CN106265692A - 一种甘草次酸30-酰胺类衍生物的经皮吸收制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种含活性成分甘草次酸30-酰胺类衍生物的经皮吸收制剂及其制备方法和用途。该制剂是由活性成分TY-501加适当的药用辅料制成膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂等药学上可接受的经皮吸收剂型。其中，单位剂量中药物活性成分的重量百分比为：0.1％～50％，优选0.5～10％。本发明克服了活性成分口服途径吸收较差，生物利用度较低的缺点和不足，改变了给药途径，从而提高了药物的吸收和生物利用度；临床制剂制备方便简单，易于大规模生产。在临床上可用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛等相关症状的缓解。本发明方法制备的TY-501经皮吸收制剂稳定性良好，抗炎效果显著，安全性良好。

Description

一种甘草次酸30-酰胺类衍生物的经皮吸收制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说是涉及一种含活性成分甘草次酸30-酰胺衍生物的经皮吸收制剂制备方法和用途。

背景技术

甘草次酸是豆科植物甘草的活性物质甘草酸去糖苷基后的产物，甘草酸在体内也是转变为甘草次酸而发挥作用。现代研究表明甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾排泄增加，导致水肿、高血压、低血压等一系列的副作用，为了克服甘草次酸的不足，我们研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)；为了克服药物溶解和吸收差的问题，我们又研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物的固体分散体、其制备方法和用途(CN200710060528.8)；我们选择代表性的化合物(代号TY-501)进行了进一步的研究(CN201110154368.X)，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等药理作用，是一种具有良好前景的新型抗炎药；经过进一步的探索研究发现，由于甘草次酸本身分子量较大，衍生化后得到的TY-501分子量进一步加大，成药后药物的溶解性能和口服吸收较差，并且TY-501绝对生物利用度较低，可能妨碍其成为临床上有效应用的药物。对此，我们根据其理化性质和特点对其进行了制剂技术方面的探索和研究，发现TY-501的经皮吸收制剂具有良好的应用前景和开发价值。

发明内容

本发明的内容是制备一种含活性成分甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)的经皮吸收制剂，在制剂处方中加入合适的赋形剂，以及渗透促进剂从而达到药物容易吸收和药效更好发挥的目的，同时本发明方法简单方便，生产成本较低，易于大规模生产。

本发明的一个目的是提供一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂。

本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，该制剂每单位含有1～200mg的TY-501，优选1～100mg；其中，单位剂量中药物活性成分的重量百分比为：0.1％～50％，优选0.5～10％。所述制剂的剂型可选自膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂等药学上可接受的经皮吸收剂型，优选软膏剂。

本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，包括药物活性成分和药用辅料；所述的药物辅料含有如下的药用辅料中的一种或几种的药用组合物：

a、基质：可使用经皮吸收制剂中所用的任何基质。单位剂量中所用基质的的重量百分比为5～50％。其处方为：油溶性基质选自硬脂酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、石蜡、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盘类、蜂蜡、动植物油脂中的一种或几种的混合物；水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇类、吐温类、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或它们的混合物；乳剂型基质选自水/油型或油/水型基质；

b、防腐剂：乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或它们的混合物；

c、抗氧剂：维生素E、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、酒石酸、EDTA中的一种或它们的混合物；

d、保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或它们的混合物；5％-30％

e、渗透促进剂：选自萜类、油酸、丙二醇、精油、乙二醇单乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨醇酯中的一种或它们的混合物。

f、蒸馏水：重量比10％-50％。

该制剂克服了药物口服途径吸收较差，生物利用度较低的缺点和不足，针对适应症改变了给药途径，从而提高了药物的吸收和生物利用度，可以局部或全身给药，更好地拓展了药物的临床应用。

本发明再一个目的在于提供上述经皮吸收制剂的制备方法。

所述制备方法包含如下步骤：首先将药物活性成分(式I所示的化合物)置研钵中，研磨成细粉，过筛备用；然后将处方中油溶性基质加热至70℃～80℃使熔化，再加入上述活性成分，不断加以搅拌，使活性成分溶解或形成混悬状液体；另将水溶性组分溶于水中，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻，根据需要制备成所需的制剂。

本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，可通过将制剂涂抹或粘贴于皮肤局部，每天用药一次或数次或者每周换药一次或数次，便可以充分发挥药效，安全稳定有效，给药方便简单。

本发明的还一个目的是提供了所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，在临床上可用于制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛等相关症状的缓解的药物。

本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂及其制备方法，其新颖性在于将一种新的甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)制备成经皮吸收的制剂；创造性在于本发明的TY-501经皮吸收制剂克服了本药物口服途径吸收较差，生物利用度较低的缺点和不足，改变了给药途径，从而提高了药物的吸收和生物利用度；实用性在于本发明制备方便简单，易于大规模生产，并且在临床上扩展了新的适应症，可以局部或全身给药，更好地拓展了药物的临床应用。

具体实施方式

为了更好的说明本发明的技术方案，现结合具体的实施例进行说明。应当说明的是，以下所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替代和改进等，均应在本发明的保护范围之内。

实施例1

软膏剂处方1：

制备方法：首先将药物活性成分TY-501置研钵中，研磨成细粉，过筛备用；然后将处方中油溶性基质单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、司盘-60等加热至70℃～80℃使熔融，再加入上述活性成分，不断加以搅拌，使活性成分溶解或形成混悬状液体；另将水溶性组分甘油、尼泊金乙酯、吐温-80和蒸馏水混合均匀，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。

实施例2

软膏剂处方2：

制备方法：同实施例1。

实施例3

软膏剂处方3：

制备方法：同实施例1。

实施例4

软膏剂处方4：

制备方法：首先将处方量瓜尔胶、甘油和叔丁基羟基苯甲醚混合，于80℃加热、不断搅拌使溶解，得到基质；再将处方量药物活性成分TY-501、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过120目筛后，混合均匀，于80℃条件下慢慢加入上述基质中，不断搅拌使均匀，然后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。

实施例5

软膏剂处方5：

制备方法：首先将处方量植物油、蜂蜡、瓜尔胶和十六醇等加热至70℃～80℃，使各成分熔融，混合均匀，然后将处方量TY-501原料加入混合油相中，另将山梨酸和蒸馏水混合均匀，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然后过胶体磨3-5次，混合均匀。

实施例6

本发明研制样品耐热、耐寒试验

试验方法：取所制备的样品，分别置于55℃条件下恒温6小时及-15℃条件下放置24小时，应无油水分离(分层现象)、液化或粗化现象。

试验结果：表1和表2为本发明的TY-501软膏剂的耐热、耐寒试验，由试验结果表明，TY-501软膏剂通过了耐热、耐寒试验考察，初步稳定性良好。

表1 耐热试验结果

试验样品	颜色变化	分层现象	液化现象
				实施例1	无变化	无分层	未发生
实施例2	无变化	无分层	未发生
				实施例3	无变化	无分层	未发生
实施例4	无变化	无分层	未发生
				实施例5	无变化	无分层	未发生

表2 耐寒试验结果

试验样品	颜色变化	粗化现象	失水现象
				实施例1	无变化	未发生	未发生
实施例2	无变化	未发生	未发生
				实施例3	无变化	未发生	未发生
实施例4	无变化	未发生	未发生
				实施例5	无变化	未发生	未发生

实施例7

本发明研制样品加速及长期留样试验

试验方法：参照中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中规定，取样品，按市售包装，加速试验(30℃±2℃，相对湿度65％±5％)条件下放置，并分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测；长期留样试验(25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下放置，并分别于0、3、6、9、12个月末取样检测。主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量等方面进行考察。考察结果见表3和表4。

表3 TY-501软膏剂加速试验结果

表4 TY-501软膏剂长期留样试验结果

由TY-501软膏剂加速及长期留样试验结果可知，本发明所制备的TY-501软膏剂经试验稳定性良好，质量可控可靠。

实施例8

TY-501经皮吸收制剂刺激性实验：

试验对象：大耳白兔，由北京维通利华实验动物中心提供；

实验方法：将家兔背部的剃掉，将制备的TY-501经皮吸收制剂涂抹于家兔背部裸露的皮肤上，经24小时后观察涂药部位无发红、起泡、充血等过敏现象。

实施例9

试验动物：ICR小鼠，由北京维通利华实验动物中心提供

试验药物：氢化可的松，天津金耀氨基酸有限公司；

造模试剂：二甲苯

实验方法：

健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按体重随机分为5组，每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组；模型对照组给予同容量的常水对照，TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药，给药后30min后向小鼠右耳滴加50μl二甲苯溶液，30分钟后脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，称重。结果用t检验进行生物统计学处理。

表5 TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀的影响(n＝10)

注：与模型组相比，*p<0.05；**p<0.01.

表5结果显示，模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg和100mg/kg的TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀有显著的抑制作用，差异具有统计学意义(p<0.05，p<0.01)，剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。

实施例10

试验动物：ICR小鼠，由北京维通利华实验动物中心提供

试验药物：双氯芬酸钠，上海信谊金朱药业有限公司；

造模试剂：巴豆油

实验方法：

健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按体重随机分为5组，每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组；模型对照组给予同容量的常水对照，TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药，给药后30min后将30μl巴豆油滴于小鼠右耳，30分钟后脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，称重。结果用t检验进行生物统计学处理。

表6 TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀的影响(n＝10)

注：与模型组相比，*p<0.05；**p<0.01.

表6结果显示，模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg的TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀有显著的抑制作用，差异具有统计学意义(p<0.05，p<0.01)，剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。

Claims (11)

1.一种含有活性成分如式I所示的化合物的经皮吸收制剂，其特征在于，由药物活性成分如式I所示的化合物及药用辅料中的一种或几种的组成；所述药物活性成分重量百分比为：0.1％～50％；所述药用辅料中基质的单位剂量重量百分比为5～50％；

2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述制剂选自膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂，优选软膏剂。

3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其特征在于，单位剂量中药物活性成分的重量百分比为0.5～10％。

4.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的药用辅料为基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、渗透促进剂、蒸馏水。

5.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所用基质为油溶性基质、水溶性基质、乳剂型基质；所述的油溶性基质选自硬脂酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、石蜡、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盘类、蜂蜡、动植物油脂中的一种或几种的混合物；所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇类、吐温类、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或它们的混合物；所述的乳剂型基质选自水/油型或油/水型基质。

6.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的防腐剂选自乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种的混合。

7.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的抗氧剂选自维生素E、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、酒石酸、EDTA中的一种或几种的混合。

8.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种的混合。

9.根据权利要求4所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的渗透促进剂选自萜类、油酸、丙二醇、精油、乙二醇单乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨醇酯中的一种或几种的混合。

10.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：将药物活性成分研磨成细粉，过筛备用；将处方中油溶性基质加热至70℃～80℃熔化，加入上述活性成分，搅拌，使活性成分溶解或形成混悬状液体；另将水溶性组分溶于水中，加热到80℃以上，将水相加入到油相中，边加边搅拌，混合形成乳状物质；在温度适当降低后，通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。

11.根据权利要求1或2所述的经皮吸收制剂，其特征在于，在制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛相关疾病药物方面的用途。