CN106278958A

CN106278958A - 一种十四烷基硫酸钠的合成方法

Info

Publication number: CN106278958A
Application number: CN201510253232.2A
Authority: CN
Inventors: 刘伟; 张志刚; 张国秀
Original assignee: SHANGHAI ZIYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI ZIYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-05-18
Filing date: 2015-05-18
Publication date: 2017-01-04

Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种十四烷基硫酸钠的合成方法。本发明所述十四烷基硫酸钠的合成方法使用亲脂性有机溶剂对十四烷基硫酸钠粗品进行液相连续萃取，有效去除工艺杂质，避免使用高沸点的卤代试剂，操作简便，成本低廉。同时得到的十四烷基硫酸钠成品纯度高，有关物质含量在0.1％以下，质量可控，适合于十四烷基硫酸钠的工业生产。

Description

一种十四烷基硫酸钠的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种十四烷基硫酸钠的合成方法。

背景技术

十四烷基硫酸钠(sodium tetradecyl sulfate)是一种阴离子的表面活性剂，分子式C₁₄H₂₉NaSO₄；分子量316.44。结构式为：

1946年Reiner将十四烷基硫酸钠作为泡沫硬化剂用于硬化浅表性静脉曲张及毛细血管扩张的治疗，由此将其引入到静脉扩张的治疗中，自1950年以来被广泛使用。但对其制备工艺的研究一直鲜有报道。想要得到较为理想的、满足应用于药剂研究及药物应用方面的制备工艺，一直成为为之探讨的众多科学家及学者头疼的难题，长时间内未研究出合宜方案。但通过几十年的不断努力，通过优化改进的制备方法已能够得到较高纯度的十四烷基硫酸钠，对药剂研究起到重大作用。

专利号为US 2088014的美国专利提供了几种十四烷基硫酸钠的合成方法，如方法一：2-乙基己醇在甲醇中同甲基异丁基酮发生缩合反应，经脱水、还原、磺化等一系列反应制备十四烷基硫酸钠。如方法二：以2-甲基-7-乙基十一醇-4为原料，与无水硫酸酐和氯磺酸在卤代二羟基酯中反应，再经中和、减压等方法制备目标物。然而上述方法一在第一阶段即生成复杂的杂质混合物，通过常规工艺难以去除，同时高压氢化反应限制了方法的实用性。方法二中使用了高沸点的卤代试剂，价格昂贵，且难以除去残留，不利于产业化的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种十四烷基硫酸钠的合成方法，所述合成方法合成工艺稳定，制得的十四烷基硫酸钠收率高，质量均一，有关物质含量低，适合产业化需要。

一种十四烷基硫酸钠的合成方法，十四烷基硫酸钠的粗产品经亲脂性有机溶剂液相连续萃取，收集有机相。

在一些实施方案中，本发明所述合成方法中所述亲脂性有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚中的至少一种。如分别以乙酸乙酯、正己烷、乙醚或石油醚为萃取剂萃取，也可以以乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚中的任意两种或三种的混合物为萃取剂萃取。当然也可以以乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚的混合物为萃取剂萃取。

在一些优选实施方案中，本发明所述合成方法中所述亲脂性有机溶剂为正己烷。

在合成过程中的杂质去除的工艺中，比较困难的是溶液的分层问题。十四烷基硫酸钠分子结构中含有十四个碳的烷基链，在溶液中表现出了较强的亲脂性。同时，硫酸钠基团的引入改变了分子的油水分配系数，硫酸基具有很强的亲水性，因此，十四烷基硫酸钠是经典的双亲分子的表面活性剂。因此，使用正己烷进行萃洗时，体系中出现了三层现象。底层是含有大量成品的水相，中间相是乙醇、水、正己烷混合相，顶层是较轻的正己烷溶液。经过剧烈搅拌后，三相混匀，分层缓慢，需静止较长时间才能分层。

而液相连续萃取技术是一种动态不间断萃取技术，类似于色谱柱的无限塔板理论，在萃取体内形成N级萃取状态，实现对有关物质的洗涤去除。液相连续萃取具体操作方法为用的是一种玻璃仪器，从顶部恒速滴加洗涤液，洗涤液经过玻璃导管直接进入玻璃仪器底部，经磁性搅拌器恒速搅拌，使得洗涤液与料液充分混合。轻质的洗涤液不断向玻璃仪器顶部流动，从顶部右侧端口流出，从而实现三相分离，完成萃取操作。具体设备如图1所示。

在一些实施方案中，本发明所述合成方法中所述萃取剂的流速为0.2mL/s-1mL/s(毫升每秒)。

进一步的，在一些优选实施方案中，所述萃取的次数为萃取剂的流速为0.5mL/s(毫升每秒)。

在一些实施方案中，所述液相连续萃取过程中亲脂性有机溶剂回收反复使用。具体是利用回流装置对萃取剂进行回收反复使用。

在一些实施方案中，所述液相连续萃取过程中连续加注亲脂性有机溶剂。

在一些实施方案中，本发明所述合成方法中所述萃取剂的用量＞400mL。本领域技术人员可以理解所述用量是指萃取过程中萃取剂总的使用量，即亲脂性有机溶剂总的使用量。回收的萃取剂同样计算在使用量中。

在一些实施方案中，本发明所述合成方法还包括活性炭纯化步骤。

在一些具体实施例中，所述活性炭纯化具体为以纯化水稀释收集的有机相，向稀释液中加入活性炭，在60～65℃下，混匀，抽滤。

进一步的，在一些优选实施方案中，本发明所述合成方法在活性炭纯化后还包括干燥的步骤。所述干燥可以但不限于为冷冻干燥。

本发明所述十四烷基硫酸钠的粗产品可以为任意方法合成的1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯粗品可以为任意含有1-羟基-3，5-二甲基-4-氯苯的产品。

在一些实施方案中，本发明所述合成方法中所述十四烷基硫酸钠的粗产品的制备方法为7-乙基-2-甲基-十一醇磺化后，碱性钠盐调节pH>7，经有机溶剂萃取得到。

进一步的，在一些优选实施方案中，本发明所述合成方法中所述十四烷基硫酸钠的粗产品的制备方法中的有机溶剂为乙醚或乙酸乙酯。

当然，本本领域技术人员可以采用任意一种方法对7-乙基-2-甲基-十一醇进行磺化，它们都被视为包括在本发明保护的范围内。

在一些优选实施方案中，本发明所述合成方法中所述7-乙基-2-甲基-十一醇磺化具体为7-乙基-2-甲基-十一醇与氯磺酸反应磺化。

在一些具体实施例中，本发明所述合成方法中对7-乙基-2-甲基-十一醇进行磺化具体为将氯磺酸与无水乙醚充分混合，控温下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇和乙酸乙酯的混合液，滴加结束，反应2小时。

本领域就是人员可以理解本发明所述合成方法中所述碱性钠盐可以为任何呈碱性的钠盐，如氢氧化钠、碳酸钠等。在一些优选实施方案中，所述碱性钠盐为氢氧化钠。在一些具体实施例中，为10％氢氧化钠。

在一些具体实施例中，所述有机溶剂萃取具体为反应液调节至pH>7后搅拌抽滤，用乙醚萃取水相，合并有机溶剂相，干燥，抽滤，滤液浓缩至粘稠。

本发明所述十四烷基硫酸钠的合成方法使用亲脂性有机溶剂对十四烷基硫酸钠粗品进行液相连续萃取，有效去除工艺杂质，避免使用高沸点的卤代试剂，操作简便，成本低廉。同时得到的十四烷基硫酸钠成品纯度高，有关物质含量在0.1％以下，质量可控，适合于十四烷基硫酸钠的工业生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1示液相连续萃取技术的具体设备图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。其中，2-甲基-7-乙基-4-十一醇购自日本TCI公司；正己烷购自三菱化学；无水乙醚，无水乙醇、氯磺酸、无水硫酸钠、碳酸钠、活性炭等购自国药试剂。20L双层玻璃反应釜、20L多功能反应器、旋转蒸发器、50L分液器、低温冷却循环泵均购自大颜仪器，2000质谱仪购自美国PE公司，BS-1100+电子天平购自上海友声衡器有限公司。

实施例1：

将氯磺酸与无水乙醚充分混合，控温下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇20g和乙酸乙酯的混合液，滴加结束，反应2小时。使7-乙基-2-甲基-4-十一醇充分磺化，滴加10％NaOH溶液，将pH调节至碱性，搅拌抽滤，用乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯相，无水Na₂SO₄干燥过夜。抽滤，滤液浓缩至粘稠。

向上述粘稠液中加入纯化水，混匀后，以正己烷以0.4mL/min连续萃洗400mL，萃洗结束，下层分出，减压浓缩有机溶剂。以纯化水稀释均匀，向稀释液中加入活性炭，搅拌20分钟，抽滤，滤液进冷冻干燥箱干燥小时，得十四烷基硫酸钠成品24g，产率82％，单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

实施例2：

将氯磺酸与无水乙醚充分混合，控温下，滴加7-乙基-2-甲基-4-十一醇20g和乙醚的混合液，滴加结束，反应2小时。使7-乙基-2-甲基-4-十一醇充分磺化，滴加10％NaOH溶液，将pH调节至碱性，搅拌抽滤，用乙醚萃取水相，合并乙醚相，无水Na₂SO₄干燥过夜。抽滤，滤液浓缩至粘稠。

向上述粘稠液中加入纯化水，混匀后，以石油醚以0.5mL/min连续萃洗500mL，萃洗结束，下层分出，减压浓缩有机溶剂。以纯化水稀释均匀，向稀释液中加入活性炭，搅拌20分钟，抽滤，滤液进冷冻干燥箱干燥小时，得十四烷基硫酸钠成品25g，产率83％，单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

实施例3：

向上述粘稠液中加入纯化水，混匀后，以乙醚以0.3mL/min连续萃洗400mL，萃洗结束，下层分出，减压浓缩有机溶剂。以纯化水稀释均匀，向稀释液中加入活性炭，搅拌20分钟，抽滤，滤液进冷冻干燥箱干燥小时，得十四烷基硫酸钠成品22g，产率80％，单杂小于0.1％，总杂小于0.1％。

实施例4：不同萃取方法对成品有关物质的影响

分别利用连续加注的方法与回流装置对萃取剂进行回收的方法，实现连续洗涤的目的。在相同体积的待萃取粗品下，以0.5mL/s(毫升每秒)的流速下进行萃取对比，比较不同萃取方法对成品有关物质的影响。结果见表1。

表1不同萃取方法对成品有关物质的影响

检测项目	回收体系	连续加注
			十四醇	<0.1％	<0.1％
其他杂质	>0.1％	<0.1％
			正己烷消耗	2X	8X
萃取时间	4h	4.4h

由表1结果可见，采用回收体系将正己烷回收反复使用，正己烷溶剂消耗量为待萃取粗品两倍，经过TLC分析，碘缸熏蒸发现，在蒸出的正己烷中，含有若干杂质，即杂质沸点极低，待萃取粗品中的杂质在回收正己烷中，随溶剂一同蒸出。表明回收体系可以节省正己烷的消化量，且可有效去除粗产品中的十四醇杂质，但对于其他杂质没有效果。而不回收体系中，原料十四醇和其他杂质均能有效去除，在相同萃取时间下，消耗正己烷量为待萃洗液的八倍，但十四烷基硫酸钠成品中各项参数均符合质量标准要求。随后，对该方法进行了放大验证，在投料量1kg下，可完全实现连续萃取，有关物质控制良好。

Claims

1.一种十四烷基硫酸钠的合成方法，十四烷基硫酸钠的粗产品经亲脂性有机溶剂液相连续萃取，收集有机相。

2.根据权利要求1所述的合成方法，所述亲脂性有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、乙醚和石油醚中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，所述萃取剂的流速为0.2mL/s-1mL/s。

4.根据权利要求1所述的合成方法，所述萃取剂的流速为0.5mL/s。

5.根据权利要求1所述的合成方法，所述萃取剂的用量＞400mL。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的合成方法，还包括活性炭纯化步骤，所述活性炭纯化具体为以纯化水稀释收集的有机相，向稀释液中加入活性炭，在60～65℃下，混匀，抽滤。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的合成方法，所述十四烷基硫酸钠的粗产品的制备方法为7-乙基-2-甲基-十一醇磺化后，碱性钠盐调节pH>7，经有机溶剂萃取得到。

8.根据权利要求7所述的合成方法，所述有机溶剂为乙醚或乙酸乙酯。

9.根据权利要求7所述的合成方法，所述7-乙基-2-甲基-十一醇磺化具体为7-乙基-2-甲基-十一醇与氯磺酸反应磺化。

10.根据权利要求7所述的合成方法，所述碱性钠盐为氢氧化钠。