CN106361695A - 一种右旋布洛芬的研磨方法及其混悬液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右旋布洛芬的研磨方法、右旋布洛芬混悬液的制备方法和由此得到的右旋布洛芬混悬液，所述研磨方法包括如下步骤：S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，充分搅拌，得到右旋布洛芬混合物；S2：制备酸性溶胶；S3：将步骤S1得到的所述右旋布洛芬混合物与步骤S2得到的所述酸性溶胶混合后，进行研磨，得到右旋布洛芬研磨物，完成研磨处理。所述研磨方法通过特定的多个技术特征的综合选择和协同，从而最终可以得到性能优异的右旋布洛芬混悬液。而当改变这些技术特征时，都将导致最终所得的混悬液性能有所降低，这证明如此的研磨方法可以得到最为稳定的右旋布洛芬混悬液，从而在医药领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种右旋布洛芬的研磨方法及其混悬液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的研磨方法及其混悬液的制备方法，更特别地涉及一种右旋布洛芬的研磨方法及其混悬液(即右旋布洛芬混悬液)的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

布洛芬是一种常用的非甾体抗炎药，其具有良好的消炎、镇痛、解热等药物活性作用，不良反应较小，在临床上常用于发热和轻至中度疼痛的治疗。

研究发现，布洛芬的药理活性主要来自其右旋体形式的化合物(也即右旋布洛芬)，与布洛芬相比，右旋布洛芬具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗作用，在安全性和药动学特性方面也优于布洛芬。

在制成药物制剂时，与其它固体制剂形式如片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂等相比，水溶液制剂的形式服用更方便、吸收效果更好，特别有利于儿童和吞咽困难的患者。

但从药物本身的理化性质来看，右旋布洛芬是一种密度略大于水的粉末，熔点为49-53℃，几乎不溶于水，极易溶于乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂和碱性水溶液。这就决定了右旋布洛芬不易形成水溶液而常制成混悬液。为了保证混悬液药效及存放的稳定性，必须将其粉碎成一定粒径的小颗粒，颗粒粒径在一定范围内时(如粒径10-30μm)，也较利于人体吸收。

为避免药物粉碎时机械能转化为热能，使药物熔化而影响药效，可将药物置于水溶液中粉碎，但上述粒径较小的固体易悬浮于水面，粉碎时费时费力。

为了克服该问题，人们对布洛芬的粉碎方法和混悬液的制备方法进行了大量的研究，并取得了诸多成果，例如：

CN101347411A公开了一种布洛芬混悬液及其制备方法，所述方法是先将蔗糖、防腐剂和纯化水混合，制成单糖浆、将布洛芬于润湿剂内湿润；将助悬剂分别溶胀；然后再将以上三种混合料和甘油、反絮凝剂、纯化水混合研磨，制成研磨液；将研磨液和单糖浆、防腐剂、矫味剂加入配液罐，搅拌均匀即成。工艺简单、易于生产操作，成药合格率高，药效好，易于保存，药剂无辛辣味味、方便儿童服用，无需崩解及溶出，人体直接吸收，可使药物迅速吸收，起效快。

CN101810571A公开了一种布洛芬缓释混悬液及其制备方法，所述方法是先将矫味剂、防腐剂和纯水混合，加热制成单糖浆；将布洛芬与明胶制成布洛芬微囊；再将单糖浆、布洛芬微囊和助悬剂混合后，加入食用色素和矫味剂，搅拌均匀。该方法工艺简单、易于生产操作，药品疗效好、方便携带和保存。

CN101912360A公开了一种布洛芬混悬液及其制备方法，该布洛芬混悬液中的布洛芬的粒径在12-28μm之间；粘度不低于75×0.4mpas；表面活性剂用量为0.05-0.1％；pH值调节剂用量为使得混悬液的pH值为3-6之间；所述方法是首先将布洛芬与润湿剂、表面活性剂通过均质机充分匀化，之后再与含其它成分的溶液充分混合均匀制备而成。该布洛芬混悬液解决了目前布洛芬混悬液长期放置后普遍存在的稳定性不好、均匀性差、易出现聚集漂浮现象等的技术问题。

CN101991531A公开了一种布洛芬口服混悬液，包含如下浓度的成分：布洛芬20-40g/L、分散性纤维素13-30g/L。其制备方法为：1、将甘油加热，加入防腐剂；2、将分散性纤维素加入水中，分散均匀；3、将纯化水与润湿剂混合；4、将甜味剂、矫味剂、步骤1制得的防腐剂溶液与步骤2所得的混悬体系混合均匀；5、将微粉化的布洛芬与步骤3得到的分散液混合均匀，加入到步骤4所得的混合物中，高速搅拌，同时通入氮气即得。所述布洛芬口服混悬液为布洛芬颗粒均匀分布的触变性胶体，服用前振摇，变为低粘度液体，改善了普通混悬液体长期放置产生的高粘度和结块问题，保证给药剂量的准确性，具有良好的稳定性。

CN102429867A公开了一种右旋布洛芬混悬液及其制备方法。该制剂由右旋布洛芬、低酰基结冷胶、卡拉胶、果胶、胶性增强剂组成。采用所述方法制成的右旋布洛芬混悬液为触变性液体，具有低粘度、高助悬性、永不分层的特点，使得右旋布洛芬能在长期贮存中粒子大小保持稳定。

CN103462889A公开了一种布洛芬混悬液及其制备方法，主药包括布洛芬，将主药加入药物辅料中，使之混悬，配置成混悬液，灭菌、分装即得。所述布洛芬混悬液对小儿反复呼吸道感染，小儿发烧，标本兼治、对人体无毒无害、无副作用、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。

如上所述，现有技术中公开了制备布洛芬混悬液的多种方法，但这些方法均没有将重点放在布洛芬的研磨处理方法上，同时仍对布洛芬混悬液的新型制备方法存在需求和进一步研究的必要，这也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。

发明内容

为了寻求右旋布洛芬的研磨方法和右旋布洛芬混悬液的制备方法，本发明人进行了大量的深入研究，在付出了创造性劳动后，从而完成了本发明。

本发明主要涉及如下几个方面。

更具体而言，第一个方面，本发明涉及一种右旋布洛芬的研磨方法，所述研磨方法包括如下步骤：

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，充分搅拌，得到右旋布洛芬混合物；

S2：制备酸性溶胶；

S3：将步骤S1得到的所述右旋布洛芬混合物与步骤S2得到的所述酸性溶胶混合后，进行研磨，得到右旋布洛芬研磨物，完成研磨处理。

在本发明的所述右旋布洛芬的研磨方法中，所述步骤S1具体如下：将右旋布洛芬加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物。

其中，所述有机溶剂为乙二醇、丙二醇或甘油中的任意一种或任意多种的混合物，优选为体积比3-5:1的乙二醇与甘油的混合物，最优选为体积比4:1的乙二醇与甘油的混合物。

其中，以质量份计，所述有机溶剂为2-4份，例如可为2份、3份或4份；所述水为0.5-1.5份，例如可为0.5份、1份或1.5份；所述右旋布洛芬为1.2-1.7份，例如可为1.2份、1.4份、1.6份或1.7份。

优选地，所述有机溶剂与水的质量比为2-4:1；最优选地，所述有机溶剂与水的质量比为3:1。

发明人发现，有机溶剂的组成种类、各种类的用量比、有机溶剂与水的质量比等因素都可显著地影响最终的右旋布洛芬混悬液的多种性能。只有当选择上述的最优选范围时，才能取得最好的技术效果。

在本发明的所述右旋布洛芬的研磨方法中，所述步骤S2具体如下：以质量份计，将2-4份琼脂、0.7-1.3份枸橼酸钠、0.8-1.4份苯甲酸钠、10-15份蔗糖和甘露醇加入到100份双蒸水中，持续搅拌，直至琼脂溶胀完全，并调节混合物的pH值为4.5-5.5，即得所述酸性溶胶。

其中，所述琼脂的质量份为2-4份，例如可为2份、3份或4份。

其中，所述枸橼酸钠的质量份为0.7-1.3份，例如可为0.7份、1份或1.3份。

其中，所述苯甲酸钠的质量份为0.8-1.4份，例如可为0.8份、1份、1.2份或1.4份。

其中，所述蔗糖的质量份为10-15份，例如可为10份、12份、14份或15份。

其中，所述甘露醇的质量用量应使得枸橼酸钠与甘露醇的质量比为3-5:1，最优选为4:1。

其中，调节混合物的pH值为4.5-5.5，例如可为4.5、5或5.5，最优选为5.0。

所述调节pH值的手段例如可通过加入医药级的酸碱调节剂进行调节，本领域技术人员在阅读本发明后，可以选择合适的酸碱调节剂，在此不再一一赘述。

本发明人发现，在步骤S2中，某些特定组分的使用、用量以及pH值的特定限定，都可不可预测地影响最终的右旋布洛芬混悬液的性能，证明了这些因素使用和选择的非显而易见性和效果上的不可预测性。

在本发明的所述右旋布洛芬的研磨方法中，所述步骤S3包括如下步骤：

S3-1：称取100质量份所述酸性溶胶；

S3-2：按照1:1:0.5的质量比，将部分酸性溶胶、双蒸水和右旋布洛芬混合物加入到研磨机中，研磨80-100分钟，期间一直保持研磨体系混合物的pH值为6±0.2；其中，所述部分酸性溶剂为5-10质量份；

S3-3：步骤S3-2研磨完成后，将剩余部分的酸性溶胶全部加入研磨机中，继续研磨10-20分钟，且不再控制研磨体系混合物的pH值。

其中，在步骤S3-2中，通过加入医药级的酸碱调节剂，来保持研磨期间体系混合物的pH值为6±0.2，本领域技术人员在阅读本发明后，可对酸碱调节剂进行合适的选择与确定，在此不再一一赘述。

本发明人发现，在所述步骤S3中，将酸性溶胶分步加入研磨可以取得最好的技术效果。

第二个方面，本发明还涉及一种右旋布洛芬混悬液的制备方法，所述制备方法包括：首先根据所述步骤S1-S3的研磨方法，得到右旋布洛芬研磨物，然后补加去离子水，以及任选地补加香精和/或色素和/或甜味剂，混合均匀，从而得到右旋布洛芬混悬液。

第三个方面，本发明还涉及一种根据上述制备方法得到的右旋布洛芬混悬液。

如上所述，本发明提供了一种右旋布洛芬的研磨方法、右旋布洛芬混悬液的制备方法和由此得到的右旋布洛芬混悬液，在所述研磨方法中，通过特定的多个技术特征的综合选择和协同，从而最终可以得到性能优异的右旋布洛芬混悬液。而当改变这些技术特征时，都将导致最终所得的混悬液性能有所降低，这证明如此的研磨方法可以得到最为稳定的右旋布洛芬混悬液，从而在医药领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

实施例1：有机溶剂种类的考察

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，得到右旋布洛芬混合物，具体为：

将1.5质量份右旋布洛芬加入到3质量份有机溶剂(具体组成见下表1)和1质量份水的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物；

S2：制备酸性溶胶，具体为：

以质量份计，将3份琼脂、1份枸橼酸钠、1.1份苯甲酸钠、12份蔗糖和0.25份甘露醇加入到100份双蒸水中，持续搅拌，直至琼脂溶胀完全，并调节混合物的pH值为5.0，得到酸性溶胶；

S3：将步骤S1得到的所述右旋布洛芬混合物与步骤S2得到的所述酸性溶胶混合后，进行研磨，得到右旋布洛芬研磨物，具体为：

S3-1：称取100质量份所述酸性溶胶；

S3-2：将7.5质量份酸性溶胶、7.5质量份双蒸水和3.75质量份右旋布洛芬混合物加入到研磨机中，研磨90分钟，期间一直保持研磨体系混合物的pH值为6±0.2；

S3-3：步骤S3-2研磨完成后，将剩余部分的酸性溶胶(即92.5质量份)全部加入研磨机中，继续研磨15分钟，且不再控制研磨体系混合物的pH值，得到右旋布洛芬研磨物，完成研磨处理。

实施完上述步骤S1-S3后，向得到的右旋布洛芬研磨物中加入甜味剂水溶液(为1质量份蔗糖加入1.5质量份水中，搅拌溶解后得到的水溶液)，并加入适量的香精和色素，加水至足量配置成所需浓度的混悬液后，开启循环搅拌120分钟后，即得右旋布洛芬混悬液。

将所得右旋布洛芬混悬液放置一段时间，观察其外观及各项指标变化情况来考察不同的有机溶剂组成对该产品稳定性的影响，结果见下表1。

表1

其中，“絮凝”是指混悬液内部产生的絮凝物(下同)；“漂浮物”则是指液面上的肉眼可见漂浮物(下同)；涉及pH值变化的数值则表示在刚制备得到混悬液的pH值基础上的偏离值(“+”表示增大，下同)。

由此可见，在步骤S1中，有机溶剂最优选为乙二醇与甘油的混合物，即便是丙二醇与甘油的混合物，也导致所得混悬液的性能有显著降低；而当使用单一有机溶剂组分时，则性能降低更为显著。

实施例2：有机溶剂组成的考察

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，得到右旋布洛芬混合物，具体为：

将1.5质量份右旋布洛芬加入到3质量份有机溶剂(为乙二醇与甘油的混合物，体积比见下表2)和1质量份水的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物；

其它步骤S2、S3及后续混悬液的制备均相同于实施例1。

将所得右旋布洛芬混悬液放置一段时间，观察其外观及各项指标变化情况来考察不同的有机溶剂组成对该产品稳定性的影响，结果见下表2。

表2

其中，“*”所示的“实施例2”实际上就是实施例1。

由此可见，在步骤S1中，有机溶剂最优选为乙二醇与甘油的混合物，且最优选两者的体积比为4:1，偏离该值越大，则混悬液性能越差；还可以看出，即便是相对于同样大小的偏离值，当高于4:1时，性能要差于低于4:1时的相同偏离值的效果。

实施例3：有机溶剂与水用量比的考察

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，得到右旋布洛芬混合物，具体为：

将1.5质量份右旋布洛芬加入到3质量份有机溶剂(为体积比4:1的乙二醇与甘油的混合物)和水(有机溶剂与水的质量比见下表3)的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物；

其它步骤S2、S3及后续混悬液的制备均相同于实施例1。

将所得右旋布洛芬混悬液放置一段时间，观察其外观及各项指标变化情况来考察不同的有机溶剂组成对该产品稳定性的影响，结果见下表3。

表3

其中，“*”所示的“实施例3”实际上就是实施例1。

由此可见，在步骤S1中，有机溶剂最优选为乙二醇与甘油的混合物，且最优选两者的体积比为4:1，更进一步地，有机溶剂与水的质量比最优选为3:1，此时能够取得最好的效果。而偏离该值越大，则混悬液性能越差；还可以看出，即便是相对于同样大小的偏离值，当高于3:1时，性能要差于低于3:1时的相同偏离值的效果。

实施例4：甘露醇存在与否的考察

除将步骤S2中甘露醇予以省略外，其它操作均不变，从而重复操作了实施例1，得到实施例4，所得混悬液的性能见下表4。

为了方便对比起见，将实施例1的结果一同列出。

表4

由此可见，当不存在甘露醇时，导致混悬液的性能有显著降低，尤其是产生了漂浮物和絮凝，这证明甘露醇的存在，可以显著地、意想不到的提高混悬液的稳定性。

实施例5：有机溶剂种类的考察

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，得到右旋布洛芬混合物，具体为：

将1.5质量份右旋布洛芬加入到3质量份有机溶剂(体积比4:1的乙二醇与甘油的混合物)和1质量份水的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物；

S2：制备酸性溶胶，具体为：

以质量份计，将3份琼脂、1份枸橼酸钠、1.1份苯甲酸钠、12份蔗糖和甘露醇(枸橼酸钠与甘露醇的质量比见下表5中)加入到100份双蒸水中，持续搅拌，直至琼脂溶胀完全，并调节混合物的pH值为5.0，得到酸性溶胶；

S3：将步骤S1得到的所述右旋布洛芬混合物与步骤S2得到的所述酸性溶胶混合后，进行研磨，得到右旋布洛芬研磨物，具体为：

S3-1：称取100质量份所述酸性溶胶；

S3-2：将7.5质量份酸性溶胶、7.5质量份双蒸水和3.75质量份右旋布洛芬混合物加入到研磨机中，研磨90分钟，期间一直保持研磨体系混合物的pH值为6±0.2；

S3-3：步骤S3-2研磨完成后，将剩余部分的酸性溶胶(即92.5质量份)全部加入研磨机中，继续研磨15分钟，且不再控制研磨体系混合物的pH值，得到右旋布洛芬研磨物，完成研磨处理。

实施完上述步骤S1-S3后，向得到的右旋布洛芬研磨物中加入甜味剂水溶液(为1质量份蔗糖加入1.5质量份水中，搅拌溶解后得到的水溶液)，并加入适量的香精和色素，加水至足量配置成所需浓度的混悬液后，开启循环搅拌120分钟后，即得右旋布洛芬混悬液。

将所得右旋布洛芬混悬液放置一段时间，观察其外观及各项指标变化情况来考察不同的有机溶剂组成对该产品稳定性的影响，结果见下表5。

表5

其中，“*”所示的“实施例5”实际上就是实施例1。

由此可见，在步骤S2中，枸橼酸钠与甘露醇的用量比能够不可预测地影响最终的效果，只有当两者质量比为4:1时，才能取得最好的混悬液稳定性。还可以看出，相对于4:1的相同偏离值，低于4:1时的效果要差于高于4:1时的效果，正好相反于步骤S1中的乙二醇与甘油体积比的影响，以及有机溶剂与水质量比的影响。

实施例6：步骤S2中pH的考察

S1：同实施例1；

S2：制备酸性溶胶，具体为：

以质量份计，将3份琼脂、1份枸橼酸钠、1.1份苯甲酸钠、12份蔗糖和0.25份甘露醇加入到100份双蒸水中，持续搅拌，直至琼脂溶胀完全，并调节混合物的pH值(见下表6)，得到酸性溶胶；

步骤S3及后续操作均相同于实施例1。

将所得右旋布洛芬混悬液放置一段时间，观察其外观及各项指标变化情况来考察不同的有机溶剂组成对该产品稳定性的影响，结果见下表6。

表6

其中，“*”所示的“实施例6”实际上就是实施例1。

由此可见，在步骤S2中，溶胶的酸性pH值的选择可显著影响最终的效果，当为5时能够取得最好的效果。而当为4.5或5.5时，都将导致pH值随时间有较大的波动，且产生了漂浮物和絮凝。

实施例7-8：酸性溶剂的加入步骤考察

实施例7：除在步骤S3-2中一次性加入所有的100质量份酸性溶胶(即步骤S3-3中不加入酸性溶胶)外，其它操作均不变，从而重复操作了实施例1，得到实施例7。

实施例8：除在步骤S3-3中一次性加入所有的100质量份酸性溶胶(即步骤S3-2中不加入酸性溶胶)外，其它操作均不变，从而重复操作了实施例1，得到实施例8。

将所得右旋布洛芬混悬液的测试结果见下表7，为了对比方便起见，一同列出实施例1的结果。

表7

由此可见，在步骤S3中，酸性溶胶的分步加入非常关键，而当在步骤S3-2或S3-3中一次性全部加入时，导致pH值、漂浮物和絮凝这三个指标均有显著的变劣，尤其是实施例7最为严重。

如上所述，本发明提供了一种右旋布洛芬的研磨方法、右旋布洛芬混悬液的制备方法和由此得到的右旋布洛芬混悬液，在所述研磨方法中，通过特定的多个技术特征的综合选择和协同，从而最终可以得到性能优异的右旋布洛芬混悬液。而当改变这些技术特征时，都将导致最终所得的混悬液性能有所降低，这证明如此的研磨方法可以得到最为稳定的右旋布洛芬混悬液，从而在医药领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种右旋布洛芬的研磨方法，所述研磨方法包括如下步骤：

S1：将右旋布洛芬加入到混合溶剂中，充分搅拌，得到右旋布洛芬混合物；

S2：制备酸性溶胶；

S3：将步骤S1得到的所述右旋布洛芬混合物与步骤S2得到的所述酸性溶胶混合后，进行研磨，得到右旋布洛芬研磨物，完成研磨处理。

2.根据权利要求1所述的研磨方法，其特征在于：所述步骤S1具体如下：将右旋布洛芬加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，充分搅拌，从而得到右旋布洛芬混合物。

3.根据权利要求2所述的研磨方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙二醇、丙二醇或甘油中的任意一种或任意多种的混合物，优选为体积比3-5:1的乙二醇与甘油的混合物，最优选为体积比4:1的乙二醇与甘油的混合物。

4.根据权利要求2或3所述的研磨方法，其特征在于：所述有机溶剂与水的质量比为2-4:1；最优选地，所述有机溶剂与水的质量比为3:1。

5.根据权利要求1-3任一项所述的研磨方法，其特征在于：所述步骤S2具体如下：以质量份计，将2-4份琼脂、0.7-1.3份枸橼酸钠、0.8-1.4份苯甲酸钠、10-15份蔗糖和甘露醇加入到100份双蒸水中，持续搅拌，直至琼脂溶胀完全，并调节混合物的pH值为4.5-5.5，即得所述酸性溶胶。

6.根据权利要求5所述的研磨方法，其特征在于：所述甘露醇的质量用量应使得枸橼酸钠与甘露醇的质量比为3-5:1，最优选为4:1。

7.根据权利要求5或6任意一项所述的研磨方法，其特征在于：调节混合物的pH值为4.5-5.5，最优选为5.0。

8.根据权利要求1-7任一项所述的研磨方法，其特征在于：所述步骤S3包括如下步骤：

S3-1：称取100质量份所述酸性溶胶；

S3-2：按照1:1:0.5的质量比，将部分酸性溶胶、双蒸水和右旋布洛芬混合物加入到研磨机中，研磨80-100分钟，期间一直保持研磨体系混合物的pH值为6±0.2；其中，所述部分酸性溶剂为5-10质量份；

S3-3：步骤S3-2研磨完成后，将剩余部分的酸性溶胶全部加入研磨机中，继续研磨10-20分钟，且不再控制研磨体系混合物的pH值。

9.一种右旋布洛芬混悬液的制备方法，所述制备方法包括：首先根据权利要求1-8任一项所述的研磨方法，得到右旋布洛芬研磨物，然后补加去离子水，以及任选地补加香精和/或色素和/或甜味剂，混合均匀，从而得到右旋布洛芬混悬液。

10.根据权利要求9所述制备方法得到的右旋布洛芬混悬液。