CN1063227A - 使用il-4增强对疫苗中免疫原的免疫反应 - Google Patents

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Abstract

公开了IL-4制造药物的应用，含有IL-4和其 适于药用载体的医药组合物，以及与疫苗一起给哺乳 动物使用有效量的IL-4，更好是重组人或大肠杆菌 衍生的IL-4，以提高所说的哺乳动物对存在于所说 疫苗如破伤风类毒素疫苗中的免疫原的初级免疫反 应的方法。

Description

本发明涉及含有白细胞介素4作为活性成分，以提高哺乳动物对疫苗中免疫原的初级免疫反应的医药组合物。本发明还涉及使用白细胞介素4制造医药，用于提高哺乳动物对存在于疫苗中的免疫原的初级免疫反应，以及与所说的疫苗一起给所述的哺乳动物使用有效量的白细胞介素4，用以提高哺乳动物对存在于疫苗中免疫原的有效初级免疫反应的方法。
白细胞介素4[下文简称“IL-4”，也有时称为B细胞刺激因子1，（BSF-1）]最初是由M.Howard等人（J.Exp.Med.（1982），Vol.155，pp.914-23）作为T细胞衍生的生长因子描述的，不同于IL-2，它可使正常小鼠B淋巴细胞进行长期组织培养，并可与激活的B淋巴细胞相互作用，以维持其增殖长达4个月。虽然混合的B淋巴细胞移植物已被用于初始培养，但似乎具有未成熟表型的B淋巴细胞可因组织培养物中IL-4的存在而特异地增加。如参见Perchel等人，（J.Immunol.（1989），Vol.142，1558-1568），另外，G.Trenn等人（J.Immunol.（1988）.Vol.140，1101-1106）报导IL-4可刺激来自静止小鼠T淋巴细胞中之Lyt-2+亚群的细胞毒性T细胞的发育;H.Spits等人（J.Immunol.（1987）.Vol.139，1142-47）述及，不同于IL-2，IL-4可以作为体外人细胞的T细胞生长因子。
已克隆并在COS-7细胞中表达了小鼠IL-4基因（参见T.Otsuka等，Nuc.Acids  Res.（1987），Vol.15，333-334）。在组织培养物中该克隆的因子具有见于从T细胞培养上清液中纯化之因子的所有活性。N.Arai等人（J.Immunol.（1989）.Vol.142，274-282）和T.Yokota等人（Proc.Natl.Acad.Sci.（1986），Vol  83，5844-5848）已描述人IL-4基因的克隆和表达，且在COS-7细胞中产生的这种因子与组织培养中研究过的天然分子具有相似的活性。随着在人和小鼠细胞系统中对IL-4的研究，进而发现了该分子的其他一些体外活性：（ⅰ）IL-4在诱导和调节IgE合成中起着重要作用，一个伴随B淋巴细胞亚群发生的过程被诱导成为增殖过程（参见Pene，J.Proc.Nat′l.Acad.Sci.（1988），Vol  85，6880-6884）;（ⅱ）在组织培养物中，IL-4诱导了正常人B淋巴细胞上的低亲和性Fcε受体（CD23）（参见T.DeFrance等人，J.Exp.Med.（1987）.Vol.165，1459-1457）;（ⅲ）IL-4与其他淋巴细胞活素，特别是γ干扰素（参见R.L.Coffman等人，Immunol.Res.（1988）.Vol.102，5-27和S.Romagnani等人，文献同上），和T细胞（参见R.L.Coffman等人，文献同上，S.Romagnani等人，文献同上，和M.D.Widmer等人，Nature，（1987），Vol.326，795-98）相互作用，引起B细胞增殖和改变;（ⅳ）IL-4增加特异性抗体类如人B细胞之Ig的分泌（参见J.B.Splawski等人J.Immunol（1989）.Vol  142，1569-1572）。（ⅴ）IL-4对T细胞肥大细胞和巨噬细胞具有刺激效应（参见K.H.Grabstein等人J.Immunol.（1987）Vol.139，1148-1153;F.Lee等人，Proc.Natl.Acad.Sci.（1986），Vol  83.2061;和A.Zlotnik等人J.Immunol（1987），Vol.138，4275-4279）;和（ⅵ）IL-4增加MHC  Ⅱ类抗原在静止B细胞上的表达（R.Noelle等人，PNAS  81.6149-6153，1984），T.R.Mosmann等人（J.Immunol.Vol.138，1813-1816）公开了在氨基酸序列1-90和129-149有50%同源性的人和小鼠IL-4为种特异的。
在共有美国专利申请序号07/496，832（申请日90年3月21日）和相应于PCT申请的US-91/01733（申请日1991年3月19日）中，公开了使用IL-4增强对感染性抗原攻击，如病毒、细菌、真菌或原生动物衍生的慢性感染的免疫反应。
本发明提供了IL-4在制造药剂方面的应用，经与疫苗合用，给予所述哺乳动物以有效量的IL-4，用以提高所说的哺乳动物对存在于所说疫苗中的免疫原的初级免疫反应。
本发明还提供了一种用于提高哺乳动物对存在于疫苗中的免疫原的初级免疫反应的医药组合物，所述的组合物包含具有这种提高作用的有效量的IL-4及一种医药上可接受的载体。
本发明还提供了一种提高哺乳动物对存在于疫苗中之免疫原的初级免疫反应的方法，其包括与所述的疫苗一起对所述的动物使用对这种提高为有效量的IL-4。
本发明还提供了一种提高哺乳动物对存在于病毒疫苗中免疫原的初级免疫反应的方法，其包括与所述的疫苗一起给所述的哺乳动物使用诱导有效量的IL-4。
本发明进一步提供了提高哺乳动物对存在于抗破伤风类毒素疫苗中免疫原的初级免疫反应的方法，其包括为上述目的，与破伤风类毒素疫苗一起给所述的哺乳动物使用有效量的IL-4。
本发明还提供了提高哺乳动物对存在于疫苗中免疫原的初级免疫反应的方法，其中由所说的哺乳动物产生的初级免疫反应在没有IL-4存在的情况下，不能足够强或快地预防疾病，该方法包括为此目的，与所说的疫苗一起，给所说的哺乳动物使用有效量的IL-4。
本发明还提供了用于提高哺乳动物对存在于疫苗中免疫原的初级免疫反应的药盒，其包含（1）IL-4医药组合物和其药用载体的容器，以及（2）疫苗的医药组合物和其药用载体的容器。
图1图群显示按照本发明方法，对犬猴投予重组人IL-4和破伤风类毒素疫苗所达到的免疫反应的依时间次序的变化表。
图2-5图群显示，按本发明方法对犬猴模型投予0.5mcg/kg和20mcg/kg的重组人IL-4和破伤风类毒素疫苗后，作为时间的函数出现抗破伤风类毒素疫苗的破伤风抗体的情况。
我们已令人惊异地发现，给犬猴使用重组人IL-4（下称“rh  IL-4”）同时合用破伤风类毒素疫苗，可提高猴的初级免疫反应。这一结果是特别令人惊异的，因为在给予重组乙型肝炎病毒疫苗（rHBVax）后约两个月用rHBVax作加强接种期间对犬猴投予rhIL-4时，以及在使用Salk失活的脊髓灰白质类病毒疫苗后约一个月，用Salk失活的脊髓灰白质类病毒疫苗作加强接种期间对犬猴投予rh  IL-4时，没有抗体再生反应，即没有观察到次级或记忆反应。本发明提供的联合给予IL-4和疫苗的方法具有下列优点。因为在IL-4存在下，较少抗原即引发至少相当于单用疫苗即可达到的免疫学反应，故可减少上述待用疫苗的总抗原量。因为按照本发明给予IL-4时，每次疫苗接种只需要较少抗原，故可减产出现与目前使用的某些疫苗有关的不良付作用的可能性。再者，因为只须用较少免疫原即可达到有效的保护作用，故可降低用于每个病人之疫苗的总费用。对于某些对疫苗接种反应差的个体，可按照本发明给予IL-4以提高其免疫反应。可从本发明方法中得到好处者包括下列类型的个体：（1）具有受损伤的免疫反应性的各类型个体，如有某些免疫缺陷的新生儿，（2）对某些疫苗无反应的假定为正常的个体，以及（3）经受免疫抑制治疗如经受照射和皮质类固醇类治疗的个体。
因此，我们已发现了（1）提高这些哺乳动物对疫苗中免疫原的有效初级免疫反应的方法;（2）提高接触疫苗中免疫原之哺乳动物体内有效抗体水平的方法;以及（3）提高哺乳动物对存在于疫苗中的免疫原的初级免疫反应的方法，其中在没有IL-4存在情况下，所说哺乳动物的免疫反应不能足够强或快地防止疾病。在没有IL-4存在时，所说哺乳动物的免疫反应可能不会足够强或快地防止所说哺乳动物体内的疾病，但我们已发现了解决这一问题的方法，该方法包括给这样的哺乳动物使用对各个目的来说为有效量的IL-4，更好是重组人IL-4。
按照本发明，可考虑使用的疫苗包括用于人体主动免疫的细菌疫苗、类毒素疫苗（灭活的毒素）及病毒疫苗或其混合物（“多抗原”）（如参见名为“Immunizing  Agents”75章in  Remington′s  Pharmaceutical  Sciences  14th  Edition，1990  Mack  Publishing  Co.P  1426-1441）以及由FDA批准并列于Physician′s  Desk  Reference，44th  Ed.1990的210页（产品目录索引）上的抗毒素、类毒素、疫苗和活疫苗。适用的疫苗包括抗下列疾病实体或疾病状态的细菌疫苗：霍乱、百日咳、鼠疫、伤寒、脑膜炎、肺炎球菌性肺炎、乙型溶血性流感病毒感染、麻风病、淋病、B组脑膜炎双球菌、B组链球菌、革兰氏阴性菌、大肠杆菌及铜绿色极毛杆菌感染。适用的类毒素包括白喉类毒素、肉毒杆菌类毒素及破伤风类毒素。适用的病毒疫苗包括抗下列疾病或疾病状态的活的或失活的病毒疫苗：脊髓灰质炎、麻疹、黄热病、流行性腮腺炎及乙型肝炎。
适用的“多抗原”包括白喉和破伤风类毒素、三联抗原-白喉、百日咳和破伤风类毒素，如得自connaught  Laboratories，Inc.Swiftevater，PA  18370.的三联抗原。在D.O.White  &  F.Fenner，Medical  Virology，（1986）3rd  Edition  Academic  Press  Inc.Orlando，Fla.一书中第10章（题目为“Immunization  against  viral  diseases”）表10-6和10-7（分别在第4页，第283-301页27行）中公开了在不同国家和免疫程序中使用的多种病毒株及细胞基质。
术语“与……合用”是指在给予疫苗期间或给疫苗前差不多同时给予IL-4。例如可在给予适当疫苗前或后给予IL-4计10至14天。一般情况下应在使用适当疫苗之前给予IL-4达足够时间，以便使哺乳动物淋巴组织中有稳定的IL-4水平。可使用常规药物动力学方法检测这一水平。在使用疫苗后连续给予IL-4达一定时间，以使存在于疫苗中的免疫原受到该哺乳动物免疫系统加工，并保证IL-4能提供一个增强的初级免疫反应。可按照对每种疫苗的推荐的途径和强度使用之。
任何适当的IL-4均可应用于本发明。IL-4的互补DNA（cDNA）目前已在许多实验室被克隆并测定了序列，如参见Yokota等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.（1986）Vol  83：5894-5898（人），Lee.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.（1986）Vol.83：2061～2065（小鼠）;Noma等人，Nature（1986）Vol.319：640-646（小鼠）;及Genzyme  Corporation，Boston，Massachusetts（人和小鼠），此外，也已从各种培养物上清液中纯化了非重组的IL-4，如参见Sanderson等人，Proc.Natl.Acad，Sci.USA.（1986）Vol.83：437-440（小鼠）;Grabstein等人，J.Exp.Med.（1985）Vol.163：1405-1413（小鼠）;Ohara等人，J.Immunol.（1985）Vol.135：2518-2523（小鼠BSF-1）;Butler等人，J.Immunol.133：（1984）.Vol.251-255（人BCGF），和Farrar等人，J.Immunol，（1983）Vol.131：1838-1842（小鼠BCGF）。上述所有涉及DNA和氨基酸序列和得到适用于本发明的IL-4材料的方法的文章均列入本文参考文献。
用于本发明的IL-4较好是人IL-4，更好是在大肠杆菌中表达并由其中分离的（美国专利申请079，666号，申请日1987年7月29日和194，799号，申请日1988年7月12日），具有Yokoto等人（Proc.Natl.Acad.Sci.USA（1986）vOL.83：5894-5898和PCT专利申请87/02990号，1987年5月21日公开）所述序列的人变体。在共有美国专利申请SN386，937（1989年7月28日申请）中描述了从CHO细胞生产IL-4的方法。共有美国专利申请SN429，588（申请日1989年10月31日）中描述了从大肠杆菌产生IL-4的方法。上述文章，PCT申请和美国专利申请均列为本文参考文献。
本文中所用的术语“有效量”即按照本发明给予有效量的IL-4，意思是指所给IL-4的量引起抗体水平提高，足以增加抗感染因子的保护作用。抗体水平的精确增加可被看作是相当小的。所给予的IL-4的有效量一般较好是每天每公斤体重0.25至15微克，且较好是由大肠杆菌或CHO细胞重组产生的人IL-4。更好是哺乳动物每天每公斤体重使用0.25至5微克rhIL-4，且最好是每天每公斤体重0.25至1微克rhIL-4。
给药量，频率及期间可依据特定抗体的浓度水平、被诱导之抗体的类别、疫苗类型及病人年令、营养条件等因素而异。一般最初是每天给药，并可在病人终生周期性连续使用。可在最初检查特定抗体浓度期间确定给药剂量和频率，并在抗体浓度增加的基础上放大IL-4的效应。
可选用静脉内、鼻内、胃肠道外、口服、皮下、肌肉内、局部、透皮或任何其他可接受的方法给药。IL-4可按任何数目的常规剂量形式给药，胃肠道外给药制剂包括无菌溶液剂或悬浮剂。可以鼻内或口内喷雾剂的形式进行吸入或吹入给药、局部用药的剂型包括乳剂、软膏、洗剂、透皮植入剂（如带常用储药池或基质贴片者）等。
可使用常规技术，用常规药用赋形剂及添加剂制备包含于上述剂型中的药物组合物。
目前，优选通过静脉内途径使用IL-4。可将IL-4的冻干粉末重新配成溶液剂并可另外含有防腐剂、缓冲剂、分散剂等。
可用10微摩尔有适当pH的柠檬酸缓冲剂和无防腐剂无菌水重新配制IL-4，使其最大浓度不超过每毫升100微克，并经连续静脉内输注或静脉注射给药。连续输注时，可将每日剂量加到5ml生理盐水中并借助蠕动泵或重力进行输注。
材料和方法
下述实验中使用的人重组IL-4是由CHO产生的，有关其制备方法已在美国专利申请SN386，937（申请日1989年7月29日）中述及。
实验设计：
猴：
由东南亚得到的成年雄性犬猴（Cynomolgus  monkeys）购自商业来源，如Hazelton  and  Charles  River  Laboratories。使用前所有猴最少隔离90天。
破伤风类毒素和动物接种：
用于本实验中的破伤风类毒素疫苗是注册登记的得自Lederle Laboratories，Pearl River，NY 10965的破伤风类毒素流体tetanus toxoid purgonated
Figure 911127380_IMG1
。
在开始进行该项研究之前，用灵长动物细胞巨大病毒（PCMV）感染15只成年雄性犬猴。此时，所有动物均表现有可检测浓度的PCMV抗体。设置这一内部对照组的目的是试验IL-4治疗是否会非特异地影响抗体水平。因为没有给予PCMV疫苗，所以我们期望IL-4不会引起抗PCMV抗体水平的提高。用于检测抗体反应的标准方法是针对PCMV的放射免疫检测法及针对rHBVax和Salk灭活之脊髓灰质炎病毒疫苗的固相放射免疫检测法（参见Berzofasky，J.A.等人，“Antigen-Antibody  Interactions  and  Monoclonal  Antibodies”“In  Fundamental  Immunology”，（1989）2nd  Edition（W.E.Paul  ed.）的P315-356  Raven  Press  N.Y.，N.Y.）。
放血得到用于检测PCMV和破伤风类毒素抗体的血液，在给予IL-4之前每周检测1次共9周（图1中的2-7），且在本研究中每周检测2次共22周（8至30）。静脉注射给予rhIL-4给药量为每天剂量水平的两倍（5.0和20.0μg/Kg/天，B.I.D.）。在第8周中期和第12周中期开始给予安慰剂并共连续25天。在给予rhIL-4后的第11天，对15只猴各肌肉注射破伤风类毒素疫苗（0.5ml含有5Lf单位破伤风类毒素）。对三组所作破伤风类毒素抗体浓度检测结果（组平均值）示于图2和表1中。图2图群显示，与对照组和20μg/Kg/天组相比，5μg/Kg/天组提高了抗体生成反应。5μg/Kg组的反应（示于图2和4）实质上比图2和3中所示的对照组的反应更显著。
表1显示：（1）在破伤风类毒素疫苗接种后4-6周，接受5μg/Kg  IL-4的实验组比使用安慰剂的对照组有实质上更高的抗体浓度：（2）在疫苗接种后7-9周，所有接受IL-4（5.0μg/Kg和20μg/Kg）的两组比安慰剂对照组有更高的破伤风抗体浓度。
表1
对初级破伤风疫苗的抗体反应：IL-4的效应
组 IL-4剂量水平 （1） 11周 12－13周 14－16周 17－19周
Ⅰ 0 37±21（2）2127±606 2456±488 1223±139
Ⅱ    5   49±30      2178±529     5333±697     3973±631
Ⅲ 20 46±20 1560±228 2355±152 1677±227
（1）-μg/Kg动物体重
（2）-数值代表不同时间后的平均抗体浓度;
N＝每组5只猴（±＝S.E.M.）
综观上述实验结果可期望IL-4，特别是rhIL-4能在哺乳动物初次接触疫苗后，使该免疫反应不能足够强或快地阻止疾病的哺乳动物提高免疫反应。
同时可望对于细菌和病毒疫苗及它们与类毒素的混合物也能获得相似结果。

Claims (10)

1、IL-4在制造药物上的应用，与疫苗一起给哺乳动物使用有效量的IL-4，用以提高所说的哺乳动物对存在于所说疫苗中的免疫原的初级免疫反应。
2、用于提高哺乳动物对存在于疫苗中免疫原的初级免疫反应的医药组合物，所说的组合物包含对于这种提高为有效量的IL-4及医药上可接受的载体。
3、提高哺乳动物对存在于疫苗中的免疫原的初级免疫反应的方法，其包括与所说的疫苗一起给所说的哺乳动物使用有效量的IL-4。
4、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中是将IL-4与所说的疫苗同时给予所说的哺乳动物的。
5、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中IL-4是经胃肠道外途径给药的。
6、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中投予的是人IL-4，更好是大肠杆菌衍生的重组人IL-4。
7、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中IL-4的给药量范围为每天每公斤体重0.25至15微克。
8、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中疫苗是病毒疫苗或细菌疫苗或类毒素疫苗。
9、根据前述任一权利要求的医药组合物的应用或方法，其中类毒素疫苗是破伤风类毒素疫苗。
10、用于提高哺乳动物对疫苗中免疫原之初级免疫反应的药盒，其包含（1）IL-4和其医药上可接受的载体的医药组合物的容器及（2）疫苗和其医药上可接受的载体的医药组合物的容器。
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