性、生物可降解性、优异的细胞黏附性、能有效促进组织修复再生。
本发明的设计思路是：利用多儿茶酚基的可反应性，将其与生物大分子发生酰胺化反应得到生物改性大分子；再利用多巴胺的氧化自聚和黏附性，制备三种交联结构的支架；并用钙离子进一步交联调节支架交联度和孔隙率得到多巴胺基支架材料。
本发明的技术方案为：通过酰胺化反应，利用具有化学反应性、氧化自聚性以及优异黏附性的儿茶酚基改性生物大分子，合成生物改性大分子；分别利用改性大分子中儿茶酚基团之间、儿茶酚基与聚多巴胺粒子之间以及生物大分子与聚多巴胺粒子之间的相互作用，并利用钙离子对支架进行再次交联，进一步调节支架交联度及孔隙率，交联后用超纯水洗涤，冷冻干燥48h，得到改性生物大分子、改性生物大分子/聚多巴胺以及生物大分子/聚多巴胺三种交联结构的支架材料。
其中，酰胺化反应中生物大分子与儿茶酚基化合物的投料比为2:1～1:5，儿茶酚基在生物改性大分子的取代度为16～60％；生物大分子及改性生物大分子在超纯水中的浓度均为4％；聚多巴胺粒子的浓度为0.1％，PDA的粒径控制在150～560nm；钙离子的浓度为5％。
本发明的有益效果：通过冷冻干燥法简单、快速的制备儿茶酚基改性生物大分子支架材料。选用生物大分子作为支架的骨架材料，赋予了该支架优异的生物相容性以及生物可降解性；利用多巴胺的黏附性，使得支架能够有效黏附细胞，促进支架材料与组织界面快速结合，从而有效促进组织再生，具有修复组织的潜在应用价值。
附图说明
图1海藻酸-多巴胺的紫外光图
图2聚多巴胺粒子的粒径分布图
图3多巴胺基支架材料照片
具体实施方式
实施例1、海藻酸-多巴胺(Alg-DA)改性大分子的合成
称取1g海藻酸(Alg)，装入三口烧瓶中，加入100mL PBS缓冲液(50mM，pH＝5.5.)，常温搅拌溶解，待完全溶解后，依次加入1.94g EDC和2.32g NHS，n(COOH)/n(EDC)/n(NHS)＝1/2/4，室温活化30min后加入4.79盐酸多巴胺(DA)，反复抽真空、通氮气三次，以排除空气防止DA氧化，在氮气氛围下室温反应24h，停止反应后在去离子水中透析以除去催化剂及未反应单体，至透析液中无多巴胺紫外吸收峰后冷冻干燥得到白色棉花状生物改性大分子Alg-DA。
实施例2、聚多巴胺(PDA)粒子的制备
将1.5mL的氨水加入到乙醇(40mL)和超纯水(90mL)的混合溶液中，在30℃下搅拌30min，然后将0.5g多巴胺溶解在10mL超纯水中加入到以上溶液中，30℃下反应24h，所得产物透析后冷冻干燥即得到PDA粒子。
实施例3、多巴胺基支架的制备
Alg-DA支架材料：将Alg-DA溶于超纯水中配制浓度为4％的Alg-DA溶液，机械搅拌8h后均匀加入到模具中并用液氮迅速冷冻，冷冻完毕后将材料取出，放入冷冻干燥机中冻干，冻干后的支架材料用5％的CaCl2进行交联，交联后的样品用超纯水洗涤并再次冷冻干燥48h即得到Alg-DA支架材料。
Alg-DA/PDA支架材料：将Alg-DA溶于超纯水中配制浓度为4％的Alg-DA溶液，加入20mg PDA粒子到以上溶液中，机械搅拌8h后均匀加入到模具中并用液氮迅速冷冻，冷冻完毕后将材料取出，放入冷冻干燥机中冻干，冻干后的支架材料用5％的CaCl2进行交联，交联后的样品用超纯水洗涤并再次冷冻干燥48h即得到Alg-DA/PDA支架材料。
Alg/PDA支架材料：将Alg溶于超纯水中配制浓度为4％的Alg-DA溶液，加入20mgPDA粒子到以上溶液中，机械搅拌8h后均匀加入到模具中并用液氮迅速冷冻，冷冻完毕后将材料取出，放入冷冻干燥机中冻干，冻干后的支架材料用5％的CaCl2进行交联，交联后的样品用超纯水洗涤并再次冷冻干燥48h即得到Alg/PDA支架材料。

Claims (8)

1.儿茶酚基改性生物大分子支架材料的制备方法，其特征在于以多巴胺为功能基团，利用其化学反应性、氧化自聚性和黏附性物理或化学改性生物大分子制备儿茶酚基改性生物大分子支架材料；首先，用儿茶酚基化合物与生物大分子进行酰胺化反应制备得到具有优异黏附性能的生物改性大分子；再将多巴胺在氨水溶液中通过氧化自聚组装成均一粒径的聚多巴胺粒子；然后分别通过改性大分子中儿茶酚基团之间、儿茶酚基与聚多巴胺粒子之间以及生物大分子与聚多巴胺粒子之间的相互作用形成改性生物大分子、改性生物大分子/聚多巴胺以及生物大分子/聚多巴胺三种交联结构的支架；进而利用钙离子对其进行再次交联得到梯度支架材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于生物大分子为海藻酸、透明质酸、聚谷氨酸、壳聚糖和聚赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于当生物大分子为海藻酸、透明质酸和聚谷氨酸时，儿茶酚基化合物多巴胺；当生物大分子为壳聚糖和聚赖氨酸时，儿茶酚基化合物为3,4-二羟基苯基丙酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于生物大分子与儿茶酚基化合物的投料比为2:1～1:5，儿茶酚基在生物改性大分子的取代度为16～60％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于聚多巴胺粒子的制备过程中，氨水的量为0.5～3.5mL，所得的聚多巴胺粒子的粒径为150～560nm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于生物大分子、改性生物大分子在超纯水中的浓度均为4％，聚多巴胺粒子的浓度为0.1％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于钙离子的浓度为5％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得梯度支架材料孔隙率均在88～91％之间。
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