CN106317179A - 二甲基四氢咔啉-3-甲酰-Ile-AA,其合成,活性和应用 - Google Patents
二甲基四氢咔啉-3-甲酰-Ile-AA,其合成,活性和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了下式的(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA(式中AA为Ala残基、Asp残基、Phe残基、Ile残基、Leu残基、Met残基、Ser残基、Thr残基、Val残基、Trp残基、The残基)。公开了它们制备方法、公开了它们的抗血栓活性，因而公开了它们在制备抗血栓药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA，涉及它们的制备方法、涉及它们对SD大鼠抗血栓活性，因而本发明涉及它作为抗栓药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
冠心病、脑卒中以及脉管炎等是非常常见的心脑血管疾病。随着人们生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病人数逐年递增。心脑血管疾病危险因素流行，我国心脑血管疾病的患病率持续上升。据资料统计，每5个成年人中就有1个心血管病患者。血栓形成是心脑血管疾病的重要病因。预防血栓形成仍然依赖药物治疗。临床常用的血栓类药物有阿司匹林、氯吡格雷和华法林等。它们都存在一些副作用，如出血和胃肠道刺激等。因此，寻找疗效好、副作用小的抗血栓药物是很有意义的。
近年来，发明人发现含有(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸的化合物是抗血栓活性的优秀结构。发明人曾经公开下式的(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ala-Gly-Asp-AA(式中AA为氨基酸残基)在1nmol/kg的剂量下的抗血栓活性与167μmol/kg阿司匹林相当。不过，发明人对希望进一步降低有效剂量和简化肽基。
经过5年实验探索，发明人发现用Ile-AA二肽基代替上式的四肽基不仅简化了结构，还可以降低口服剂量。按照这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA。
本发明的第二个内容是提供(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-异亮氨酰-氨基酸的合成方法，该方法包括：
(1)L-色氨酸在稀盐酸催化下与丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)Boc-Ile与氨基酸苄酯偶联得到Boc-Ile-AA-OBzl；
(3)Boc-Ile-AA-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到1e-AA-OBzl；
(4)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Ile-AA-OBzl残基偶联得到1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl。
(4)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl在充满氢气的钯碳环境中得到(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA。
本发明的第三个内容是评价1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA对SD大鼠的抗血栓作用。
附图说明
图1.1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA的合成路线.i)CH3COCH3，H2O，HCl；ii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；iii)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；iv)二环己基碳二业胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；v)钯碳(Pd/C)，氢气(H2)，甲醇(CH3OH)；2a中AA＝Ala残基，2b中AA＝Asp(OBzl)残基，2c中AA＝Phe残基，2d中AA＝Ile残基，2e中AA＝Leu残基，2f中AA＝Met残基，2g中AA＝Ser残基，2h中AA＝Thr残基，2i中AA＝Val残基，2j中AA＝Trp残基，2k中AA＝The残基；3a中AA＝Ala残基，3b中AA＝Asp残基，3c中AA＝Phe残基，3d中AA＝Ile残基，3e中AA＝Leu残基，3f中AA＝Met残基，3g中AA＝Ser残基，3h中AA＝Thr残基，3i中AA＝Val残基，3j中AA＝Trp残基，3k中AA＝The残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)
称取4.08g(20mmol)L-Trp于250mL茄瓶中，将80mL丙酮缓慢加入。冰浴搅拌条件下，向悬浊反应液中加入4mL浓盐酸，之后加入2mL蒸馏水，搅拌0.5h后，撤去冰浴室温反应24h。24h后薄层层析色谱监测原料点消失。水泵抽去反应液中的氯化氢气体并且浓缩反应液，加入100mL乙醚后，静置，得到5.22g(93％)标题化合物，为无色晶体。ESI-MS(m/e)245.1212[M+H]+。
实施例2制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ala-OBzl(2a)
冰浴及搅拌下往281mg(1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与20mL无水四氢呋喃的溶液中加入135mg(1mmol)N-羟基苯骈三氮唑，207mg(1mmol)二环己基羰二亚胺和281mg(1mmol)Ile-Ala-OBzl，用N-甲基吗啉调节反应液pH 9。冰浴反应0.5h，然后室温反应至TLC(石油醚∶丙酮，2∶1)监测反应完成。过滤除去生成的二环己基脲，滤液减压浓缩，所得的残留物用30mL乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，5％硫酸氢钾水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，并用无水硫酸钠干燥12h。过滤，滤液减浓缩，残留物经过柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮，梯度洗脱)，得到139mg(27％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp201-202℃；ESI-MS(m/e)519[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.90(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，2H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，21.0Hz，2H)，4.66(t，J＝9.0Hz，1H)，4.39(t，J＝9.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.97(m，1H)，1.60(m，2H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)，1.24(m，1H)，0.96(m，6H)。
实施例3制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Asp(OBzl)-OBzl(2b)
按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.70g(4mmol)Ile-Asp(OBzl)-OBzl得到681mg(26％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：91-92℃；ESI-MS(m/e)653[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.80(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(m，10H)，7.15(m，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝3.0，18.0Hz，4H)，4.99(m，1H)，4.39(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝6.0，12.0Hz，2H)，3.31(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.61(m，2H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.20(m，2H)，0.95(m，6H)。
实施例4制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Phe-OBzl(2c)
按照实施例2的方法从1.70g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.21g(6mmol)Ile-Phe-OBzl得到854mg(24％)标题化合物，为无色固体。Mp：144-145℃；ESI-MS(m/e)594[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.81(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(m，13H)，6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝12.0，21.0Hz，2H)，4.95(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，4.30(t，J＝9.0Hz，1H)，3.71(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.66(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.54(s，3H)，1.48(s，3H)，1.48(m，2H)，1.14(m，1H)，0.90(m，6H)。
实施例5制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ile-OBzl(2d)
按照实施例2的方法从1.69g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.00g(6mmol)Ile-Ile-OBzl得到838mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp：178-179℃；ESI-MS(m/e)561[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.88(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.15(m，2H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.65(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.63(m，1H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.39(m，1H)，1.20(m，2H)，0.94(m，12H)。
实施例6制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Leu-OBzl(2e)
按照实施例2的方法从1.71g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.01g(6mmol)Ile-Leu-OBzl得到775mg(23％)标题化合物，为无色固体。Mp：186-187℃；ESI-MS(m/e)561[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.85(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.16(m，2H)，6.49(d，J＝6.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.67(m，1H)，4.34(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(d，J＝9.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，2.67(t，J＝15.0Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.67(m，5H)，1.55(s，3H)，1.47(s，3H)，1.21(m，1H)，0.94(m，12H)。
实施例7制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Met-OBzl(2f)
按照实施例2的方法从1.15g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.41g(4mmol)Ile-Met-OBzl得到582mg(25％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：95-96℃；ESI-MS(m/e)579[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.86(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.16(m，2H)，6.88(s，1H)，5.22(dd，J＝3.0，15.0Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.50(m，2H)，2.19(m，1H)，2.09(s，3H)，2.00(m，2H)，1.81(m，1H)，1.56(s，3H)，1.49(s，3H)，1.23(m，1H)，0.93(m，6H)。
实施例8制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ser-OBzl(2g)
按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.32g(4mmol)Ile-Ser-OBzl得到470mg(22％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：134-135℃；ESI-MS(m/e)535[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.12(m，2H)，5.23(s，2H)，4.75(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H)，4.35(t，J＝9.0Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.89(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(m，1H)，1.22(s，3H)，0.88(m，6H)。
实施例9制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Thr-OBzl(2h)
按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.36g(4mmol)Ile-Thr-OBzl得到542mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp：95-97℃；ESI-MS(m/e)549[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.85(s，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.15(m，3H)，5.13(dd，J＝15.0，18.0Hz，2H)，5.08(s，1H)，4.68(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.43(m，2H)，3.85(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝12.0，18.0Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.64(m，1H)，1.57(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(m，4H)，0.99(m，6H)。
实施例10制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Val-OBzl(2i)
按照实施例2的方法从281mg(1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与344mg(1mmol)Ile-Val-OBzl得到157mg(29％)标题化合物，为无色固体。Mp：191-192℃；ESI-MS(m/e)547[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.88(s，1H)，7.63(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.61(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.38(t，J＝9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(m，1H)，0.97(m，12H)。
实施例11制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Trp-OBzl(2j)
按照实施例2的方法从140mg(0.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与215mg(0.5mmol)Ile-Trp-OBzl得到62mg(20％)标题化合物，为淡粉色固体。Mp：101-103℃；ESI-MS(m/e)547[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.20(m，6H)，6.94(s，1H)，6.38(d，J＝6.0Hz，1H)，5.08(d，J＝6.0Hz，2H)，4.96(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.31(m，2H)，3.24(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.63(t，J＝15.0Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.76(m，1H)，1.53(s，3H)，1.44(s，3H)，1.09(m，1H)，0.89(m，6H)。
实施例12制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-The-OBzl(2k)
按照实施例2的方法从71mg(0.25mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与100mg(0.25mmol)Ile-The-OBzl得到32mg(21％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：111-113℃；ESI-MS(m/e)547[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.79(s，1H)，8.57(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.01(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，5.12(t，J＝12.0Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.90(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.16(m，2H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.47(s，3H)，1.36(s，3H)，1.14(m，1H)，0.98(t，J＝6.0Hz，3H)，0.85(m，6H)。
实施例21制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ala(3a)
称取52mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ala-OBzl置于25mL茄瓶内，加入4mL甲醇溶解后，加入6mg(10％)钯碳粉末，抽除茄瓶中的空气并且向反应体系中通入氢气，通过反复置换茄瓶中的空气，保持向反应体系中持续提供氢气并使反应体系密闭，室温反应并用TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监测原料基本反应完全后。过滤除去钯碳粉末，减压浓缩滤液，残留物用乙醚反复磨洗得到41mg(96％)标题化合物，为无色固体。Mp：185-186℃；ESI-MS(m/e)429[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.806(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，6.94(t，J＝6.0Hz，1H)，4.34(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.68(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.95(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.55(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38(s，3H)，1.29(s，3H)，1.17(m，1H)，0.98(d，J＝6.0Hz，3H)0.98(t，J＝6.0Hz，3H)。
实施例22制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Asp(3b)
按照实施例21的方法从65mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Asp(OBzl)-OBzl得到52mg(95％)标题化合物，为无色固体。Mp：195-196℃；ESI-MS(m/e)473[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.02(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.04(t，J＝9.0Hz，1H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.17(m，1H)，3.38(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.22(d，J＝12.0Hz，1H)，2.68(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65(s，3H)，1.52(s，3H)，1.10(m，1H)，0.87(m，6H)。
实施例23制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Phe(3c)
按照实施例21的方法从60mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Phe-OBzl得到50mg(98％)标题化合物，为无色固体。Mp：207-209℃； ESI-MS(m/e)505[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.84(s，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，6.95(t，J＝6.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，4.34(t，J＝9.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝3.0，12.0Hz，2H)，1.74(m，1H)，1.50(s，3H)，1.39(s，3H)，1.04(m，1H)，0.84(m，6H)。
实施例24制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ile(3d)
按照实施例21的方法从56mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ile-OBzl得到45mg(96％)标题化合物，为无色固体。Mp：183-184℃； ESI-MS(m/e)471[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝11.54(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(t，J＝9.0Hz，1H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.40(t，J＝9.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝15.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.85(m，2H)，1.82(s，3H)，1.67(s，3H)，1.51(m，2H)，1.22(m，2H)，0.89(m，12H)。
实施例25制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Leu(3e)
按照实施例2的方法从56mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Leu-OBzl得到44mg(95％)标题化合物，为无色固体。Mp：174-175℃； ESI-MS(m/e)471[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.79(s，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，6.97(t，J＝9.0Hz，1H)，4.35(t，J＝6.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝15.0，18.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.78(m，2H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)，1.12(m，2H)，0.88(m，12H)。
实施例26制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Met(3f)
称取58mg(0.1mmol)1，1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Met-OBzl置于25mL茄瓶内，加入8mL甲醇溶解后冰浴下用1摩尔当量的氢氧化钠水溶液调节pH值至12，全程冰浴条件下反应并用TLC监测原料基本反应完全后。用饱和硫酸氢钾的水溶液调节pH值为7，减压浓缩反应液后，用饱和硫酸氢钾的水溶液调节pH为2，乙酸乙酯萃洗水溶液3次，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液萃洗乙酸乙酯相，收集并干燥有机相2h，过滤后减压浓缩滤液，乙醚反复磨洗得到无色固体。产量47mg，产率97％。Mp：152-153℃；ESI-MS(m/e)489[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.87(s，1H)，8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.16(m，2H)，6.88(s，1H)，5.22(dd，J＝3.0，15.0Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.50(m，2H)，2.19(m，1H)，2.05(s，3H)，2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.56(s，3H)，1.42(s，3H)，1.12(m，1H)，0.87(m，6H)。
实施例27制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ser(3g)
按照实施例2的方法从53mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ser-OBzl得到44mg(99％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：173-174℃； ESI-MS(m/e)445[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.96(s，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0，Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，6.96(t，J＝9.0Hz，1H)，4.46(t，J＝12.0Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.08(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.57(s，3H)，1.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.19(m，1H)，1.06(m，3H)，0.87(m，6H)。
实施例28制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Thr(3h)
按照实施例2的方法从55mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Thr-OBzl得到45mg(97％)标题化合物，为无色固体。Mp：174-175℃； ESI-MS(m/e)459[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.84(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0，Hz，1H)，7.03(t，J＝9，0Hz，1H)，6.95(t，J＝9.0Hz，1H)，4.43(t，J＝9.0Hz，1H)，4.23(m，2H)，3.78(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.55(m，1H)，1.82(m，1H)，1.40(s，3H)，1.37(s，3H)，1.17(m，1H)，1.06(m，3H)，0.87(m，6H)。
实施例29制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Val(3i)
按照实施例2的方法从55mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Val-OBzl得到45mg(98％)标题化合物，为无色固体。Mp：173-174℃； ESI-MS(m/e)457[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.80(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，4.44(t，1H)，4.11(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H)，3.69(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，2.94(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.78(m，1H)，1.48(s，3H)，1.37(s，3H)，1.11(m，1H)，0.87(m，12H)。
实施例30制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Trp(3j)
按照实施例2的方法从32mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Trp-OBzl得到25mg(93％)标题化合物，为无色固体。Mp：184-186℃； ESI-MS(m/e)542[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.83(s，1H)，10.74(s，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.24(m，4H)，6.89(s，1H)，4.52(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.69(m，1H)，3.31(m，2H)，3.24(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.63(t，J＝15.0Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.53(s，3H)，1.42(s，3H)，1.11(m，1H)，0.88(m，6H)。
实施例31制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-The(3k)
按照实施例2的方法从30mg(0.1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-The-OBzl得到25mg(97％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：184-186℃； ESI-MS(m/e)514[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.91(s，1H)，8.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，6.96(t，J＝9.0Hz，1H)，4.32(t，J＝6.0Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，2.14(m，2H)，2.00(m，1H)，1.72(m，1H)，1.43(s，3H)，1.38(s，3H)，1.15(m，1H)，0.94(t，J＝6.0Hz，3H)，0.85(m，6H)。
实验例1评价化合物3a-k的抗血栓活性
1)聚乙烯管的组装：将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管，定长为10.0cm，分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm，血栓线压在颈动脉插管方向，插管前需在管中充满肝素。
2)SD大鼠以0.1nmol/kg剂量3a-k灌胃，30分钟后腹腔注射20％的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上，剪开颈部皮肤，分离右颈总动脉及左颈静脉，血管下压线，结扎远心端，静脉靠远心端处剪一小口，进行静脉端插管，注射肝素，系线固定，再用动脉夹夹住动脉近心端，靠近远心端方向剪一小口，进行动脉端结扎，系线固定后松开动脉夹，建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常，若正常从动脉端取出血栓线，在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重，大鼠断颈处死。每组大鼠10只，最后进行数据统计并评价化合物活性。以栓重表示化合物的活性。表1的数据表明，3a，b，e-i，k具有优秀的抗血栓活性，有效剂量为0.4nmol/kg。比发明人先前公开的化合物结构简单，有效剂量低2.5倍，获得了显著的技术效果。
表1 3a-k的抗血栓活性()
n＝15，a)和NS比较p＜0.01。
Claims (3)
1.下式的3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA，式中AA为Ala残基、Asp残基、Phe残基、Ile残基、Leu残基、Met残基、Ser残基、Thr残基、Val残基、Trp残基、The残基
2.权利要求1的3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA的制备方法，该方法包括：
(1)L-色氨酸在稀盐酸催化下与丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)Boc-Ile与AA-OBzl偶联得到Boc-Ile-AA-OBzl；
(3)Boc-Ile-AA-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中反应得到Ile-AA-OBzl；
(4)3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Ile-AA-OBzl残基偶联得到(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA-OBzl；
(5)3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA-OBzl氢解，生成3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA。
3.权利要求1的3s-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA在制备抗血栓药物中的应用。
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