CN106265508A - 一种dha修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医药领域,涉及一种DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束及制备方法和应用。所述交联聚合物胶束由两亲性三嵌段的高分子聚合物材聚乙二醇‑聚苯丙氨酸‑聚赖氨酸(N3‑PEG‑pLys‑pPhe)、靶向分子氧化型抗坏血酸(DHA)修饰的两亲性三嵌段的高分子聚合物材(DHA‑PEG‑pLys‑pPhe)和紫杉醇在水透析体系中自组装形成亲水性的靶向交联聚合物胶束。所述交联聚合物胶束能有效解决临床用化疗药物紫杉醇难溶于水,缺乏靶向性,易引发全身不良反应的问题,构建了新的肝癌靶向的聚合物胶束递药系统,能明显增加紫杉醇的水溶性和对肝肿瘤的靶向性,为肝癌的临床治疗提供了新的干预策略。
Description
技术领域
本发明属生物医药领域,涉及DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束,具体涉及一种DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束及制备方法和在用于制备治疗肝癌药物中的用途。
背景技术
据统计,肝细胞型肝癌(HCC)是危害人类生命健康最常见的恶性肿瘤之一,在世界范围内,其发病率在恶性肿瘤中居第五位,已超过100万/年,死亡率在恶性肿瘤中居第三位,且呈现逐年上升的趋势。我国一直是HCC的高发区,其发病率约为欧美地区的10倍,死亡率在恶性肿瘤中位居第三位,每年约有32.3万人死于肝癌。所述肝细胞型肝癌因其发病隐匿,恶性度高,易发生浸润和转移,根治性手术治疗是HCC治疗方案的首选,但其中仅有20%-30%的病人在确诊HCC时可以手术切除,在接受切除手术的患者中有30%-70%会复发。其中大部分患者就诊时已为中晚期,失去手术治疗的机会,放射治疗和化学药物治疗便成为此时期患者的主要治疗手段。
紫杉醇(PTX)是临床常用化疗药物,具有独特的抗肿瘤机制,即作用于微管,诱导微管蛋白聚合,阻止纺锤体和纺锤丝的形成,抑制细胞分裂和增殖,使肿瘤细胞停止在细胞周期的M期和G2期,直至死亡;但实践显示,所述紫杉醇难溶于水,临床使用需要无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油按照体积比1:1使其增溶,其中聚氧乙烯蓖麻油会引起多种不良反应:易引起组胺释放,引发急性过敏性反应,中毒性肾损害,神经毒性,心脏血管毒性,低血压等,严重时可致死;加之紫杉醇缺乏靶向性,易引起全身毒副反应;因此,为增加紫杉醇治疗肝癌的靶向性、安全性和有效性,亟需设计一种特异性靶向肝肿瘤的载紫杉醇递药系统。
近年来,聚合物胶束在抗肿瘤药物的递送方面备受关注,其优势在于:纳米级的粒径,可通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应被动蓄积于肿瘤组织;亲水端材料易于靶向修饰;疏水内核可包载难溶性药物(如紫杉醇等),增加其水溶性。
发明内容
本发明的目的是提供一种DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束及制备方法和应用。
本发明针对目前临床所用化疗药物紫杉醇难溶于水,缺乏靶向性,易引发全身不良反应的问题,提供一种靶向递药系统,该靶向递药系统能增加紫杉醇在肝癌治疗中的靶向性、安全性和有效性。
具体而言,为实现上述目的,本发明通过以下技术方案实现:
本发明提供了一种DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX),其特征在于,其由非靶向聚合物材料两亲性三嵌段的高分子聚合物材聚乙二醇-聚苯丙氨酸-聚赖氨酸(N3-PEG-pLys-pPhe)、靶向分子氧化型抗坏血酸(DHA)修饰的两亲性三嵌段的高分子聚合物材(DHA-PEG-pLys-pPhe)和紫杉醇在水透析体系中自组装形成亲水性的靶向交联聚合物胶束。
其中,所述非靶向聚合物材料、靶向聚合物材料和紫杉醇的质量比为8:2:0.5;
本发明中,所述靶向聚合物材料,为DHA修饰的两亲性三嵌段聚合物材料(DHA-PEG-pLys-pPhe);所述靶向分子DHA,能特异性识别肝癌细胞表面所高表达的葡萄糖转运体1,且亲和力高;所述聚乙二醇(PEG)为亲水端,易被DHA修饰;所述聚苯丙氨酸(pLys)提供活性伯胺基团,可与提供共价二硫键的交联剂反应;所述聚赖氨酸(pPhe)提供疏水内核,用于包载疏水性药物,如紫杉醇,其中,所述二硫键,可使载药靶向聚合物胶束在体循环中稳定存在,当递药系统进入靶细胞后,在胞浆高浓度谷胱甘肽(GSH)的作用下,二硫键断开,药物得以释放。
本发明进一步提供制备所述载紫杉醇靶向交联聚合物胶束的方法,其包括:
称取配方量的N3-PEG-pLys-pPhe,DHA-PEG-pLys-pPhe和紫杉醇溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF)中,超声漩涡混匀,转移到透析袋(MWcutoff 1000)中,置入超纯水中室温透析,定时更换超纯水;收集透析袋中溶液,滤膜过滤;将滤得的溶液转移至新的透析袋(MWcutoff 1000)中,置于pH 8.0的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中室温透析后,收集透析袋中溶液,加入交联剂3,3’-二硫代双(DTSSP),室温搅拌,将反应液转移至透析袋(MWcutoff 1000)中,置超纯水中室温透析后,收集溶液,滤膜过滤,制得DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX)。
本发明进行了试验验证,结果显示,所述交联聚合物胶束能解决紫杉醇难溶于水,缺乏靶向性,易引发全身不良反应的问题,明显增加了紫杉醇的水溶性和对肝肿瘤的靶向性,构建了新的肝癌靶向的聚合物胶束递药系统。
本发明提供了一种由靶向分子DHA修饰的两亲性三嵌段的聚合物材料,构建了肝癌靶向的聚合物胶束递药系统,有效的增加了紫杉醇的水溶性和对肝肿瘤的靶向性,且其生物相容性好,无毒性,无免疫原性,可用于制备临床治疗肝癌的药物。
与现有技术相比,本发明所述聚合物胶束具有以下优点及特质:
本发明利用肝癌特异性靶向分子DHA和共价二硫键修饰载药聚合物胶束系统,有效解决了化疗药物紫杉醇难溶于水,缺乏靶向性和易引起全身不良反应的问题,增加了紫杉醇对肝癌治疗的安全性和有效性,为临床肝癌治疗提供了新的干预策略。
附图说明
图1聚合物材料的表征;
其中,a:非靶向聚合物材料(左)和靶向聚合物材料(右)的红外光谱图;
b:非靶向聚合物材料(左)和靶向聚合物材料(右)的氢谱图;
c:非靶向聚合物材料(左)和靶向聚合物材料(右)的透射电子显微镜图。
图2载紫杉醇靶向聚合物胶束的表征;
其中,a:载紫杉醇靶向聚合物胶束(左)和载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(右)粒径分布图;
b:载紫杉醇靶向聚合物胶束(左)和载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(右)Zeta电位检测图。
图3载紫杉醇靶向聚合物胶束对肝癌细胞的增殖抑制作用;
其中,a:CCK-8法检测载紫杉醇靶向聚合物胶束对肝癌细胞剂量(左)和时间(右)依赖的增殖抑制结果;
b:游离紫杉醇(PTX)载紫杉醇聚合物胶束(PLysP/PTX)载紫杉醇靶向聚合物胶束(DHA-PLysP/PTX)作用肝癌细胞24h的细胞核DAPI染色形态学观察,放大倍数200(目镜(10×),物镜(20×);
c:PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX对肝癌细胞周期分布的影响图(左)和PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX对肝癌细胞周期中G2/G1的比值影响统计图(右);
d:PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX对诱导肝癌细胞凋亡的作用效果图(左)和PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX对肝癌细胞凋亡率的统计图(右)。
图4载紫杉醇靶向聚合物胶束对肝癌细胞的迁移抑制作用;
其中,a:PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX抑制肝癌细胞伤口愈合能力图,放大倍数100(目镜(10×),物镜(10×)(左)和相对伤口愈合率统计柱状图(右);
b:Transwell法检测PTX、PLysP/PTX、DHA-PLysP/PTX对肝癌细胞迁移能力抑制图,放大倍数100(目镜(10×),物镜(10×)(左)和迁移抑制柱状统计图(右)。
图5载紫杉醇靶向交联聚合物胶束对荷肝肿瘤裸鼠模型的治疗作用;
其中,a:眼底给药注射生理盐水、游离紫杉醇(PTX)、载紫杉醇靶向聚合物胶束(DHA-PLysP/PTX)和载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX),每隔三天给药一次,连续给药五次,在体肿瘤体积对比(左),离体肿瘤体积对比(中),治疗期间肿瘤体积检测图(右);
b:眼底给药注射生理盐水、游离紫杉醇(PTX)、载紫杉醇靶向聚合物胶束(DHA-PLysP/PTX)和载紫杉醇靶向交联聚合物胶束
(DHA-PLys(s-s)P/PTX),每隔三天给药一次,连续给药五次,实验动物生存曲线图(左),实验动物平均生存时间图(右)。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
称取1g N3-PEG-NH2,称取735mg赖氨酸活化单体,溶于20mL DMF,50℃油浴中搅拌反应48小时。向反应液中加入1150mg苯丙氨酸活化单体和30mL DMF,50℃油浴中继续48小时,反应全程用氮气保护。反应结束后l冷却至室温,将反应液转移至500mL无水乙醚中抽滤后干燥,得到白色固体。反应产物加入至含10mL三氟乙酸(TFA)和0.5mL溴化氢/乙酸(HBr/HOAc)的混合溶液中,室温反应3小时,将反应混合溶液转移至透析袋(MWcutoff 1000)中,密封,2L超纯水透析24小时,反应过程中更换超纯水3次,反应结束后,将透析袋中产物冷冻干燥,得到米白色固体N3-PEG-pLys-pPhe;检测其红外光谱图(如图1a(左)所示)、氢谱图(如图1b(左)所示)和透射电子显微镜图(如图1c(左)所示)。
实施例2
分别称取500mg N3-PEG-pLys-pPhe和43mg炔丙基化的DHA,氮气保护,将反应物溶解于1mL DMF中,称取0.5mmol碘化铜溶液和0.1mmol N,N-二异丙基乙胺溶液,加入上述反应溶液中,30℃反应12小时。将反应溶液转移至透析袋(MWcutoff 1000)中,在2L pH 7.010mM的乙二胺四乙酸二钠中室温透析12小时,随后转移至2L超纯水中继续室温透析12小时,冷冻干燥得到米白色固体DHA-PEG-pLys-pPhe;检测其红外光谱图(如图1a(右)所示)、氢谱图(如图1b(右)所示)和透射电子显微镜图(如图1c(右)所示)。
实施例3
称取8mg N3-PEG-pLys-pPhe、2mg DHA-PEG-pLys-pPhe和0.5mg PTX溶解于0.5mL DMF中,超声漩涡混匀,转移到透析袋(MWcutoff 1000)中,密封夹紧后,置1L超纯水中室温透析24小时,每隔12小时更换超纯水1次,收集透析袋中溶液,用0.22μm滤膜过滤得到载紫杉醇靶向聚合物胶束,DHA-PLysP/PTX,其粒径和Zeta电位分布如图2a(左)和图2b(左)所示;将DHA-PLysP/PTX胶束溶液转移至析袋(MWcutoff1000)中,加入5.45mg DTSSP,置于2L pH 8.0的PBS溶液中室温透析24小时,后将透析袋转移至2L超纯水中,继续室温透析24小时,收集透析袋中的溶液,用0.22μm滤膜过滤,得到载紫杉醇靶向交联聚合物胶束,DHA-PLys(s-s)P/PTX,其粒径和Zeta电位分布如图2a(右)和图2b(右)所示。
实施例4
取对数生长期的HepG2细胞,接种于96孔细胞培养板内,104个细胞/孔。药物处理组分三组:PTX组、PLysP/PTX组和DHA-PLysP/PTX组。紫杉醇终浓度分别为0、3.125、6.25、12.5、25、50mg/L,24小时后,向每孔中加入10μl CCK-8,37℃孵育4小时,在分光光度计450nm处检测标本吸光度值;每个药物浓度设3复孔,并重复3次实验,结果如图3a所示。
实施例5
取对数生长期的HepG2细胞,接种于12孔细胞培养板内,104个细胞/孔。药物处理组分三组:PTX组、PLysP/PTX组和DHA-PLysP/PTX组。紫杉醇终浓度分别为0、4、8mg/L,每个浓度设3个平行复孔。37℃、5%CO2培养箱中培养24小时后,4%多聚甲醛室温固定30分钟,0.5μg/ml的DAPI工作液避光染色10分钟;使用倒置荧光显微镜,在紫外光波长的光线激发下,观察细胞核的形态,结果如图3b所示。
实施例6
取对数生长的HepG2细胞,接种于6孔细胞培养板内,5×105个细胞/孔。三组药物处理组:PTX、PLysP/PTX组和DHA-PLysP/PTX组,紫杉醇的终浓度分别为0、3、6mg/L,每个浓度设3个平行复孔。37℃、5%CO2培养箱中培养24小时后,收集细胞,PBS洗涤,75%乙醇,4℃固定过夜。50mg/L PI避光温浴30分钟,流式细胞仪检测,结果如图3c(左)所示;对周期分布中G2/G1百分比值统计分析,结果如图3c(右)所示。
实施例7
取对数生长的HepG2细胞,接种于6孔细胞培养板内,5×105个细胞/孔。三组药物处理组:PTX、PLysP/PTX组和DHA-PLysP/PTX组,紫杉醇的终浓度分别为0、3、6mg/L,每个浓度设3个平行复孔;37℃、5%CO2培养箱中培养24小时后,收集细胞,PBS洗涤,5μl Annexin V-FITC和10μl PI避光温浴20分钟,流式细胞仪检测,结果如图3d(左)所示;对细胞凋亡率进行统计分析,结果如图3d(右)所示。
实施例8
取对数生长期的HepG2细胞,接种于12孔细胞培养板内,104个细胞/孔;用200μl无菌移液管末端在单层细胞上划开一条伤口;PTX组、PLysP/PTX组和DHA-PLysP/PTX组按照紫杉醇的终浓度为0、4、8mg/L处理细胞。37℃、5%CO2培养箱中培养24小时,倒置显微镜观察,结果如图4a(左)所示;伤口愈合率统计结果如图4a(右)所示。
实施例9
用24孔的细胞迁移小室进行实验。下室加入10%胎牛血清(FBS)细胞培养液,500μl/室;上室加入200μl含1%FBS的HepG2细胞悬液(1×105每微升),PTX、PLysP/PTX和DHA-PLysP/PTX按照紫杉醇终浓度0、4、8mg/L处理细胞。37℃、5%CO2培养箱中培养12小时;4%多聚甲醛,室温固定30分钟;0.1%的结晶紫染色液,室温染色20分钟;倒置显微镜观察,结果如图4b(左)所示;PTX、PLysP/PTX和DHA-PLysP/PTX对HepG2细胞的迁移抑制统计图如图4b(右)所示。
实施例10
雌性裸鼠,4-6周龄,无菌条件下饲养;0.2ml HepG2细胞悬液(1×106/ml)接种于右侧腹股沟皮下。成瘤后,随机分4组,每组8只;实验组分别设为:空白对照组(生理盐水)、游离紫杉醇(PTX)组、靶向非交联型载紫杉醇聚合胶束(DHA-PLysP/PTX)组和靶向交联型载紫杉醇聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX)组。给药方式采用眼底静脉给药;按照10mg/kg剂量的紫杉醇给药,3天一次,连续给药5次;每2天记录裸鼠肿瘤的长径(a)和短径(b);给药方案完成后,每组各随机取出4只裸鼠,颈椎脱臼法处死(如图5a(左)所示),解剖并完全剥离皮下肿瘤(如图5a(中)所示),对其进行体积测量,统计结果如图5a(右)所示;每组剩下的4只裸鼠继续常规饲养,每天观察动物的一般状态,记录生存天数;以总生存期(如图5b(左)所示)和平均生存时间(如图5b(右)所示)评价每组裸鼠的生存时间。
Claims (6)
1.一种DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束,其特征在于,其由非靶向聚合物材料两亲性三嵌段的高分子聚合物材聚乙二醇-聚苯丙氨酸-聚赖氨酸(N3-PEG-pLys-pPhe)、靶向分子氧化型抗坏血酸(DHA)修饰的两亲性三嵌段的高分子聚合物材(DHA-PEG-pLys-pPhe)和紫杉醇在水透析体系中自组装形成亲水性的DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX)。
2.按权利要求1所述的DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束,其特征在于,所述非靶向聚合物材料、靶向聚合物材料与紫杉醇的质量比为8:2:0.5。
3.按权利要求1或2所述的DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束,其特征在于,所述靶向聚合物材料为DHA修饰的两亲性三嵌段聚合物材料(DHA-PEG-pLys-pPhe)。
4.权利要求1~3任一所述DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束的制备方法,其特征在于,其包括步骤:
称取配方量的非靶向聚合物材料N3-PEG-pLys-pPhe,DHA-PEG-pLys-pPhe和紫杉醇溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF)中,超声漩涡混匀,转移到透析袋(MWcutoff 1000)中,置入超纯水中室温透析,定时更换超纯水;收集透析袋中溶液,滤膜过滤;将滤得的溶液转移至新的透析袋(MWcutoff 1000)中,置于pH 8.0的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中室温透析后,收集透析袋中溶液,加入交联剂3,3’-二硫代双(DTSSP),室温搅拌,将反应液转移至透析袋(MWcutoff 1000)中,置超纯水中室温透析后,收集溶液,滤膜过滤,制得DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束(DHA-PLys(s-s)P/PTX)。
5.按权利要求4的方法,其特征在于,所述非靶向聚合物材料、靶向聚合物材料与紫杉醇的质量比为8:2:0.5。
6.权利要求1所述的DHA修饰的载紫杉醇靶向交联聚合物胶束在用于制备治疗肝癌药物中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170104 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |