CN106341977A - 改进的漱口水制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于基于氯己定的漱口水的抗染色系统及其在治疗和/或预防领域的应用。

Description

改进的漱口水制剂
背景技术
氯己定(chlorhexidine，洗必泰)从二十多年前起即因其作为抗菌斑和抗菌活性的金标准而为人所知。
由于氯己定与钙离子的竞争机制，其事实上能够抑制新的菌斑(牙菌斑，plaque)形成并且能够分解已经沉积在牙表面上作用于其基质的层。
基于氯己定的漱口水在牙周病变的治疗中以及用于增强术后愈合过程是非常有用的。
氯己定的防腐效果是由于其具有与存在于细菌细胞壁水平的阴离子基团(磷酸根、硫酸根、羧基基团)建立化学键并且诱导细胞透性的显著增加和改变渗透平衡的能力。然而，氯己定具有引起牙齿表面以及修补物和舌上的褐色染色的主要缺点，这会显著地降低患者依从性。
为了克服所述问题，已经开发了抗变色(anti-discolorant)系统(ADS)，其包括向氯己定制剂中添加焦亚硫酸钠(因其防止美拉德反应(Maillard reaction)的性质)，和抗坏血酸(其干扰铁二硫有机化合物的形成)。
尽管如上，还是存在改善漱口水制剂的需要，其可以解决牙齿变色的问题。
发明内容
已经出乎意料地发现偏亚硫酸氢的碱金属盐或其碱土金属盐、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐、透明质酸或其盐以及聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯的组合可以在基于氯己定的漱口水制剂中用作改进的抗染色系统。
附图说明
图1示出了本发明的组合物的测试结果。
发明目的
在第一目的中，本发明公开了用于基于氯己定的漱口水的抗染色系统。
包含所述系统的漱口水本身代表本发明进一步的目的。
根据另一方面，公开了用于制备基于氯己定并且包含本发明的抗染色系统的漱口水的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于预防和治疗菌斑的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于美容地预防和治疗菌斑的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于预防牙齿表面上的染色的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于美容地预防牙齿表面上的染色的方法。
在另外的方面中，公开了本发明的漱口水用于保护牙龈和口腔粘膜以及用于预防和治疗牙龈炎的用途。
具体实施方式
根据本发明的第一目的，公开了可以用于制备基于氯己定的漱口水的抗染色系统。
具体地，根据本发明，漱口水包含约0.01％至0.3％(w/w)并且优选地约0.09％至0.25％(w/w)的量的氯己定。
根据更加优选的实施方式，以约0.2％(w/w)的量包含氯己定。
氯己定可以本身或以其盐或络合物的形式存在。
盐可以由氯己定二葡萄糖酸盐代表。
根据本发明的抗染色系统，其由包含以下的组合物代表：碱金属或碱土金属的偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐、透明质酸或其盐以及聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯。
具体地，所述偏亚硫酸氢盐可以以约0.1％至约0.5％并且优选地约0.15％至约0.28％(w/漱口水的总体积)的量存在。
在优选的实施方式中，由焦亚硫酸钠代表偏亚硫酸氢盐。
在具体的实施方式中，以上提及的抗坏血酸或盐可以由柠檬酸和/或其碱金属或碱土金属盐部分或完全替代。
例如，可以使用柠檬酸三钠(sodium citrate tribasic)。
在优选的实施方式中，抗坏血酸和其盐可以以约1.0％至约1.5％并且优选地约1.0％至1.2％(酸加盐的总重量/漱口水的总体积)的量存在。
在另一优选的实施方式中，柠檬酸可以以约0.01％至约0.02％(w/漱口水的总体积)的量存在，同时如果存在，柠檬酸盐可以以约0.8％至约2.0％并且优选地约1％至约1.5％(w/漱口水的总体积)的量存在。
至于透明质酸，其可以以钠盐或钾盐或两种盐的混合物的形式存在。
优选地，透明质酸或透明质酸盐以约0.01％至约1.5％并且优选地约0.05％至约1.2％(w/漱口水的总体积)的量存在。
本发明的漱口水可以进一步包含添加剂如：甜味剂和/或调味剂、氟来源、湿润剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂、着色剂。
优选地，调味剂以约0.05-0.15％(w/漱口水的总体积)的量存在，并且可以选自包括薄荷油、薄荷醇、茴香脑、绿薄荷(viridis mint)、肉桂、丁香、桉树等的组。
甜味剂可以以约6-10％(w/漱口水的总体积)的量存在。
在优选的方面中，甜味剂可以选自包括非致龋性糖如木糖醇、糖精或其碱金属或碱土金属盐、安赛蜜或其碱金属或碱土金属盐、三氯蔗糖、甜叶菊提取物的组。
氟来源可以由氟化物或其碱金属或碱土金属盐代表。
湿润剂可以以约0.1-0.2％(w/漱口水的总体积)的量存在。
优选地，湿润剂可以选自包括山梨醇、甘油或丙二醇的组。
防腐剂可以选自包括苯甲酸盐、phenossietanolo、氯苯甘醚的组。
表面活性剂以约1.0-3％(w/漱口水的总体积)的量存在。
在优选的实施方式中，表面活性剂可以选自包括氢化蓖麻油PEG40、泊洛沙姆407或其他适用于本发明的目的的表面活性剂的组。
pH调节剂可以选自包括柠檬酸和其盐，如钠盐的组。
着色剂可以以约0.0005-0.001％(w/漱口水的总体积)的量存在，选自在本领域中适用的那些试剂，例如CI 1940、CIU 42090、CI 17200。
至于聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯，根据本发明，可以以约0.02％至约0.5％(w/漱口水的总重量)的量包含聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯。
优选地，可以以约0.02％至约0.5％、优选地约0.15％至约0.2％的量包含聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯，并且更加优选地，以约0.09％至约0.12％(w/漱口水的总重量)的量包含聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯。
如上指出的，公开的包含抗染色系统的漱口水代表了本发明的进一步的目的。
根据另一方面，公开了用于制备基于氯己定并且包含本发明的抗染色体系的漱口水的方法。
在另外的目的中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于预防和治疗菌斑的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的用于美容地预防和治疗菌斑的方法。
在另外的目的中，公开了包括使用本发明的漱口水的预防牙齿表面上的染色的方法。
在优选的方面中，公开了包括使用本发明的漱口水的美容地治疗牙齿表面上的染色的方法。
在另一目的中，公开了根据本发明的漱口水用于治疗性预防和治疗菌斑的用途。
在更进一步的目的中，公开了本发明的漱口水用于美容地预防和治疗菌斑的用途。
在更进一步的目的中，公开了本发明的漱口水用于预防牙齿表面上的染色的用途。
在另一目的中，公开了根据本发明的漱口水用于美容地预防牙齿表面上的染色的用途。
在更进一步的目的中，公开了本发明的漱口水用于预防、保护和治疗牙龈炎的用途。
具体地，为了本发明的目的，使用公开的漱口水一天一或两次持续至少一分钟，并且持续7至15天的一段时间，作为抗菌剂，可以有助于预防和治疗菌斑和/或牙龈炎，可以有助于预防细菌生长。
根据进一步的实施方式，当以0.2％的浓度使用一天一次或两次持续至少一分钟以及7至15天的一段时间，随后以0.12％的浓度使用一天一次或两次持续至少一分钟持续约21天时，本发明的漱口水可以用于治疗牙周炎。
根据本发明另外的目的，公开了在漱口水中与氯己定结合的聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯用于治疗或预防菌斑形成的用途。
实施例1
根据以上描述，以下的漱口水制剂可以是：
组分 量
水 补足至100％
糖 6-10％
湿润剂 0.1-0.2％
表面活性剂 1.0-3％
抗坏血酸 0.1-1.5％(w/v)
氯己定二葡萄糖酸盐 0.05-0.3％(w/w)
PVP-VA共聚物 0.05-0.3％
透明质酸钠 0.05-1.2％
香料(arome) 0.05-0.15％
偏亚硫酸氢钠 0.1-0.5％(w/v)
柠檬酸钠 1.0-1.5％
柠檬酸 0.01-0.015
着色剂 0.0005-0.0009％
实施例2
临床试验的目的是评价对抗染色的有效性，这是通过将含有0.2％氯己定、PVP-VA、透明质酸和(抗变色系统)的牙科漱口水与仅含有0.2％氯己定和系统的漱口水相比。
材料和方法
已经在研究中招募17名志愿者，在IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi(Milan)的Clinica Universitaria选择。
患者必须符合以下要求：
1.患者健康良好，没有系统性疾病；
2.通过知情同意而同意参加；
3.大于18岁；
4.非吸烟者或轻度吸烟者(少于每天5只香烟)；
5.良好的口腔卫生，具有低水平的菌斑指数(FMPS和FMBS≤25％)。
在研究之前，患者已经经受专业的口腔卫生工作段(session)，以去除可能的菌斑和已经存在于牙齿表面的染色。存在仅用两种字母标记的制备的匿名包装：
A： 漱口水(HA+ADS)
B： 漱口水(ADS)
然后将患者志愿者随机分为两组并给予他们对应随机化列表的盒。
要求患者在第五六分圆(V sextant)中，即仅在下方33至43(共6颗牙齿)中暂停机械性口腔卫生操作。
在其余的区域中，受试者继续刷牙但不使用牙膏。
交给每人相同的牙刷：型号Curaprox 5460。
由此患者完成漱口的第一周期，将产品保持在嘴中持续一分钟，每天两次，进行7天，随后他们回到中心研究员以进行临床评价。
稍后，进行第二次口腔卫生工作段，以去除形成的染色和菌斑，并且要求患者在另一个7天之后返回。
由此，以先前的漱口周期相同的模式，患者用在第一周期过程中没有接收的漱口水进行第二漱口周期。
在零时间(基线)和7天之后的访视过程中，检测菌斑指数(PI，根据Loe和Silness，1964)、牙龈指数(GI，根据Loe，1967)和染色指数(SI，根据Lobene，1968)。
通过问卷收集关于研究过程中出现的任何不利事件或问题的信息。
其中，患者还记录了发色物质一般如咖啡、茶、香烟、红葡萄酒、菠菜和通常的绿色蔬菜的摄入。
对每个工作段，拍口腔内照片用于评估染色并完成其用于评价染色的程度。通过3位不同的专家操作员独立地进行染色指数的评估。
结果
17名招募的受试者中，4位没有符合流程因为他们对受影响区域的口腔卫生进行了机械式程序，并且因此已经被排除。研究中的13位剩余的受试者以良好的依从性完成了漱口周期。
结果显示在图1中。
对于菌斑的积聚，两种漱口水均被证明在对抗牙菌斑中是有效的，其结果在7天时大部分显现，虽然没有两种漱口水的任何显著沉淀的证据。
即使两种漱口水的牙龈指数相似，但是在这种情况下仅在A组的一位患者和B组的两位患者中检测到炎症的存在。
关于染色指数，对于具有ADS+透明质酸+PVP-VA的漱口水，检测到较少染色的倾向。对于仅具有ADS的漱口水，染色水平也趋向于较低，其有效性是长时间来已知的。
PI 7天 GI 7天 SI 7天
漱口水A 1.3 0.3 0.2
漱口水B 1.4 0.2 0.4
考虑到牙科要素(dental element)至少30％的改变，确定PI、GI和SI的值以给出对应于处于相应数值范围(值1、2或3)的指数的值。例如，具有28个牙科要素(牙齿)的健康受试者中，至少10个牙齿必须具有轻微染色以给出1的染色指数，相反地，给出0。
根据上文，由本发明的抗染色系统提供的优点对本领域技术人员将是明显的。
首先，相对于包含不包括透明质酸的含抗染色系统的漱口水，已经证明包含所述系统的漱口水以宽得多的程度限制牙齿表面上的染色的形成。
当本发明的抗染色系统也包括聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯时，已经观察到与氯己定对抗细菌和对抗细菌生物膜形成的协同作用。
此外，聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯也被视为与透明质酸在形成可以保护牙齿表面和软组织(牙龈和口腔粘膜)两者的机械阻挡物方面协同地作用。
聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP-VA)是安全的成分：目前已知摄入之后没有不良反应，PVP-VA在工业规模上广泛用于化妆品、食品制剂和药物。可接受的日剂量值较高(即50mg/kg)，并且远高于对食物和药物产品设定的值。此外，该组分是高度可溶于水的。
出乎意料地，已经注意到以上的有利效果不会对抗菌效果有损害。
本领域技术人员可以对本发明做出改变或改写只要不背离以下给出的权利要求的范围即可。

Claims (36)

1.一种用于基于氯己定的漱口水的抗染色系统，包含碱金属或碱土金属的偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸或其碱金属或碱土金属盐、透明质酸或其盐以及聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯。
2.一种包含根据前述权利要求所述的抗染色系统的漱口水，以约0.01％至0.3％(w/w)并且优选地约0.09％至约0.25％(w/w)的量包含氯己定。
3.根据前述权利要求所述的漱口水，其中以约0.2％(w/w)的量包含氯己定。
4.根据前述权利要求2或3所述的漱口水，其中氯己定处于其盐或络合物的形式。
5.根据前述权利要求2、3或4所述的漱口水，其中氯己定处于氯己定二葡萄糖酸盐的形式。
6.根据前述权利要求2至5中任一项所述的漱口水，其中以约0.1％至约0.5％并且优选地约0.15％至约0.28％(w/所述漱口水的总体积)的量包含所述偏亚硫酸氢盐。
7.根据前述权利要求2至6所述的漱口水，其中所述偏亚硫酸氢盐是焦亚硫酸钠。
8.根据前述权利要求2至7中任一项所述的漱口水，其中所述抗坏血酸和其盐可以以约1.0％至约1.5％的量并且优选地以约1.0％至约1.2％的量(酸和盐的总重量/所述漱口水的总体积)存在。
9.根据前述权利要求所述的漱口水，其中所述抗坏血酸或其盐可以由柠檬酸或柠檬酸的碱金属或碱土金属盐部分或完全地替代。
10.根据前述权利要求8或9所述的漱口水，其中所述柠檬酸的碱金属或碱土金属盐是柠檬酸三钠。
11.根据前述权利要求9或10所述的漱口水，其中所述柠檬酸可以以约0.01％至约0.02％(重量/所述漱口水的总体积)的量存在，同时如果存在，柠檬酸盐可以以约0.8％至约2.0％并且优选地约1％至约1.5％(w/漱口水的总体积)的量存在。
12.根据前述权利要求2至11中任一项所述的漱口水，其中所述透明质酸的盐可以以钠盐或钾盐或两种盐的混合物的形式存在。
13.根据前述权利要求2至12中任一项所述的漱口水，其中以约0.01％至约1.5％并且优选地约0.05％至约1.2％(w/所述漱口水的总体积)的量包含透明质酸或其盐。
14.根据前述权利要求2至13中任一项所述的漱口水，其中以约0.02％至约0.5％(w/所述漱口水的总重量)的量、优选地以约0.15％至约0.2％并且更加优选地约0.09％约0.12％的量(w/所述漱口水的总体积)包含聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯。
15.根据前述权利要求2至14中任一项所述的漱口水，进一步包含以下添加剂中的一种或多种：甜味剂和/或调味剂、氟来源、湿润剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂、着色剂。
16.根据前述权利要求2至15中任一项所述的漱口水，其中所述甜味剂选自包括非致龋性糖如木糖醇、糖精或其碱金属或碱土金属盐、安赛蜜或其碱金属或碱土金属盐、三氯蔗糖、甜叶菊提取物的组。
17.根据前述权利要求15或16中任一项所述的漱口水，其中，所述调味剂选自包括薄荷油、薄荷醇、茴香脑、绿薄荷、肉桂、丁香、桉树的组。
18.根据前述权利要求15至17中任一项所述的漱口水，其中所述调味剂以约0.05％至约0.15％(w/所述漱口水的总体积)的量存在。
19.根据前述权利要求15至18中任一项所述的漱口水，其中所述氟来源由氟化物或其碱金属或碱土金属盐代表。
20.根据前述权利要求15至19中任一项所述的漱口水，其中所述湿润剂选自包括山梨醇、甘油或丙二醇的组。
21.根据前述权利要求15至20中任一项所述的漱口水，其中所述湿润剂以约0.1％至约0.2％(w/所述漱口水的总体积)的量存在。
22.根据前述权利要求16至21中任一项所述的漱口水，其中所述防腐剂选自包括苯甲酸盐、phenossietanolo、氯苯甘醚的组。
23.根据前述权利要求16至22中任一项所述的漱口水，其中所述表面活性剂以约0.1％至约0.2％(w/所述漱口水的总体积)的量存在。
24.根据前述权利要求16至24中任一项所述的漱口水，其中所述表面活性剂选自包括氢化蓖麻油PEG 40、泊洛沙姆407或其他适合的表面活性剂的组。
25.根据前述权利要求16至24中任一项所述的漱口水，其中所述pH调节剂选自包括柠檬酸和其盐如钠盐的组。
26.根据前述权利要求16至25中任一项所述的漱口水，其中所述着色剂选自包括CI1940、CIU 42090、CI 17200和其他适合的着色试剂的组。
27.一种用于美容地预防和治疗菌斑的方法，包括使用根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水。
28.一种用于治疗性预防和治疗菌斑的方法，包括使用根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水。
29.一种用于治疗性预防和治疗牙龈炎的方法，包括使用根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水。
30.一种用于预防牙齿表面上的染色的方法，包括使用根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水。
31.一种用于预防、保护和治疗牙龈的方法，包括使用根据前述权利要求2至24中任一项所述的漱口水。
32.根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水用于美容地预防和治疗菌斑的用途。
33.根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水用于治疗性预防和治疗菌斑的用途。
34.根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水用于预防牙齿表面上的染色的用途。
35.根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水用于美容地预防牙齿表面上的染色的用途。
36.根据前述权利要求2至26中任一项所述的漱口水用于保护牙龈和口腔粘膜以及用于预防和治疗牙龈炎的用途。
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