CN106267233B - 一种可控制喜树碱释放速率的药物载体及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可控制喜树碱释放速率的药物载体,以巯基修饰的介孔二氧化硅为载体,采用硅氧酯基团作为酸响应基团。本发明还公开上述药物载体的制备方法及应用,制备方法包括如下步骤:将喜树碱、4‑二甲基氨基吡啶、咪唑和硅烷基衍生物溶于N,N‑二甲基甲酰胺中,加入2‑羟基乙基丙烯酸酯搅拌反应,然后萃取,除去N,N‑二甲基甲酰胺,旋蒸,分离得到硅氧酯前药;将硅氧酯前药、巯基修饰的介孔二氧化硅与安息香二甲醚置于有机溶剂中,在紫外光照条件下反应,经过滤、洗涤、干燥后得到药物载体。实现了对喜树碱释放速率的控制,同时避免其到达病灶前对人体组织带来的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及喜树碱载体制备领域,具体涉及一种可控制喜树碱释放速率的药物载体及其制备和应用。
背景技术
药物发挥药效需要两个因素,一是药物到达病灶,二是药物在病灶位置具有一定的浓度并保持一定的时间。
智能药物控制释放系统能特异性识别靶位组织,定时、定量的将所需剂量的药物导入人体病灶部位,针对病变细胞实行定向“爆破”。介孔材料作为一种先进的药物载体,具有良好的生物相容性、稳定性、制备简单、无免疫原性、且易于被修饰,使得研究者们将目光集中在利用介孔材料进行针对性的肿瘤治疗。自从2001年MCM-41型介孔二氧化硅纳米粒子首次用于药物传输系统以来,设计具有生物相容性和多功能性的介孔二氧化硅已成为生物医药领域中的一个研究热点。
喜树碱(Camptothecin,CPT,CAS号:7689-03-4),其结构式如下式所示:
喜树碱能直接破坏DNA结构,与DNA结合而使DNA易受内切酶的攻 击,同时选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)而影响DNA的复制,主要对增殖细胞敏感,为细胞周期特异性药物,作用于S期,对G1、G2与M期细胞有轻微的杀伤力。对多种动物肿瘤有抑制作用,与常用抗肿瘤药无交叉耐药性。主要应用在银屑病、胃癌、结肠癌、直肠癌、头颈部癌及膀胱癌的治疗。但是在临床治疗中,存在缓解期短(平均2~3个月),毒性大,存在抑制骨髓的可能,另外还有引起出血性膀胱炎,出现尿频,尿痛及血尿等副作用。由于喜树碱作为惟一的一类作用于拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药,导致研究者迫切需要寻找降低毒性,提高临床药效的方法。
戴华胄等(戴华胄,马丽芳,郭丽,等.PEG化聚酰胺-胺树状大分子的合成及其作为喜树碱药物载体的研究[J].华西药学杂志,2009,24(2):115-117.)制备了PEG化聚酰胺-胺树状大分子以作为喜树碱药物载体,具有增溶作用与提高释药速度,改善其稳定性。韩雪等(韩雪.基于壳聚糖的pH响应双重药物释放系统研究[J].高分子学报,2015(12):1471-1476.)制备了基于壳聚糖的喜树碱药物载体,避免了喜树碱的早期泄露,表现出基于pH变化的药物释放行为。Victor S.-Y.Lin等(NLin V S Y.A magneticmesoporous silica nanoparticle-based drug delivery system for photosensitivecooperative treatment of cancer with a mesopore-capping agent and mesopore-loaded drug[J].Nanoscale,2013,5(4):1544-1551.)发明了一种基于光磁变化以控制喜树碱释放的二氧化硅药物载体,在进行光磁刺激时表现出释放效应。
这些工作中,尽管采用高分子、壳聚糖、二氧化硅等载体负载喜树碱,实现在不同刺激条件下喜树碱的释放,但是对于喜树碱的释放速率并未进行控制。而药物从载体释放的速率直接影响到药物的药效,延长药物作用时间。对喜树碱的药物负载,亟需改变药物释放动力学,实现不同给药需要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供一种可控制喜树碱释放速率的药物载体及其制备和应用,实现了对喜树碱释放速率的控制,同时避免其到达病灶前对人体组织带来的副作用。
本发明所提供的技术方案为:
一种可控制喜树碱释放速率的药物载体,结构式如下:
其中,R选自甲基、乙基、异丙基或者苯基。
上述技术方案中,以巯基修饰的介孔二氧化硅为载体,采用硅氧酯基团作为酸响应基团,利用不同的硅氧酯侧链影响其药物降解速率的特性,通过调节其侧链基团R,使药物在病灶实现不同速率的释放,达到对药物疗效的控制。
本发明还提供一种上述药物载体的制备方法,包括如下步骤:
1)将喜树碱、4-二甲基氨基吡啶、咪唑和硅烷基衍生物溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入2-羟基乙基丙烯酸酯搅拌反应,然后萃取,除去N,N-二甲基甲酰胺,旋蒸,分离得到硅氧酯前药;
2)将硅氧酯前药、巯基修饰的介孔二氧化硅与安息香二甲醚置于有机溶剂中,在紫外光照条件下反应,经过滤、洗涤、干燥后得到药物载体。
所述喜树碱为由珙桐科旱莲属植物喜树的根、皮、果实提取、合成或半合成制得的生物碱。
所述巯基修饰的介孔二氧化硅由于其比面积大,孔径丰富,具有良好的生物相容性,能够作为良好的喜树碱载体。巯基修饰的介孔二氧化硅的制备方法可以采用共聚合法,使用模板剂制备。
所述步骤1)中使用乙酸乙酯进行萃取。
所述步骤1)中采用饱和NaCl溶液除去N,N-二甲基甲酰胺。
所述步骤2)中有机溶剂可以为无水甲醇或无水乙醇。
所述步骤2)中采用点击反应作为实现药物负载的技术支持,点击化学的反应效率高,反应条件温和,副反应少,方法简单,提高了药物载体的制备效率。
优选的,所述巯基修饰的介孔二氧化硅粒径为100-200nm,载药量为
10%~15%。
优选的,所述步骤1)中的硅烷基衍生物选自二氯二甲硅烷、二氯二乙硅烷、二氯二异丙基硅烷、二氯二苯基硅烷中的一种或几种。
作为优选,所述步骤2)中的巯基修饰的介孔二氧化硅的制备方法为:将十六烷基三甲基溴化铵溶于水中,调节PH至9~10;升温至60~80℃,加入正硅酸乙酯与巯丙基三甲氧基硅烷进行反应,过滤、洗涤、干燥得到白色固体;将白色固体溶于有机溶剂中,加入HCl搅拌反应,经过滤、洗涤、干燥得到巯基修饰的介孔二氧化硅。上述制备方法中,可以使用一定浓度的NaOH溶液调节pH。所述有机溶剂可以为无水甲醇或无水乙醇。
优选的,所述步骤2)中的硅氧酯前药与巯基修饰的介孔二氧化硅的质量比为1:4~6。
优选的,所述步骤1)中喜树碱、硅烷基衍生物和2-羟基乙基丙烯酸酯三者摩尔比为1:09~1:4~5。
优选的,所述步骤1)中硅烷基衍生物为二氯二甲硅烷时,所述分离为硅 胶柱分离,其流动相为正己烷、乙酸乙酯和无水甲醇。
优选的,所述步骤1)中硅烷基衍生物为二氯二乙硅烷时,所述分离为硅胶柱分离,其流动相为二氯甲烷和无水甲醇。
本发明还提供一种上述药物载体在制备治疗肿瘤药物中的应用。其优势在于可以控制药物释放的速率,同时避免其到达病灶前对人体组织带来的副作用。在不影响药效的前提下提高了药物的利用率,为实现药物缓释开拓了新的前景,具有良好的医疗研究价值和社会经济效益。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)采用硅氧酯基团作为酸响应基团,通过改变硅氧酯侧链基团,实现了对喜树碱释放速率的控制。
(2)采用巯基修饰的介孔二氧化硅作为药物载体,其比表面积大,孔径丰富,具有良好的生物相容性。
(3)采用点击反应作为实现药物负载的技术支持,点击化学的反应效率高,反应条件温和,副反应少,方法简单,提高了药物载体的制备效率。
附图说明
图1为实施例4和5中不同侧链基团喜树碱药物载体的固态核磁表征图;
图2为试验例3和4中不同侧链基团喜树碱药物载体的细胞毒性试验图。
具体实施方式
下面结合实施例、试验例与附图进一步说明本发明。
实施例1巯基修饰的二氧化硅制备
取1.0g十六烷基三甲基溴化铵与480mL去离子水置于1000mL圆底烧瓶中,加入3.5mL NaOH(2M)调节pH,于恒温水浴锅中加热搅拌至70℃, 逐滴加入5.0mL正硅酸乙酯与1.0mL巯丙基三甲氧基硅烷,保持70℃搅拌反应2h,经过滤、洗涤、干燥得到白色固体。
取上述白色固体1.5g与150mL无水甲醇置于250mL圆底烧瓶中,加入1.5mL HCl,加热至70℃搅拌反应6h,经过滤、洗涤、干燥得到巯基修饰的二氧化硅。
实施例2侧链为甲基的硅氧酯前药制备
取0.5g喜树碱、0.175g 4-二甲基氨基吡啶、0.681g咪唑溶解于12mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,加入0.553g二氯二甲硅烷,搅拌至溶液澄清后,加入0.830g 2-羟基乙基丙烯酸酯,搅拌反应4h后用乙酸乙酯萃取,用饱和NaCl溶液除去N,N-二甲基甲酰胺。经旋蒸、硅胶柱分离(流动相为正己烷:乙酸乙酯:无水甲醇=7:2:1)后得到侧链为甲基的硅氧酯前药。
实施例3侧链为乙基的硅氧酯前药制备方法
取0.5g喜树碱、0.182g 4-二甲基氨基吡啶、0.684g咪唑溶解于12mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,加入0.63g二氯二乙硅烷,搅拌至溶液澄清后,加入0.863g 2-羟基乙基丙烯酸酯,搅拌反应90h后用乙酸乙酯萃取,用饱和NaCl溶液除去N,N-二甲基甲酰胺。经旋蒸、硅胶柱分离(流动相为二氯甲烷:无水甲醇=8:2)后得到侧链为乙基的硅氧酯前药。
实施例4侧链为甲基的可控制喜树碱释放速率的药物载体制备
取0.5g巯基修饰的介孔二氧化硅、0.1g侧链为甲基的硅氧酯前药和0.1g安息香二甲醚加入50mL无水甲醇中,在紫外光条件下搅拌反应1h,经过滤、洗涤、干燥得到侧链为甲基的可控制喜树碱释放速率的药物载体。
表征:如图1固态核磁共振图所示,δ=8.7ppm为位移后的甲基侧链,δ=30.1,42.6,50.6,70.4为喜树碱的特征结构。
结构式如下:
实施例5侧链为乙基的可控制喜树碱释放速率的药物载体制备
取0.5g巯基修饰的介孔二氧化硅、0.1g侧链为乙基的硅氧酯前药和0.1g安息香二甲醚加入50mL无水甲醇中,在紫外光条件下搅拌反应1h,经过滤、洗涤、干燥得到侧链为乙基的可控制喜树碱释放速率的药物载体。
核磁:如图1固态核磁共振图所示,δ=21.0ppm为位移后的乙基侧链,δ=30.1,42.6,50.6,70.4为喜树碱的特征结构。
结构式如下:
试验例1体外释放效果的评价
实验方法:取25mg实施例4制备的侧链为甲基的可控制喜树碱释放速率的药物载体,分散在125ml pH=4.0的PBS缓冲液中置于250ml锥形瓶中,加入磁子搅拌置于37℃恒温水浴锅中,分别于0,1,2,3,4,5,6,8小时取样 5ml进行高效液相色谱分析,选用phenomenexGemini C18(4.6mm×250mm)色谱柱,流动相为水:乙腈=30:70,流速1mL/min,柱温37℃,检测紫外波长254nm。
实验结果:在1h后即检测到喜树碱释放,释放率为60%,8h后喜树碱最终释放率为65%。
对比例1体外释放效果的评价
实验方法:取25mg实施例4制备的侧链为甲基的可控制喜树碱释放速率的药物载体,分散在125ml pH=7.4的PBS缓冲液中置于250ml锥形瓶中,加入磁子搅拌置于37℃恒温水浴锅中,分别于0,1,2,3,4,5,6,8小时取样5ml进行高效液相色谱分析,选用phenomenexGemini C18(4.6mm×250mm)色谱柱,流动相为水:乙腈=30:70,流速1mL/min,柱温37℃,检测紫外波长254nm。
实验结果:在0,1,2,3,4,5,6,8h各个时间都未检测到喜树碱的释放。
结合试验例1和对比例1可知,在人体正常环境中pH=7.4,实施例4制备的药物载体未释放喜树碱;而处于病灶中的细胞pH=4.0,实施例4制备的药物载体在1h后即检测到喜树碱释放,释放率为60%,8h后喜树碱最终释放率为65%。可知实施例4制备的药物载体可以控制药物释放的速率,同时避免其到达病灶前对人体组织带来的副作用。
试验例2体外释放效果的评价
实验方法:取25mg实施例5制备的侧链为乙基的可控制喜树碱释放速率的药物载体,分散在125ml pH=4.0的PBS缓冲液中置于250ml锥形瓶中,加入磁子搅拌置于37℃恒温水浴锅中,分别于0,1,2,3,4,5,6,8小时取样5ml 进行高效液相色谱分析,选用phenomenexGemini C18(4.6mm×250mm)色谱柱,流动相为水:乙腈=30:70,流速1mL/min,柱温37℃,检测紫外波长254nm。
实验结果:在2h后开始检测到喜树碱释放,释放率为15%,6h后喜树碱达到最高释放率为60%。
对比例2体外释放效果的评价
实验方法:取25mg实施例5制备的侧链为乙基的可控制喜树碱释放速率的药物载体,分散在125ml pH=7.4的PBS缓冲液中置于250ml锥形瓶中,加入磁子搅拌置于37℃恒温水浴锅中,分别于0,1,2,3,4,5,6,8小时取样5ml进行高效液相色谱分析,选用phenomenexGemini C18(4.6mm×250mm)色谱柱,流动相为水:乙腈=30:70,流速1mL/min,柱温37℃,检测紫外波长254nm。
实验结果:在0,1,2,3,4,5,6,8h各个时间都未检测到喜树碱的释放。
结合试验例2和对比例2可知,在人体正常环境中pH=7.4,实施例5制备的药物载体未释放喜树碱;而处于病灶中的细胞pH=4.0,实施例5制备的药物载体在2h后开始检测到喜树碱释放,释放率为15%,6h后喜树碱达到最高释放率为60%。可知实施例5制备的药物载体可以控制药物释放的速率,同时避免其到达病灶前对人体组织带来的副作用。
试验例3生物毒性的评价
在5%CO2,37℃下,孵育至Hela细胞单层铺满孔底(96孔平底板),取0,0.1,0.5,and 1μg/mL(实施例4制备的侧链为甲基的可控制喜树碱释放速率的药物载体)置于4000细胞/孔的96孔板中培养48h后,加入0.75mg/ml的 MTT培养液取代血清继续培养3h,每孔加入100μl DMSO溶解,通过微孔板分光光度计在562nm波长处检测其吸收值。
经分析,在0、0.1μg/mL浓度下无毒性,在0.5、1.0μg/mL浓度下可以抑制40%的癌细胞生长。如图2中的密左斜线柱,与空白载体(横线柱)和喜树碱药物(右斜线柱)相比,实施例4中制备的药物载体表现出与喜树碱药物相当的细胞毒性。
试验例4生物毒性的评价
在5%CO2,37℃下,孵育至Hela细胞单层铺满孔底(96孔平底板),取0,0.1,0.5,and 1μg/mL(实施例5制备的侧链为乙基的可控制喜树碱释放速率的药物载体)置于4000细胞/孔的96孔板中培养48h后,加入0.75mg/ml的MTT培养液取代血清继续培养3h,每孔加入100μl DMSO溶解,通过微孔板分光光度计在562nm波长处检测其吸收值。
经分析,在0、0.1μg/mL浓度下无毒性,在0.5、1.0μg/mL浓度下可以抑制40%的癌细胞生长。如图2中的疏左斜线柱,与空白载体(横线柱)和喜树碱药物(右斜线柱)相比,实施例5中制备的药物载体表现出与喜树碱药物相当的细胞毒性。
Claims (8)
1.一种可控制喜树碱释放速率的药物载体,其特征在于,结构式如下:
其中,R选自甲基、乙基或者异丙基。
2.一种如权利要求1所述的药物载体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将喜树碱、4-二甲基氨基吡啶、咪唑和硅烷基衍生物溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入2-羟基乙基丙烯酸酯搅拌反应,然后萃取,除去N,N-二甲基甲酰胺,旋蒸,分离得到硅氧酯前药;
2)将硅氧酯前药、巯基修饰的介孔二氧化硅与安息香二甲醚置于有机溶剂中,在紫外光照条件下反应,经过滤、洗涤、干燥后得到药物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的硅烷基衍生物选自二氯二甲硅烷、二氯二乙硅烷、二氯二异丙基硅烷中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的巯基修饰的介孔二氧化硅的制备方法为:
将十六烷基三甲基溴化铵溶于水中,调节PH至9~10升温至60~80oC,加入正硅酸乙酯与巯丙基三甲氧基硅烷进行反应,过滤、洗涤、干燥得到白色固体;
将白色固体溶于有机溶剂中,加入HCl搅拌反应,经过滤、洗涤、干燥得到巯基修饰的介孔二氧化硅;所述有机溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中的硅氧酯前药与巯基修饰的介孔二氧化硅的质量比为1:4~6。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中硅烷基衍生物为二氯二甲硅烷时,所述分离为硅胶柱分离,其流动相为正己烷、乙酸乙酯和无水甲醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中硅烷基衍生物为二氯二乙硅烷时,所述分离为硅胶柱分离,其流动相为二氯甲烷和无水甲醇。
8.一种如权利要求1所述的可控制喜树碱释放速率的药物载体在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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