CN106316987B - 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防高磷血症的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防高磷酸盐血症等疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
无机磷酸盐(Pi)是骨矿物质的必要组分，成体磷酸盐的大约80％在矿外的胞外基质(如骨和牙)中，18％在细胞内，2％在细胞外液中。正常生理条件下，小肠摄取过量的磷酸盐，磷酸盐的体内平衡依赖于肾脏的排泄和重吸收功能来调节。体内磷酸盐过多或过少均导致机体功能紊乱而致病：如过低则导致低磷酸盐血症、软骨病、佝偻病和心脏功能紊乱；过高则诱发高磷酸盐血症、软组织和血管钙化以及肾功能障碍。磷酸盐过高是心血管疾病和慢性肾病(CKD)患者的死亡率增高的重要因素。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。有90～95％的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。
小肠对磷酸盐的吸收主要通过两种途径，被动运输和主动运输，其中主动运输就是通过钠依赖型的钠/磷共转运通道蛋白进行的。最近的研究表明，磷酸钠协同转运蛋白2B(Npt2b)是治疗慢性肾病(CKD)中高磷酸盐血症的重要靶点(J Pharm Sci.2011Sep；100(9):3719-30)。磷酸钠协同转运蛋白包括1型家族(Npt1,Npt3,Npt4)，主要表达于肾脏中；2型家族(Npt2a,Npt2b,Npt2c)，主要表达于肾脏(Npt2c)，肺，肠及睾丸(Npt2a,Npt2b)中；3型家族(Pit1，Pit2)，普遍表达于各器官中。其中Npt2b主要负责肠道磷酸盐的吸收，用于维持磷酸盐的体内平衡。研究发现，Npt2b突变引起的Npt2b失活会导致常染色体隐性遗传病肺泡微结石(PAM)的发生，暗示Npt2b在肺泡的主要功能是移除多余的磷酸盐。在肺癌组织切片中，发现Npt2b高表达，小干扰siRNA实验发现降低Npt2b表达可抑制肺癌的发生。
激素如雌性激素、糖皮质激素、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、1,25(OH)维他命D3(1,25(OH)2D3)和饮食摄入的磷酸盐均影响小肠刷状缘膜的磷摄取或Npt2b的表达。小肠内Npt2b的缺失也导致FGF23表达的减少。FGF23的主要功能是通过降低磷酸盐共转运蛋白的表达和促进1,25(OH)2D3的合成来调节肾脏磷酸盐的排泄，Npt2b作为磷酸盐传感器，调控体内激素的平衡，维持全身系统的平衡。
目前公开了一系列的Npt2b抑制剂的专利申请，其中包括WO2004085382、WO2013082751和WO2013082756等，但仍需要开发新的具有更好的药效的、在血液中不吸收或吸收少、对机体毒性作用小的化合物。经过不断努力，本发明设计了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物在结肠和空肠部位表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自芳基和杂芳基；
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
环D选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子和烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
或者，R7或R8与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)y杂原子，并且所述杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
m、n、p、q各自独立地为0、1、2、3或4；且
y为0、1或2。
在本发明一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
R1、R4、p、环A、环C和环D如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
R1、R4、p、环A和环C如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
R1、R4、p、环A和环C如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环A选自杂芳基和芳基，优选为吡唑基或苯基。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R1为芳基，优选为苯基。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中环C为杂环基，优选为吗啉基。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物溶于有机溶剂中，在碱性条件下，进行酰化反应得到通式(I)化合物；
其中：
X选自羟基或卤素；
R1～R5、m、n、p、q、环A、环B、环C和环D如通式(I)中所定义。
本发明还提供一种通式(IA)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环D选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基和烷基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-C(O)R5和-C(O)NR6R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
R7或R8各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
或者，R7或R8与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)y杂原子，并且所述杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸和羧酸酯中的一个或多个取代基所取代；
m、p、q各自独立地为0、1、2、3或4；且
y为0、1或2。
通式(IA)化合物的典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物进一步含有另外一种或多种磷结合剂，所述的磷结合剂优选为司维拉姆。
本发明进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备肠2B磷酸钠协同转运蛋白抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防高磷血症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在治疗或预防磷酸钠转运蛋白介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括但不限于肾病、内膜局部血管的钙化、高磷血症引起的高浓度的活性维生素D或甲状腺功能亢进症，所述的肾病优选为慢性的肾病或终末期肾病。
本发明还涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作肠2B型磷酸钠协同转运蛋白(Npt2b)抑制剂。
本发明还涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防高磷血症。
本发明还涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防磷酸钠转运蛋白介导的疾病，所述的疾病优选选自肾病、内膜局部血管的钙化、高磷血症引起的高浓度的活性维生素D、甲状腺功能亢进症，所述的肾病优选为慢性的肾病或终末期肾病。
本发明还涉及一种抑制肠2B型磷酸钠协同转运蛋白的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防高磷血症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明涉及一种治疗或预防磷酸钠协同转运蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其中所述的方法包括：
(a)治疗高磷血症的方法；
(b)治疗肾病的方法；
(c)延缓肾透析时间的方法；
(d)减弱内膜局部血管钙化的方法；
(e)减少高磷血症引起的活性维生素D的方法；
(f)减少FGF23的方法；
(g)减弱甲状腺功能亢进症的方法；
(h)通过餐后血清中磷酸盐的浓度来改善血管内皮异常的方法；
(i)减少尿磷的方法；
(j)使血清中磷水平标准化的方法；
(k)治疗蛋白尿的方法；
(l)减少血清中甲状旁腺素和磷酸盐浓度的方法；
其中所述的肾病为慢性肾病或终末期肾病。
在上述医药用途和方法中，本发明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，可以与另外一种或多种磷结合剂联合施用，其中所述的磷结合剂选自司维拉姆。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NHS(O)pR6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6、-NHC(O)R6、-NHC(O)OR6、-NR7R8、-OC(O)NR7R8或-C(O)NR7R8。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
p、R6～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
技术方案一：
(IA)(或(IIA)，或(IIIA)，或(IVA)通式)化合物和通式(IB)(或(IIB)，或(IIIB)，或(IVB)通式)化合物溶于有机溶剂中，在碱性条件下，进行酰化反应得到通式(I)(或(II)，或(III)，或(IV)通式)化合物。所述的有机溶剂优选二氯甲烷，所述的碱性条件优选为加入三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
技术方案二：
(IA)(或(IIA)，或(IIIA)，或(IVA)通式)化合物和通式(IB)(或(IIB)，或(IIIB)，或(IVB)通式)化合物溶于有机溶剂中，在碱性条件下，加入缩合剂，进行缩合反应得到通式(I)(或(II)，或(III)，或(IV)通式)化合物。所述的有机溶剂优选二甲基甲酰胺，所述的碱性条件优选为加入三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的缩合剂优选为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
在上述合成方法和技术方案中：
X选自羟基或卤素；
R1～R5，m、n、p、q、环A、环B、环C和环D如通式(I)中所述。
上述合成方法和技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
附图说明
图1，模型组SD大鼠造模后血磷值变化；
图2，Npt2b抑制剂化合物1单用及与司维拉姆联用对SD大鼠在0.5h的血磷值影响；
图3，Npt2b抑制剂化合物1单用及与司维拉姆联用对SD大鼠在0.5h的血磷值影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷和丙酮体系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺
第一步
3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氯
将3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸1a(65mg，0.34mmol，采用专利申请“WO2012065963”公开的方法制备而得)溶解于3mL氯化亚砜中，升温至70℃，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氯1b(71mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺
将粗品3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氯1b(71mg，0.34mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-苯乙基苯胺1c(67mg，0.34mmol，采用公知的方法“Letters inOrganicChemistry,2009,6(1),77-81”制备而得)和三乙胺(104mg，1.02mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺1d(61mg，淡黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):371.4[M+1]
第三步
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺
将3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(53mg，0.17mmol，采用专利申请“WO2012006477”公开的方法制备而得)溶解于10mL二氯甲烷溶液中，依次加入3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺1d(52mg，0.14mmol)和三乙胺(43mg，0.42mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺1(55mg，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI):645.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.39(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.93(m,1H),7.88(s,1H),7.66-7.57(m,5H),7.29-7.15(m,7H),3.55-3.28(m,6H),2.98-2.93(m,3H),2.87(s,4H),2.80-2.79(m,4H),2.54-2.33(m,4H),2.10(s,2H),1.78(s,4H)。
实施例2
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
第一步
4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将粗品3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氯1b(110mg，0.52mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯2a(127mg，0.47mmol，采用专利申请“WO2013062065”公开的方法制备而得)和三乙胺(159mg，1.57mmol)，搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2b(98mg，淡黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):429.4[M+1]
第二步
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(61mg，0.19mmol)溶解于6mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2b(83mg，0.19mmol)和三乙胺(60mg，0.58mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2(110mg，白色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI):703.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.38(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88-7.85(m,3H),7.65-7.57(m,5H),7.37(d,2H),7.19(d,2H),3.83(s,3H),3.55-3.27(m,6H),2.98-2.88(m,7H),2.80-2.78(m,4H),2.54-2.42(m,4H),2.09(s,2H),1.78(s,4H)。
实施例3
4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
第一步
4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
将粗品3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氯1b(110mg，0.52mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入4-(3-(4-氨基苯基)丙基)苯甲酸甲酯3a(127mg，0.47mmol，采用专利申请“WO2013062065”公开的方法制备而得)和三乙胺(160mg，1.57mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3b(60mg，淡黄色固体)，产率：28.7％。
MS m/z(ESI):443.4[M+1]
第二步
4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
将3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(43mg，0.14mmol)溶解于5mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(3-(4-(3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3b(60mg，0.14mmol)和三乙胺(42mg，0.41mmol)，搅拌反应48小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯3(35mg，白色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI):717.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.39(s,1H),8.23(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89-7.87(m,3H),7.65-7.59(m,5H),7.36(d,2H),7.19(d,2H),3.83(s,3H),3.55-3.27(m,6H),2.97-2.94(m,3H),2.80-2.78(m,4H),2.68(t,2H),2.59(t,2H),2.53-2.40(m,4H),2.09(s,2H),1.94-1.86(m,2H),1.78(s,4H)。
实施例4
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
将4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯2(100mg，0.14mmol)溶解于6mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝2:1)混合溶剂中，加入1.2mL 2M氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至水相pH为5～6，用二氯甲烷萃取(15mL×4)，饱和氯化钠溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(42mg，淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):689.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),11.78(s,1H),10.40(s,1H),8.22(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.85(d,2H),7.70-7.58(m,5H),7.34(d,2H),7.21(d,2H),3.89-3.41(m,8H),2.96-2.87(m,8H),2.80-2.78(m,4H),2.59-2.33(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.78(s,4H)。
实施例5
N1-(3-(4-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(34mg，0.05mmol)和2,2’-二乙醇胺(11mg，0.10mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)，1-羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13mg，0.10mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入30mL水中，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺5(18mg，白色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI):776.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.38(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.66-7.58(m,5H),7.31-7.21(m,6H),4.79(s,2H),3.59-3.44(m,13H),2.94-2.89(m,7H),2.80(s,4H),2.56-2.33(m,5H),2.17-2.10(m,2H),1.78(s,4H)。
实施例6
N1-(3-(4-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨基甲酰基)苯乙基)苯基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸4(80mg，0.12mmol)和2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(29mg，0.23mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.23mmol)，1-羟基苯并三唑(32mg，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(30mg，0.23mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入20mL水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨基甲酰基)苯乙基)苯基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺6(60mg，白色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI):792.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.38(s,1H),8.22(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.88(s,1H),7.71(s,2H),7.65-7.62(m,3H),7.58(s,2H),7.29(d,2H),7.21(t,3H),4.78(t,3H),3.68(d,2H),3.55-3.29(m,6H),2.94-2.88(m,7H),2.80-2.78(m,4H),2.55-2.33(m,4H),2.09(s,2H),1.78(s,4H)。
实施例7
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺
第一步
3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺
将3-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸1a(200mg，1.05mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-1H-吡唑7a(238mg，1.05mmol，采用专利申请“WO2012006475”公开的方法制备而得)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(596mg，1.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(270mg，2.09mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺7b(136mg，米白色固体)，产率：32.5％。
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
第二步
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺
将3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺7b(136mg，0.34mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(132mg，1.02mmol)和5mL 3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(106mg，0.34mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)间苯二甲酰胺7(100mg，白色固体)，产率：43.7％。
MS m/z(ESI):675.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H)8.54(s,1H)8.14(d,1H),8.01-8.10(m,2H),7.95(s,1H),7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.50-7.66(m,3H),7.44(s,1H),7.10(d,1H),3.95-4.10(m,6H),3.69-3.86(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.17(s,3H),2.92-3.06(m,2H),2.86(s,2H),2.76(s,2H),1.79-1.87(m,4H)。
实施例8
4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
第一步
4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
将3-氨基-2-萘甲酸8a(187mg，1mmol)溶解于3mL二甲基甲酰胺中，加入4-(3-(4-氨基苯基)丙基)苯甲酸甲酯3a(269mg，1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(494mg，1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8b(160mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):439.2[M+1]
第二步
4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯
将粗品4-(3-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8b(80mg，0.18mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(63μL，0.46mmol)和5mL 3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(84mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8(100mg，灰白色固体)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI):713.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.76(s,1H),8.90(s,1H),8.54(s,1H),7.87-8.06(m,6H),7.64-7.70(m,5H),7.55-7.57(m,1H),7.38(d,2H),7.24(d,2H),3.85(s,3H),3.41-3.55(m,5H),2.93-3.06(m,3H),2.57-2.72(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,3H),1.89-1.96(m,2H)。
实施例9
4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸
将4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸甲酯8(98mg，0.14mmol)溶解于1mL甲醇中，加入1mL 2M氢氧化钠溶液，搅拌反应3小时。滴加2M盐酸至水相pH为6～7，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(81mg，灰白色固体)，产率：84.4％。
MS m/z(ESI):699.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.80(s,1H),8.90(s,1H),8.56(s,1H),7.94-8.05(m,4H),7.88(d,2H),7.63-7.71(m,5H),7.55-7.59(m,1H),7.32(d,2H),7.24(d,2H),3.41-3.55(m,5H),2.93-3.06(m,3H),2.60-2.77(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,3H),1.88-1.96(m,2H)。
实施例10
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺
第一步
3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺
将3-氨基-2-萘甲酸8a(100mg，0.53mmol)，4-苯乙基苯胺1c(105mg，0.53mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(304mg，0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(138mg，1.07mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，异丙醇打浆，得到粗品标题产物3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺10a(214mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):367.4[M+1]
第二步
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺
将粗品3-氨基-N-(4-苯乙基苯基)-2-萘甲酰胺10a(100mg，0.27mmol)，3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酸10b(104mg，0.36mmol，采用专利申请“WO2012006475”公开的方法制备而得)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(156mg，0.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应2小时，升温至30℃，搅拌反应12小时。加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(4-苯乙基苯基氨甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺10(129mg，淡黄色固体)，产率：73.7％。
MS m/z(ESI):641.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.98(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.74(d,2H),7.66(s,1H),7.49(d,3H),7.37(m,1H),7.28-7.34(m,3H),7.23(d,4H),3.75-3.95(m,3H),3.55-3.68(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.08-3.20(m,3H),3.00(s,4H),2.61-2.92(s,3H),2.47-2.57(m,1H),2.20-2.37(m,1H),1.51-1.81(m,2H)。
实施例11
N1-(3-(4-(3-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯基)丙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(38mg，0.05mmol)溶解于2mL二甲基甲酰胺中，依次加入2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(8mg，0.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg，0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18μL，0.11mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(3-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯基)丙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺11(19mg，灰白色固体)，产率：44.2％。
MS m/z(ESI):802.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.77(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),7.95-8.06(m,4H),7.63-7.70(m,5H),7.55-7.59(m,1H),7.33(d,2H),7.24-7.27(m,4H),4.79(m,2H),3.34-3.63(m,14H),2.93-3.06(m,3H),2.61-2.67(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。
实施例12
N1-(3-(4-(3-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)丙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将4-(3-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯基)丙基)苯甲酸9(38mg，0.05mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入2,2’-二乙醇胺(7mg，0.06mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27mg，0.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(18μL，0.11mmol)，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(3-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)丙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺12(33mg，灰白色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI):786.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.76(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),7.94-8.06(m,4H),7.74(d,2H),7.64-7.70(m,5H),7.55-7.57(m,1H),7.31(d,2H),7.22-7.25(m,3H),4.79(t,3H),3.68-3.70(d,6H),3.42-3.64(m,6H),2.93-3.06(m,3H),2.59-2.70(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.43-2.53(m,3H),2.04-2.18(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。
实施例13
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
第一步
4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将3-氨基-2-萘甲酸8a(1g，5.34mmol)，加入4-(4-氨基苯乙基)苯甲酸甲酯2a(1.36g，5.34mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.04g，8.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.04g，8.01mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，异丙醇打浆，得到粗品标题产物4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13a(1.63g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):425.3[M+1]
第二步
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将粗品4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13a(600mg，1.41mmol)，3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酸10b(537mg，1.84mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(805mg，2.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(365mg，2.83mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13(559mg，淡黄色固体)，产率：56.7％。
MS m/z(ESI):699.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.53-8.54(m,1H),8.04-8.10(m,4H),7.97(d,1H),7.88(m,2H),7.70(m,2H),7.63-7.68(m,3H),7.38(d,2H),7.23(d,2H),3.74-3.88(m,5H),3.20-3.45(m,8H),2.86-3.04(m,9H)。
实施例14
N1-(3-(4-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
第一步
4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸
将4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯13(520mg，0.74mmol)溶解于20mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入1.5mL 2M氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时。滴加2M盐酸至水相pH为6～7，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(391mg，淡黄色固体)，产率：76.7％。
MS m/z(ESI):685.5[M+1]
第二步
N1-(3-(4-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将粗品4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(100mg，0.15mmol)，2,2’-二乙醇胺(31mg，0.29mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56mg，0.29mmol)，1-羟基苯并三唑(39mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(57mg，0.44mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入20mL饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(4-(二(2-羟基乙基)氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺14(60mg，淡黄色固体)，产率：53.6％。
MS m/z(ESI):772.6[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.54(s,1H),7.93-8.05(m,4H),7.61-7.71(m,5H),7.52-7.59(m,1H),7.21-7.31(m,6H),3.35-3.68(m,12H),2.95-3.05(m,3H),2.87-2.93(m,4H),2.50(s,4H),2.35-2.47(m,2H),2.04-2.18(m,2H)。
实施例15
N1-(3-(4-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺
将粗品4-(4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸14a(150mg，0.22mmol)，2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇(53mg，0.44mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)，1-羟基苯并三唑(59mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-(3-(4-(4-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙基-2-基氨甲酰基)苯乙基)苯基氨甲酰基)萘-2-基)-N3-甲基-N3-(2-吗啡啉乙基)间苯二甲酰胺15(115mg，淡黄色固体)，产率：66.5％。
MS m/z(ESI):788.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,1H),7.98(s,1H),7.96(s,2H),7.72(d,2H),7.66(d,5H),7.57(d,1H),7.47-7.52(m,1H),7.35-7.41(m,1H),7.28-7.33(m,2H),7.24(d,2H),7.22(s,1H),4.64-4.95(m,3H),3.67-3.70(m,6H),3.55-3.65(m,5H),3.38-3.47(m,3H),3.28-3.37(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.53-2.60(m,2H),2.39-2.44(m,1H),2.07-2.20(m,2H)。
实施例16
4-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
第一步
2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯
将1-(溴甲基)-2-甲基-4-硝基苯16a(10.40g，45.10mmol，采用专利申请“2010122089”公开的方法制备而得)和乙基磷酸二乙酯(9g，54.10mmol，沃凯)混合在一起，加热至120℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯16b，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯
将粗品2-甲基-4-硝基苯甲基膦酸二乙酯16b(12.90g，45.10mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入甲醇钠(5.36g，99.22mmol，沪试)，搅拌30分钟，再加入30mL 4-醛基苯甲酸甲酯(7.40g，45.10mmol，韶远)的甲醇溶液，升至室温，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯16c(9.66g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯
将粗品(E)-4-(2-甲基-4-苯乙烯基)苯甲酸甲酯16c(1g，3.40mmol)溶解于20mL甲醇中，加入钯/碳(100mg，10％)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16d(0.82g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):270.2[M+1]
第四步
4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯
将3-氨基-2-萘甲酸8a(187mg，1mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入粗品4-(4-氨基-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16d(269mg，1mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(417mg，1.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(350μL，2mmol)，升温至50℃，搅拌反应12小时。加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，异丙醇打浆，得到粗品标题产物4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16e(260mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):439.2[M+1]
第五步
4-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯
将3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氯1e(310mg，1.4mmol)溶解于10mL二氯甲烷溶液中，依次加入4-(4-(3-氨基-2-萘甲酰氨基)-2-甲基苯乙基)苯甲酸甲酯16e(260mg，0.60mmol)和三乙胺(250μL，1.80mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-甲基-4-(3-(3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酰氨基)-2-萘甲酰氨基)苯乙基)苯甲酸甲酯16(112mg，灰白色固体)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI):713.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.68(s,1H),8.90(s,1H),8.53(s,1H),7.94-8.04(m,4H),7.89(d,2H),7.63-7.69(m,3H),7.50-7.58(m,3H),7.39(d,2H),7.15(d,1H),3.84(s,3H),3.36-3.63(m,6H),2.93-3.06(m,3H),2.85-2.97(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.27(s,3H),2.04-2.18(m,3H),1.88-1.96(m,2H)。
实施例17
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺
第一步
3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺
将3-氨基-2-萘甲酸8a(200mg，1.07mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-氨基-1H-吡唑7a(243mg，1.07mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(610mg，1.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(277mg，2.14mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加热至50℃，搅拌反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺17a(261mg，黄色固体)，产率：30.8％。
MS m/z(ESI):397.3[M+1]
第二步
N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺
将3-氨基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-萘甲酰胺17a(160mg，0.40mmol)，3-(甲基(2-吗啡啉乙基)氨甲酰基)苯甲酸10b(153mg，0.53mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(230mg，0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(104mg，0.81mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加热至30℃，搅拌反应12小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N1-甲基-N1-(2-吗啡啉乙基)-N3-(3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)萘-2-基)间苯二甲酰胺17(75mg，白色固体)，产率：18.5％。
MS m/z(ESI):671.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93-9.05(m,1H),8.44-8.59(m,1H),8.30-8.40(m,1H),8.10-8.22(m,3H),7.81-8.10(m,3H),7.45-7.80(m,6H),7.05(s,1H),4.0-4.45(m,2H),3.97(s,2H),3.60-3.90(m,4H),3.06-3.51(m,3H),3.19-3.29(m,1H),3.11-3.18(m,3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷的抑制作用。
以下方法用来测定本发明中化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、闪烁发光计数仪(PerkinElmer#1450)
2、BD BioCoatTMPoly-D-Lysine 48-孔板(BD，#356509)
3、Npt2b质粒(广州复能#NM_006424)
4、磷-32放射性核素(Phosphorus-32Radionuclide),1mCi(37MBq)(H3 32PO4)(PerkinElmer,#NEX053001MC)
5、Optiphase Supermix(PerkinElmer#1200-439for 5L)
二、实验步骤
1、获取人源Npt2b/HEK293细胞
将Npt2b质粒按一定比例与LipofectamineTM LTX(Invitrogen#15338-100)混合，放置30分钟后，将上述混合物滴加到对数期生长的HEK293细胞(中科院细胞库#GNHu43)中，边加边混；24小时后，换成含G418的培养基(Enzo#ALX-380-013-G005)培养至细胞将近长满，铺板挑选单克隆细胞，验证其功能，获得单克隆稳定细胞株。
2、化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷的抑制作用实验
提前一天将稳定细胞株人源Npt2b/HEK293细胞种于48孔板中，37℃二氧化碳培养箱中培养。弃去培养基，用胆碱摄取缓冲液(Choline uptake buffer)洗涤细胞一次(250μL/孔)。取10μL H3 32PO4稀释在1000ml钠摄取缓冲液(Sodium uptake buffer)中。每孔加入80μL测试化合物和20μL稀释后的H3 32PO4，于室温下孵育约20分钟。最终的化合物浓度为：100μM,10μM,1μM,0.1μM,0.01μM,0.001μM，最终的DMSO浓度为：0.5％，最终的H3 32PO4浓度为：0.2uCi/孔；弃去上述化合物和H3 32PO4，然后用冰冷的终止液(Ice cold stopsolution)洗涤细胞两次(350μL/孔)。然后每孔加入150μL 200mM NaOH，室温下上振板器震荡裂解约5分钟。每孔转移120μL细胞裂解物于96-孔样品板。96-孔样品板每孔加入100μLOptiphase Supermix，然后用RE-SEALABLE TAPE封好96-孔样品板，室温下振板器上震荡约5分钟。闪烁发光计数仪读值。
本发明化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷的抑制作用进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 73 |
| 2 | 117 |
| 3 | 71 |
| 4 | 691 |
| 5 | 642 |
| 6 | 189 |
| 7 | 647 |
| 8 | 40 |
| 9 | 91 |
| 10 | 113 |
| 11 | 180 |
| 12 | 334 |
| 13 | 352 |
| 14 | 742 |
| 15 | 222 |
| 16 | 164 |
| 17 | 733 |
结论：本发明中的化合物对人源Npt2b/HEK293细胞转运无机磷具有明显的抑制效果。
测试例2、本发明化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na至终体积，超声制成0.5mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠4只，雌雄各半，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24小时采血0.1mL，置于EDTA抗凝试管中，3500rpm离心5分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围分别为5.00-2000ng/mL和1.00-500ng/mL，定量下限分别为5.00ng/mL和1.00ng/mL；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数见表2：
结论：本发明化合物的药代动力学特征是其在血浆中的浓度较低，在血药中的吸收少。
测试例3、本发明化合物治疗大鼠高磷血症测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，评价本发明的化合物的降血磷药效。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物和实施例10化合物。
低磷饲料(含0.1％磷和0.6％钙)：由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
磷酸二氢钠(NaH2PO4·H2O)：批号为201209I06，由湖南九典制药有限公司。临用前配制成1mmol/ml(138mg/ml，5ml/kg)。
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：批号为F20090508，国药集团化学试剂有限公司。
血磷检测试剂盒：批号20130905，由南京建成生物公司提供。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠20只，雌雄各半，平均分成2组，每组10只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016。
3、操作
实验方法按照专利申请(WO2012006473)中方法进行。动物购进后用普通饲料适应性喂养(至少3天)，再转为低磷饲料喂养，对大鼠进行血清血磷筛选，
将血磷低于2.3mmol/L的大鼠按照血磷高低随机分组，于实验第2天灌胃磷酸二氢钠(1mmol/1mL)建立大鼠高磷血症模型。按照入组的大鼠血磷值随机分为4组，空白对照组给予相同容积的蒸馏水。各治疗组大鼠分别于造模前15分钟给予单次灌胃给药(5mL/kg，30mg/kg)，模型组给予相应的0.5％CMC。造模后分别于0小时(空白血清)、0.5小时和2小时后对大鼠进行眼眶采血检测血清血磷值。
4、降血磷值结果
本发明化合物的降血磷的效果见表3：
| 实施例编号 | 0.5小时后降血磷比率(30mg/kg) |
| 1 | 22.4％ |
| 10 | 11.6％ |
结论：大鼠在口服灌胃30mg/kg剂量的本发明的优选化合物后，在给予磷盐0.5小时后有明显的降血磷作用。
测试例4、Npt2b抑制剂治疗大鼠高磷血症实验
1.实验目的
建立大鼠急性高磷血症模型，评估Npt2b抑制剂受试药化合物1单用和联用司维拉姆是否具有降血磷作用。
2.实验方法和实验材料
2.1.实验动物和饲养条件
实验用SD雄性大鼠，购自上海必凯实验动物有限公司(中国上海，合格证编号2008001643044，许可证SCXK(沪)2013-0016)，购入时150-160g，5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50～60％，自由进食进水。动物购进后，进行3天适应性饲养后开始7天低磷饲料喂养再开始实验。
2.2.实验药品
化合物1，
联用药物，碳酸司维拉姆，上海瀚鸿化工科技有限公司，Cat#：B12264。
低磷饲料(含0.1％磷和0.6％钙)：由上海斯莱克实验动物有限公司提供。
磷酸二氢钠(NaH2PO4·H2O)：批号为201209I06，由湖南九典制药有限公司。临用前配制成1mmol/ml(138mg/ml，5ml/kg)。
羧甲基纤维素钠(CMC·Na)：批号为F20090508，国药集团化学试剂有限公司。
血磷检测试剂盒：批号20140505，由南京建成生物公司提供。
药物剂量均按碱基计算。
2.3.实验设计和实验方法
2.3.1.动物分组：
大鼠适应性饲养后，分组如下：
2.3.2.实验方法：
实验方法按照专利申请(WO2012006473)中方法进行。动物购进后用普通饲料适应性喂养(至少3天)，再转为低磷饲料(含0.1％磷和0.6％钙，由上海斯莱克实验动物有限公司提供)喂养，对大鼠进行血清血磷筛选，将血磷低于2.2mmol/L的大鼠按照血磷高低随机分组如下：模型组-①，司维拉姆-200mg/kg组-②，化合物1-30mg/kg组③，②联用③组-④。每组大鼠10只。具体实验过程是将大鼠经过低磷饲料喂养后再造模，造模采用1mmol/1ml的磷酸二氢钠溶液(5ml/kg)对SD大鼠进行灌胃。各治疗组大鼠分别于造模前15min给予单次灌胃给药(5ml/kg)，模型组给予相应的0.5％CMC。造模后分别于0h(空白血清)、0.5h和2h后对大鼠进行眼眶采血检测血清血磷值。
2.4.实验仪器
室温离心机：型号5417C，由Eppendorf提供。
2.5.数据表达和统计学处理
实验数据表示为平均数(Mean)±标准差(S.D.)。采用excel软件t检验进行统计比较。将模型组与空白对照组数据进行分析比较，是否存在显著数理统计意义，*P<0.05表示模型组与对照组比较具有显著性差异,**P<0.01表示模型组与空白对照组比较具有高度显著性差异。#P<0.05表示模型组与给药组比较具有显著性差异,##P<0.01表示模型组与给药组比较具有高度显著性差异。
3.结果
实验结果显示，0h时各组的血磷值相当；模型组大鼠造模后0.5h和2h血磷值明显升高并且后者血磷值比前者还要高(P<0.01)(见图1)；与模型组比较，造模0.5h后的Npt2b抑制剂阳性药司维拉姆-化合物1联用组，下降幅度为15.4％；化合物1-30mg/kg组及司维拉姆-200mg/kg组也有一定的血磷值下降，分别为7.9％和9.3％，(见图2)。与模型组比较，造模2h后的所有灌胃了200mg/kg司维拉姆的给药组血磷值均明显下降(P<0.05)，司维拉姆-200mg/kg组、司维拉姆-化合物1联用组的下降幅度分别为9.0％和12.8％；司维拉姆-化合物1联用组与化合物1-30mg/kg组比较血磷值有统计学意义的差异(P<0.01)(见图3)。
Claims (17)
1.一种通式(I)所示的化合物：
或其可药用的盐，
其中：
环A为苯基或吡唑基；
环B为苯基；
环C为6元杂环基，所述的6元杂环基含有1至2个选自氮原子和氧原子的杂原子；
环D为环己基或苯基；
R1为苯基，其中所述的苯基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)R6和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R3选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R4为氢原子或C1-6烷基；
R5相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
R6为氢原子或C1-6烷基；
R7和R8各自独立地选自氢原子和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、羟基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
m、n和q各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其可药用的盐，
其中：
R1、R4、p、环A、环C和环D如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其可药用的盐，
其中：
R1、R4、p、环A和环C如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
或其可药用的盐，
其中：
R1、R4、p、环A和环C如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为苯基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中环C为吗啉基。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
8.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物溶于有机溶剂中，在碱性条件下，进行酰化反应得到通式(I)化合物；
其中：
X选自羟基或卤素；
R1～R5、m、n、p、q、环A、环B、环C和环D如权利要求1中所定义。
9.一种通式(IA)所述的化合物：
或其可药用的盐，
其中：
环A为苯基或吡唑基；
环D为环已基；
R1为苯基，其中所述的苯基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟C1-6烷基、-C(O)OR6和-C(O)NR7R8中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R5相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
R6为氢原子或C1-6烷基；
R7和R8各自独立地选自氢原子和C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代；
m和q各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
10.一种化合物，其选自：
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～7任意一项所述的通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步含有另外一种或多种磷结合剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的磷结合剂为司维拉姆。
14.根据权利要求1～7任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物在制备肠2B型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂中的用途。
15.根据权利要求1～7任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11、12或13所述的药物组合物在制备治疗或预防高磷血症的药物中的用途。
16.根据权利要求1～7任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11、12或13所述的药物组合物在制备治疗或预防磷酸钠转运蛋白介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病选自肾病、内膜局部血管的钙化、高磷血症引起的高浓度的活性维生素D和甲状腺功能亢进症。
17.根据权利要求16所述的用途，所述的肾病选自慢性的肾病或终末期肾病。
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