CN106349160B - 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用 - Google Patents

一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106349160B
CN106349160B CN201610640635.7A CN201610640635A CN106349160B CN 106349160 B CN106349160 B CN 106349160B CN 201610640635 A CN201610640635 A CN 201610640635A CN 106349160 B CN106349160 B CN 106349160B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
phenyl
copper
alkyl
eluent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610640635.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106349160A (zh
Inventor
朱勍
窦言东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201610640635.7A priority Critical patent/CN106349160B/zh
Publication of CN106349160A publication Critical patent/CN106349160A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106349160B publication Critical patent/CN106349160B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明公开了一种8‑氨基喹啉衍生物及其制备与在制备抗疟疾、抗肿瘤药物中的应用，操作过程简单，高效，快捷，原料易得，抗疟疾活性(IC50<0.1μM)比8‑氨基喹啉(IC50＝0.64μM)提高六倍以上，抗肿瘤活性提高10倍以上。式(Ⅰ)中R1为苯基、取代苯基、C5‑C6芳环、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基或C1‑C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述取代烷基为亮氨酸‑5‑叠氮喹啉；R2为H或甲基；R3为‑N3、‑NH2或R4为苯基、C5‑C6芳环或C1‑C10烷基。

Description

一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种8-氨基喹啉衍生物，特别涉及一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用。
(二)背景技术
疟疾(malaria)是通过疟疾虫叮咬或者血液传播而引起疟疾虫寄生于人体的一种传染病，据世界卫生组织资料，疟疾是仅次于艾滋病、结核病的的世界第三大传染病。疟疾具有高发病率、高致死的额特点，在历史上给人们带了极大的灾难。据统计，全球每年有将近5亿人感染疟疾，导致一百多万人死亡。疟疾主要流行与第三世界国家，特别是非洲中部、南亚这些贫穷国家。给当地人们带来了极大地的灾难和痛苦。目前用于抗疟疾的药物主要有青蒿素和喹啉类药物。其中喹啉类药物不仅有效而且相对于其他类抗疟疾药更加廉价，由于其在非洲地区的广泛使用，产生了很多抗药病株，并很快的蔓延至全球的其他地方。因此对于新的抗疟疾药物探索，特别是对已有的8-氨基喹啉类抗疟疾药物的重新修饰已然成为药物专家研究的新的方向。此外，8-氨基喹啉作为一种有效的药物中间体，在抗肿瘤药物研发中有着潜在的应用价值，特别是对8-氨基喹啉进行活性的化合物，已被报道拥有一定的抗肿瘤活性。
传统对于喹啉类修饰的方法一般需要通过很长的步骤、严格的条件以及低的产略，这些存在的困难大大的降低了对于新型抗疟疾药物研究的进展，并增加了其研究成本和难度。
因此，设计出一种更为快速、灵敏、有效的抗疟疾药物修饰方法和新型抗疟疾药物是相当必要和迫切的，而C-H活化技术作为近年化学研究的热门方向，鉴于C-H活化技术的简单，高效、便捷，而越来越多的引起药物研究者的关注。目前虽然有一些通过C-H活化技术对8-氨基喹啉类药物进行修饰的方法，但其制备都较为复杂，而且成本较高，缺少一种简单、有效的修饰方法。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种8-氨基喹啉(叠氮及三氮唑类)衍生物及其制备与应用，不仅结构新颖，而且只需一步即可高产率制得叠氮类衍生物，具有简单、高效、便捷等特点。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示8-氨基喹啉衍生物，
式(Ⅰ)中R1为苯基、取代苯基、C5-C6芳环、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基为亮氨酸-5-叠氮喹啉；
R2为H或甲基；
R3为-N3、-NH2或R4为苯基、C5-C6芳环或C1-C10烷基。
进一步，所述R1为苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、C6脂肪环基、C4脂肪烷基、C4烷氧基或亮氨酸。
进一步，更优选所述衍生物为下列之一：
当R3为-N3时，本发明提供一种所述8-氨基喹啉衍生物的制备方法，所述方法为：将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水溶解，加入叠氮源，氧化剂和铜催化剂构成反应体系，40℃反应完全后(优选12h)，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温(优选60℃)下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ)所示8-氨基喹啉衍生物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮，优选叠氮化钠；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜，优选醋酸铜；所述N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述水的体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述叠氮源、氧化剂、助剂、相转移催化剂、铜催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为1～5：1～:6：0.1～2：0.5～3：0.01～1：1，优选3:3:1:1:0.3:1。
式(Ⅰ)中R1为苯基、取代苯基、C5-C6芳环、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基为亮氨酸-5-叠氮喹啉；
R2为H或甲基；
R3为-N3；
式(Ⅱ)中R1同式(Ⅰ)中R1，R2同式(Ⅰ)中R2。
进一步，为了提高转化率，所述反应体系中还添加有助剂和相转移催化剂，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选DBU；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述助剂、相转移催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为0.1～2：0.5～3：1，优选1:1:1。
当R3为-NH2时，本发明提供一种所述8-氨基喹啉衍生物的制备方法，所述方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水溶解，加入叠氮源，氧化剂，铜催化剂，和/或助剂及相转移催化剂构成反应体系，40℃反应完全后(优选12h)，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温(优选60℃)下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到化合物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮，优选叠氮化钠；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选DBU；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜，优选醋酸铜；所述N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述水的体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述叠氮源、氧化剂、助剂、相转移催化剂、铜催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为1～5：1～:6：0.1～2：0.5～3：0.01～1：1，优选3:3:1:1:0.3：1；(2)将步骤(1)制备化合物用四氢呋喃和水(优选去离子水)溶解，再加入硫氢化钠，常温(优选25℃)下反应4小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温(优选60℃)下旋转蒸除溶剂，即得粗品，将粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ)所示8-氨基喹啉衍生物；所述四氢呋喃体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述水体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述硫氢化钠与步骤(1)制备化合物物质的量之比为1～5：1，优选1:1；
式(Ⅰ)中R1为苯基、取代苯基、C5-C6芳环、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基为亮氨酸-5-叠氮喹啉；
R2为H或甲基；
R3为-NH2；
式(Ⅱ)中R1同式(Ⅰ)中R1，R2同式(Ⅰ)中R2。
当R3为R4为苯基、C5-C6芳环或C1-C10烷基时，本发明提供一种所述8-氨基喹啉衍生物的制备方法，所述方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水(优选去离子水)溶解，加入叠氮源，氧化剂，铜催化剂，和/或助剂及相转移催化剂构成反应体系，40℃反应完全后(优选12h)，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到化合物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮，优选叠氮化钠；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选DBU；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜，优选醋酸铜；所述N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述水的体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述叠氮源、氧化剂、助剂、相转移催化剂、铜催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为1～5：1～:6：0.1～2：0.5～3：0.01～1：1，优选3:3:1:1:0.3：1；(2)将步骤(1)制备化合物用四氢呋喃和水(优选去离子水)溶解，再加入苯乙炔、铜催化剂，常温(25℃)下反应12小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：4的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ)所示8-氨基喹啉衍生物；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜或者氯化铜，优选碘化亚铜，粒径100nm；所述四氢呋喃体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述水体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，优选50ml/mmol，所述苯乙炔、铜催化剂与步骤(1)制备化合物物质的量之比为0.8～2：0.01～1：1，优选1:1:1；
式(Ⅰ)中R1为苯基、取代苯基、C5-C6芳环、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基为亮氨酸-5-叠氮喹啉；
R2为H或甲基；
R3为R4为苯基、C5-C6芳环或C1-C10烷基，优选苯基；
式(Ⅱ)中R1同式(Ⅰ)中R1，R2同式(Ⅰ)中R2。
本发明8-氨基喹啉衍生物制备路线为：
本发明所述用于叠氮化反应的反应体系中可以不添加助剂及相转移催化剂，或者只添加其中的一种，也可以两种都添加，即反应体系为下列之一：(1)式(Ⅱ)所示化合物、N,N-二甲基甲酰胺、水、叠氮源，氧化剂，铜催化剂；(2)式(Ⅱ)所示化合物、N,N-二甲基甲酰胺、水、叠氮源，氧化剂，铜催化剂，助剂及相转移催化剂；(3)式(Ⅱ)所示化合物、N,N-二甲基甲酰胺、水、叠氮源，氧化剂，铜催化剂，助剂；(4)式(Ⅱ)所示化合物、N,N-二甲基甲酰胺、水、叠氮源，氧化剂，铜催化剂及相转移催化剂。
此外，本发明还提供一种所述8-氨基喹啉衍生物在制备抗疟疾药物中的应用。
本发明还提供一种所述8-氨基喹啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤细胞为肺癌细胞系A549、肝癌细胞系HePG-2。
本发明与现有方法相比，其有益效果体现在：
(1)本发明提供了一种新化合物-8-氨基喹啉衍生物及其制备方法，操作过程简单，原料来源都已商品化容易得到，并且所合成的新化合物，其优选化合物的抗疟疾活性(IC50<0.1μM)比8-氨基喹啉(IC50＝0.64μM)提高六倍以上，抗肿瘤活性提高10倍以上。
(2)与以前的对喹啉类物质修饰修饰的方法相比，其更加直接，高效，快捷。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品22mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例2：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-3-甲基-苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)-3-甲基苯酰胺(II-2)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-2)所示化合物粗品，式(Ⅰ-2)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-2)所示化合物纯品23mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.57(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(m,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.43(m,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),2.61(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.16,148.78,139.37,136.81,136.36,136.03,134.70,131.48,130.97,130.51,127.18,127.46,126.07,122.73,117.04,114.50,20.22.
实施例3：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-4-甲基-苯酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-4-甲基-苯酰胺(II-3)加入到5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-3)所示化合物粗品，式(Ⅰ-3)所示化合物粗品进行柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-3)所示化合物纯品20mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.98(d,J＝8.3Hz,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(m,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,1.9Hz,3H),2.47(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.17,149.07,148.19,142.38,139.05,136.31,132.12,131.58,130.19,129.44,127.22,121.50,116.33,114.92,21.50.
实施例4：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-4-氯-苯酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-4-氯-苯酰胺(II-4)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-4)所示化合物粗品，式所示(Ⅰ-4)化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：8的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-4)所示化合物纯品25mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.91(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.04(m,2H),7.54(m,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.26,148.32,138.70,138.10,136.40,134.33,133.51,129.02,128.69,127.97,127.41,121.80，121.67,116.59.
实施例5：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-4-硝基-苯酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-4-硝基-苯酰胺(II-5)，5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-5)所示化合物粗品，式(Ⅰ-5)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：8的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-5)所示化合物纯品24mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.81(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(m,J＝6.7,3.8Hz,2H),7.69(m,J＝8.7,5.8,3.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.10,149.28,148.38,146.83,138.83,136.48,133.83,131.81,130.90,128.67,124.83,121.72,117.10,114.89.
实施例6：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-2-氟-苯酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-2-氟-苯酰胺(II-6)，5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-6)所示化合物粗品，式(Ⅰ-6)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-6)所示化合物纯品26mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.95(d,J＝8.3Hz,1H),8.80(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(m,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.76,149.26,138.88,136.04,132.20,131.70,131.38,131.14,130.22,128.56,127.83,126.73,121.66,121.46,116.88,114.84.
实施例7：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-4-甲氧基-苯酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-4-甲氧基-苯酰胺(II-7)，5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-7)所示化合物粗品，式(Ⅰ-7)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-7)所示化合物纯品19mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.97(d,J＝4.3,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.08(m,2H),7.52(m,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),3.92(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.62,149.13,148.24,142.39,139.19,131.83,131.65,130.20,129.19,129.37,127.34,121.56,121.23,116.36,115.10,114.05,55.51.
实施例8：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-环已基酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-环已基酰胺(II-8)，5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-8)所示化合物粗品，式(Ⅰ-8)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-8)所示化合物纯品20mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.91(m,2H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),2.48(m,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.10(d,J＝15.2Hz,2H),1.94(m,2H),1.76(d,J＝11.8Hz,1H),1.65(dd,J＝12.3,2.9Hz,2H),1.45(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.79,149.02,138.90,131.73,131.68,130.03(s),121.46,121.23,116.38,115.02,77.29,77.04,76.78,46.88,29.78,25.78.
实施例9：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)-戊酰胺
将0.1mmolN-(5-喹啉-8-氨基)-戊酰胺(II-9)，N,N-二甲基甲酰胺5ml和去离子水5ml制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-9)所示化合物粗品，式(Ⅰ-9)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-9)所示化合物纯品18mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.87(m,2H),8.44(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),2.60(m,2H),1.81(m,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.48(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.73,147.96,138.22,136.18,134.48,127.81,127.27,121.41,121.18,116.26,37.85,27.63,22.32,13.73.
实施例10：制备叔丁基-(5-叠氮喹啉-8-)碳酸酰胺
将0.1mmol叔丁基-喹啉-8碳酸酰胺(II-10)，溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml和去离子水5ml制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，0.3mmol过硫酸钾，醋酸铜0.03mmol，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-10)所示化合物粗品，式(Ⅰ-10)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-10)所示化合物纯品8.1mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.82(s,1H),8.33(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(m,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),1.46(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.76,147.85,138.13,136.11,135.09,127.96,127.18,121.41,120.06,114.29,80.24,28.28.
实施例11：
N-Fmoc-亮氨酸-5-叠氮喹啉-8-酰胺
将0.1mmol N-Fmoc-亮氨酸-5-喹啉-8-酰胺(II-11)，加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-11)所示化合物粗品，式(Ⅰ-11)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-11)所示的化合物纯品15mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,2H),8.44(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.79(t,J＝6.6Hz,3H),7.64(m,J＝7.4Hz,2H),7.48(m,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,2H),7.32(m,3H),5.60(d,J＝8.3Hz,1H),4.42(m,J＝21.0,7.1Hz,2H),4.28(t,J＝6.8Hz,1H),4.08(d,J＝5.2Hz,1H),1.08(m,J＝15.4,6.6Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.84,148.48,143.80,141.34,138.56,136.33,133.87,127.98,127.72,127.29,127.09,125.18,124.72,122.06,121.75,120.00,116.72,67.18,61.46,47.30,31.69,19.30,17.90.
实施例12：制备N-(5-叠氮-6-甲基喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmolN-(6-甲基喹啉-8-氨基)苯酰胺(II-12)，溶于5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml去离子水制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-12)所示化合物粗品，式(Ⅰ-12)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-12)所示化合物纯品24mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),8.84(t,J＝2.8Hz,2H),8.54(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.11(m,2H),7.58(m,4H),2.67(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.42,147.36,137.60，137.63,135.62,135.20,134.14,131.80,128.79,128.05,127.28,121.71,120.63,118.63,22.35.实施例13：
N-(5-(4-苯基-三氮唑基)-喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmoL实施例1制备的式(Ⅰ-1)所示化合物，溶于5ml四氢呋喃和5ml去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.1mmol的苯乙炔、0.1mmol纳米碘化亚铜(粒径100nm)，常温(25℃)下反应12小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(I-13)所示化合物粗品，式(I-13)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：4的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(I-13)所示化合物纯品32mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),9.10(d,J＝8.3Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(m,2H),8.15(m,2H),7.87(m,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(m,4H),7.31(m,J＝7.5,4.8,1.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.67,149.94,149.64,149.29,148.62,138.55,137.09,136.53,134.68,132.27，132.19,128.95,127.40,124.52，124.49,123.69,123.24，123.20,120.53,115.24。
实施例14:制备N-(5-氨基喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol的实施例1制备的式(I-1)所示化合物溶于5ml四氢呋喃和5ml去离子水中，向其中加入0.1mmol的硫氢化钠，常温(25℃)下反应4小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(I-14)所示化合物粗品，式(I-14)所示化合物粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(I-14)所示化合物纯品20mg。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.85(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.02(m,3H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.58(m,4H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ147.80,147.32,145.28,136.14,130.61,129.50,129.03,127.01,125.68,124.55,124.10,123.12,119.62,106.39,100.75.
实施例15：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品18mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例16：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品12mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例17：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，碘化亚铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品18mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例18：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，溴化铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品16mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例19：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol二氧化锰，0.1mmol DBU，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品9mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例20：制备N-(5-叠氮喹啉-8-氨基)苯酰胺
将0.1mmol N-(喹啉-8氨基)苯酰胺(Ⅱ-1)加入5ml的N,N-二甲基甲酰胺和5ml的去离子水中制成混合液10ml，向其中加入0.3mmol叠氮化钠，醋酸铜0.03mmol，0.3mmol过硫酸钾，0.1mmol三乙胺，0.1mmol TBAB，40℃反应12小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸溜除去溶剂，即得所述式(Ⅰ-1)所示化合物粗品。将式(Ⅰ-1)所示化合物粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：5的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(Ⅰ-1)所示的化合物纯品6mg。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.93(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),7.62–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,149.08,138.99,134.88,131.84,131.52，131.56,130.32,128.76,127.18,121.50,121.33,116.36,114.84.
实施例21：抗疟疾检测
选择以云南省寄生虫病防治所保存的恶性疟原FCCSM/YN株作为虫源参照孙院红等的方法(孙院红,周家莲,刘慧,王恒业,杨恒林.云南省恶性疟原虫抗萘酚喹株的体外培育[J].中国病原生物学杂志,2010,02:124-126-133.和李豫,陈华,杨恒林.萘酚喹单用及其与阿奇霉素伍用体外抑制恶性疟原虫作用研究[J].中国病原生物学杂志,2011,07:505-506-520.)培养获得恶性疟原虫萘酚喹抗性菌株用于药物活性的测试。
药物活性测试所用培养体系总体积00μl，体积浓度1％上述抗性菌株，正常人红细胞压积1％，正常人AB型血清含量为10％，置5％CO 2气体37℃恒温箱内培养。将实施例1-14制备的化合物(I-1)-化合物(I-14)用体积浓度1％的DMSO水溶液配制成10μM的待测药物1～14。
再分别向培养体系中加入待测药物1～14，使培养体系内药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度梯度设置五个平行组，在37℃培养24小时，取样。以等体积PBS(pH为7.4)代替待测药物为对照。待测药物对疟疾虫生长的抑制结果通过比较同一板上加入药物和没有加入药物的培养基，采用WHO推荐的Rieckmann体外微量测定法(参照Riekmann KH,S ax LJ,Cambell GH,et al.Dru g sensitivity of p lasmod iumfa lcip arum.An in vitro microtech nique[J].Lancent,1978,1:22-3.和王恒业,杨恒林.恶性疟原虫药物敏感性体外测定方法研究进展[J].中国病原生物学杂志,2009,4(7):552-5.)。将抗性株恶性疟原虫按上述方法培养至以疟原虫小环状体(小滋养体)为主时，用5％山梨醇同步处理，处理后第二代恶性疟原虫(约30h，环状体同步率达95％以上)用“O”型人红细胞稀释成密度为10000～50000个/μl血，含虫血与培养基之比为1：5，混匀，向测定板各井依次(从低浓度到高浓度)加入50μl虫血-培养基混悬液(每种药物同时测定2行)，放入蜡烛缸中，在(37±1)℃恒温箱中培育24h，预收对照井，待60％以上环状体发育至裂殖体时(28～36h)停止培养，取血涂片、染色、镜检，每井计数200个无性体中的裂殖体数，对50％疟疾虫生长半抑制浓度(IC50)用ICEstimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，标准偏差是几个独立实验的标准偏差，结果见表1，以8-氨基喹啉为对照。DMSO的浓度一直不超过0.1％同时也不抑制疟疾虫的生长。
表1、化合物体外抗疟疾活性
实施例22:抗肿瘤检测
将肿瘤细胞A549、HePG-2分别接种4000个细胞/瓶至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的细胞培养瓶中，置于5％CO2、37℃的培养箱中培养3天、取出细胞培养瓶在无菌操作台中收集细胞。将细胞以4000个/孔的浓度接种至含有10％胎牛血清的DMEM高汤培养液的96孔板中，并在板盖上加上注释，于5％CO2、37℃培养12小时，待细胞在96孔板上贴壁，在无菌操作台中用枪加待测药物(实施例1-14制备的化合物(I-1)-化合物(I-14)使每孔药物浓度分别为0.01、0.1、1、10.0、100.0μM五个浓度梯度，每个浓度设置有五个平行组，以8-氨基喹啉为对照)，并再次将96孔板置于5％CO2、37℃培养24小时。取出96孔板，向每个孔中加入20μL的MTS试剂盒试剂(购自Promega公司)，避光孵化40分钟，利用酶标仪测其吸光度。从而计算出细胞抑制率和细胞毒性，用ICEstimator software软件处理，计算IC50以及IC50 95％可信区间，结果见表2所示。
表2、化合物体外抗肿瘤活性

Claims (10)

1.一种式(I)所示8-氨基喹啉类化合物，
式(I)中R1为苯基、取代苯基、环己基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基的取代基为N-Fmoc-；
R2为H或甲基；
R3为-N3、-NH2或R4为苯基、C5芳环或C1-C10烷基；R1为苯基、R2为氢、R3为NH2的化合物除外。
2.如权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物，其特征在于所述R1为苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、邻氟苯基、对甲氧基苯基、C4烷氧基或C4取代烷基，所述取代基为N-Fmoc-。
3.如权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物，其特征在于所述化合物为下列之一：
4.一种权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于当R3为-N3时，所述方法为：将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水溶解，加入叠氮源，氧化剂和铜催化剂构成反应体系，40℃反应完全后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(I)所示8-氨基喹啉类化合物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜；
式(I)中R1为苯基、取代苯基、环己基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基的取代基为N-Fmoc-；
R2为H或甲基；
R3为-N3；
式(Ⅱ)中R1同式(I)中R1，R2同式(I)中R2。
5.如权利要求4所述8-氨基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述所述N,N-二甲基甲酰胺体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述水的体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述叠氮源、氧化剂、铜催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为1～5：1～6：0.01～1：1。
6.如权利要求4所述8-氨基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述反应体系中还添加有助剂和相转移催化剂，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述助剂、相转移催化剂与式(Ⅱ)所示化合物物质的量之比为0.1～2：0.5～3：1。
7.一种权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于当R3为-NH2时，所述方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水溶解，加入叠氮源，氧化剂，铜催化剂，和/或助剂及相转移催化剂构成反应体系，40℃反应完全后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到化合物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜；(2)将步骤(1)制备化合物用四氢呋喃和水溶解，再加入硫氢化钠，常温下反应4小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，将粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(I)所示8-氨基喹啉类化合物；所述四氢呋喃体积用量以步骤(1)制备的化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述水体积用量以步骤(1)制备的化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述硫氢化钠与步骤(1)制备的化合物物质的量之比为1～5：1；
式(I)中R1为为苯基、取代苯基、环己基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基的取代基为N-Fmoc-；
R2为H或甲基；
R3为-NH2；
式(Ⅱ)中R1同式(I)中R1，R2同式(I)中R2。
8.一种权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物的制备方法，其特征在于当R3为R4为苯基、C5芳环或C1-C10烷基时，所述方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物用N,N-二甲基甲酰胺和水溶解，加入叠氮源，氧化剂，铜催化剂，和/或助剂及相转移催化剂构成反应体系，40℃反应完全后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品；将粗品进硅胶柱层析，以体积比为1：3-10的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到化合物；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述助剂为下列之一：醋酸、碳酸钾、三乙胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述氧化剂为过硫酸钾或二氧化锰；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氯化铜或氯化亚铜；(2)将步骤(1)制备化合物用四氢呋喃和水溶解，再加入苯乙炔、铜催化剂，常温下反应12小时，向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：4的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(I)所示8-氨基喹啉类化合物；所述铜催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜或者氯化铜；所述四氢呋喃体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述水体积用量以步骤(1)制备化合物物质的量计为1～50ml/mmol，所述苯乙炔、铜催化剂与步骤(1)制备化合物物质的量之比为0.8～2：0.01～1：1；
式(I)中R1为苯基、取代苯基、环己基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10取代烷基，所述取代苯基的取代基为甲基、氯、硝基、氟或甲氧基；所述C1-C10取代烷基的取代基为N-Fmoc-；
R2为H或甲基；
R3为R4为苯基、C5芳环或C1-C10烷基；
式(Ⅱ)中R1同式(I)中R1，R2同式(I)中R2。
9.一种权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
10.一种权利要求1所述8-氨基喹啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201610640635.7A 2016-08-05 2016-08-05 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用 Active CN106349160B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610640635.7A CN106349160B (zh) 2016-08-05 2016-08-05 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610640635.7A CN106349160B (zh) 2016-08-05 2016-08-05 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106349160A CN106349160A (zh) 2017-01-25
CN106349160B true CN106349160B (zh) 2019-07-26

Family

ID=57843703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610640635.7A Active CN106349160B (zh) 2016-08-05 2016-08-05 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106349160B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108250135A (zh) * 2018-01-19 2018-07-06 浙江工业大学 一种萘胺衍生物的制备方法
CN111057077B (zh) * 2019-12-31 2023-04-07 安庆师范大学 一种磺酸类锌金属有机配合物及其应用
CN114591297B (zh) * 2022-03-15 2023-08-08 浙江工业大学 含色氨酸多肽马来酰亚胺化衍生物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CN103254143A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
CN103254141A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CN103254143A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用
CN103254141A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-二丙氨基乙酰氨基)苯胺基]-6-取代喹唑啉类化合物及制备和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A First Example of Cobalt-Catalyzed Remote C-H Functionalization of 8-Aminoquinolines Operating through a Single Electron Transfer Mechanism;Christopher J. Whiteoak,等;《Advanced Synthesis & Catalysis》;20160415;第358卷(第10期);第1679-1688页尤其是第1685页方案3 *
Conghui Tang,等.Copper-Catalyzed C−H Azidation of Anilines under Mild Conditions.《Journal of the American Chemical Society》.2012,第134卷第18924-18927页. *
Copper-catalysed regioselective azidation of arenes by C–H activation directed by pyridine;Chandra S. Azad,等;《RSC Advances》;20151116;第5卷;第100223-100227页 *
Indirect C-H Azidation of Heterocycles via Copper-Catalyzed Regioselective Fragmentation of Unsymmetrical λ3-Iodanes;Dmitrijs Lubriks,等;《Journal of the American Chemical Society》;20120822;第134卷(第37期);第15436-15442页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106349160A (zh) 2017-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103562208B (zh) 三环促旋酶抑制剂
CN104540836B (zh) 作为精氨酸酶抑制剂的环约束类似物
CN106349160B (zh) 一种8-氨基喹啉衍生物及其制备与应用
CN105153142B (zh) 香豆素母核的呋咱衍生物及抗肿瘤活性
Carlos Klein-Junior et al. Indole alkaloids and semisynthetic indole derivatives as multifunctional scaffolds aiming the inhibition of enzymes related to neurodegenerative diseases–a focus on Psychotria L. genus
CN106632383B (zh) 莪术醇衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
Hu et al. Synthesis and biological evaluation of 1-(2-(adamantane-1-yl)-1 H-indol-5-yl)-3-substituted urea/thiourea derivatives as anticancer agents
Arshad et al. Syntheses, in vitro evaluation and molecular docking studies of 5-bromo-2-aryl benzimidazoles as α-glucosidase inhibitors
CN107793424A (zh) 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其用途
Oshimi et al. Chrobisiamone A, a new bischromone from Cassia siamea and a biomimetic transformation of 5-acetonyl-7-hydroxy-2-methylchromone into cassiarin A
CN107235902A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法
WO2014046589A1 (en) Means and method for treating solid tumours
CN104926814A (zh) 苦参碱衍生物及其应用
CN107011170B (zh) 岩藻黄质衍生物及其制备方法和应用
CN108530436B (zh) 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN105367575B (zh) 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN102617521A (zh) 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物
CN109516959A (zh) 2-芳氨基-4-取代嘧啶类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN109776551A (zh) 二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法
JP2009286705A (ja) 新規抗腫瘍物質アルキルクマリン類とその用途
CN105294639B (zh) 一种不对称环丁烷衍生物及其制备方法和应用
CN102627625A (zh) 五味子醇甲、五味子酚和五味子乙素的衍生物及其用途
CN114315685A (zh) 氰基胍衍生物及其制备方法、抗结核菌药物
CN114369076A (zh) 马齿苋中两种茚类化合物及其提取分离方法
CN101735189A (zh) 小麦黄素的制备方法、制剂与用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant